伊伐布雷定證據(jù)轉(zhuǎn)變心衰治療課件

伊伐布雷定證據(jù)轉(zhuǎn)變心衰治療課件ESC2012年心衰指南新的治療藥物？只有一個(gè)：竇房結(jié)抑制劑伊伐布雷定伊伐布雷定研究概述20052008201320112010冠心病心衰SHIFT研究If抑制劑伊伐布雷定治療收縮性心力衰竭研究研究背景和目的

心率加快預(yù)示多種心血管疾病預(yù)后不良盡管多數(shù)心衰患者經(jīng)β受體阻滯劑治療，但靜息心率仍較高伊伐布雷定是選擇性、特異性竇房結(jié)If通道抑制劑，單純減慢心率，不影響心內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)研究目的：評(píng)價(jià)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定是否能進(jìn)一步改善靜息心率≥70bpm的心力衰竭患者預(yù)后

國(guó)際多中心研究歐洲

德國(guó)

葡萄牙比利時(shí)

希臘

西班牙丹麥

愛(ài)爾蘭

瑞典芬蘭

意大利

土耳其法國(guó)

荷蘭

英國(guó)

保加利亞

捷克共和國(guó)

愛(ài)沙尼亞

匈牙利

南美洲阿根廷巴西智利北美洲加拿大亞洲中國(guó)香港印度韓國(guó)馬來(lái)西亞澳洲拉脫維亞

立陶宛

挪威

波蘭

羅馬尼亞俄羅斯

斯洛伐克

斯洛文尼亞

烏克蘭6505例患者,37個(gè)國(guó)家,677個(gè)中心入選標(biāo)準(zhǔn)EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.≥18歲心力衰竭NYHA分級(jí)II–IV級(jí)缺血性∕非缺血性病因左室收縮功能不全(EF35%)心率≥70次∕分竇性心律12個(gè)月內(nèi)有因心力衰竭惡化而住院的病史伊伐布雷定5mg，2次/日安慰劑，2次/日每4個(gè)月隨訪一次D0 D14D28M4根據(jù)心率及耐受性可調(diào)整伊伐布雷定劑量為7.5、5或2.5mg,bid3.5年篩選期

7-30天研究設(shè)計(jì)方案EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.研究終點(diǎn)心血管死亡及因心衰惡化入院的復(fù)合終點(diǎn)主要終點(diǎn)：其它終點(diǎn)：全因死亡、心血管死亡或心衰死亡全因入院、心血管源性入院或因心衰入院心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院組成的復(fù)合終點(diǎn)NYHA分級(jí)、患者和醫(yī)生的整體評(píng)價(jià)EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.基線資料Ivabradine3241Placebo3264

Meanage,y60.760.1Male,%7677Ischaemicaetiology,%6867

NYHAII,%4949

NYHAIII/IV,%5151PreviousMI,%5656

Diabetes,%3031

Hypertension,%6766SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.Ivabradine3241Placebo3264Meanheartrate,bpm8080MeanLVEF,%2929MeanSBP,mmHg122121MeanDBP,mmHg7676eGFR,mL/min/1.73m27575SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.基線資料β-受體阻滯劑用量情況0102030405060708090100β受體阻滯劑隨機(jī)劑量至少50%

每日目標(biāo)劑量達(dá)到每日

靶劑量895626895626患者

(%)伊伐布雷定安慰劑Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.禁忌癥/低血壓/呼吸困難等是未處方

β受體阻滯劑或未達(dá)目標(biāo)劑量的主要原因未處方β受體阻滯劑

的主要原因（%）伊伐布雷定

n=344安慰劑

n=341COPD3732低血壓1720哮喘1011心代償失調(diào)*79疲勞、乏力56β受體阻滯劑未達(dá)到目標(biāo)劑量

的主要原因（%）伊伐布雷定

n=2099安慰劑

n=2126低血壓4445疲勞、乏力3232呼吸困難1414眩暈1312心動(dòng)過(guò)緩66Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.SHIFT研究入組前，研究者被要求在入組前上調(diào)受試者β受體阻滯劑的使用劑量，如仍未達(dá)到目標(biāo)劑量，經(jīng)治醫(yī)生需說(shuō)明原因70%的受試者使用伊伐布雷定的劑量為7.5mgbid02周148121620242832（月）90807060506775758064心率（bpm）安慰劑伊伐布雷定伊伐布雷定有效降低心衰患者的靜息心率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定使主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低18%累積發(fā)生率(%)HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001061218243040302010018%安慰劑伊伐布雷定（月）主要終點(diǎn)事件：心血管源性死亡及因心衰惡化而入院3個(gè)月Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.6558例EF<35%且HR>70bpm的慢性心衰患者伊伐布雷定主要終點(diǎn)獲益:

源于心衰住院及死亡率的顯著降低0612182430302010026%HR=0.74,95%CI:0.66~0.83p<0.0001累積心衰入院率(%)（月）安慰劑伊伐布雷定06121824301050HR=0.74,95%CI:0.58~0.94p=0.014累積心衰死亡率(%)（月）安慰劑伊伐布雷定26%心衰入院心衰死亡Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.其它次要終點(diǎn)的療效終點(diǎn)事件HR95%CIp值全因死亡0.90[0.80;1.02]p=0.092心衰死亡0.74[0.58;0.94]p=0.014全因入院0.89[0.82;0.96]p=0.003心血管入院0.85[0.78;0.92]p=0.0002心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院0.82[0.74;0.89]p<0.0001Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.年齡

<65歲

≥65歲

性別

男性

女性Beta-阻滯劑s

未使用

使用心衰病因

非缺血

缺血NYHA分級(jí)

NYHAclassIINYHAclassIIIorIV糖尿病s

無(wú)

有高血壓

無(wú)

有基線心率

<77bpm≥77bpmTestforinteractionp=0.0291.51.00.5Hazardratio伊伐布雷定更好安慰劑更好伊伐布雷定

在預(yù)設(shè)亞組中的療效出現(xiàn)不良反應(yīng)事件的患者比例伊伐布雷定

n=3232,%(n)安慰劑

n=3260,%

(n)p值全部嚴(yán)重不良事件45%（1450）48%（1553）0.025癥狀性心動(dòng)過(guò)緩5%(150)1%(32)<0.0001無(wú)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩6%(184)1%(48)<0.0001房顫9%(306)8%(251)0.012眼內(nèi)閃光(phosphene)3%(89)1%(17)<0.0001視力模糊1%(17)<1%(7)0.042伊伐布雷定不良反應(yīng)發(fā)生率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.結(jié)論:在推薦標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上

伊伐布雷定能帶來(lái)進(jìn)一步獲益012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰劑組隨訪人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定SHIFT研究帶來(lái)的思考心衰的臨床預(yù)后與心率相關(guān)嗎?伊伐布雷定帶來(lái)的獲益與其降低心率的作用相關(guān)嗎？伊伐布雷定能逆轉(zhuǎn)心衰患者的左室重構(gòu)嗎?伊伐布雷定能夠改善左室功能嗎？伊伐布雷定對(duì)于CHF臨床治療有什么影響？基線心率能夠預(yù)測(cè)心衰預(yù)后504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.001達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)的患者(%)心率每增加1bpm心血管死亡及心衰入院風(fēng)險(xiǎn)增加3%主要復(fù)合終點(diǎn)：

根據(jù)治療28天的心率情況

≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件的患者(%)Months0612182430Day2850403020100接受伊伐布雷定治療的患者如果心率反應(yīng)較好（下降較多），則預(yù)后較好超聲亞研究伊伐布雷定顯著改善心室重構(gòu)0507570656055D-7.0mL/m2

D-0.9mL/m2

=-5.8;p=0.0002

基線

第8個(gè)月伊伐布雷定

(n=208)基線

第8個(gè)月

安慰劑

(n=203)左室收縮末期容積指數(shù)I,mL/m2TardifJCetal.EurHeartJ2011;32(20):2507-15=2.7;p=0.0003D=+2.4%D=-0.1%65.2±29.10510152025303540LVEF(%)

基線

第8個(gè)月伊伐布雷定

(n=204)基線

第8個(gè)月

安慰劑

(n=199)TardifJCetal.EurHeartJ2011;32(20):2507-15超聲亞研究伊伐布雷定顯著改善射血分?jǐn)?shù)伊伐布雷定的不良反應(yīng)總體安全性、耐受性良好SHIFT研究中，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組臨床研究撤藥率與安慰劑組相似常見(jiàn)不良反應(yīng)心臟：心動(dòng)過(guò)緩視覺(jué)：眼內(nèi)閃光（Phosphenes）心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率3.3%伊伐布雷定降低心率依賴于基礎(chǔ)心率（BorerAm.JofTher.2008）依賴于患者的活動(dòng)強(qiáng)度(ASSOCIATEStudyAnalysis)對(duì)日間心率的降低大于夜間心率的降低(SHIFTHolter)能夠保留心輸出量（SHIFThemodynamics），從而減少癥狀性心動(dòng)過(guò)緩因此，避免了對(duì)心率的“過(guò)度降低”。眼內(nèi)閃光（Phosphenes）發(fā)生率14.5%，與部分人視網(wǎng)膜I

h通道存在變異有關(guān)表現(xiàn)為光線變化時(shí)視野局部的亮度增加通常出現(xiàn)在治療的2個(gè)月內(nèi),大多為輕到中度，77.5%在治療過(guò)程中緩解特點(diǎn)一過(guò)性可逆性對(duì)駕駛能力及機(jī)器操作能力無(wú)影響歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)適應(yīng)癥目前歐洲藥品管理局（EMEA）已批準(zhǔn)伊伐布雷定如下適應(yīng)證:竇性心律、對(duì)β受體阻滯劑不耐受或存在禁忌癥的慢性穩(wěn)定型心絞痛(2005年，Initiative研究)靶劑量的β受體阻滯劑不能充分控制病情且心率高于60bpm的慢性穩(wěn)定型心絞痛（2009年，A