乳腺癌治療循證及實(shí)踐

乳腺癌治療循證及實(shí)踐

乳腺癌是婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤,在歐美國(guó)家的發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位,我國(guó)雖然屬乳腺癌相對(duì)低發(fā)地區(qū),但發(fā)病率正逐年上升,在某些大城市已升至女性惡性腫瘤的首位。盡管乳腺癌發(fā)病率仍在上升,但死亡率已開(kāi)始下降。原因一方面是發(fā)現(xiàn)更多的早期病例,另一方面得益于治療手段的進(jìn)步。乳腺癌的治療手段包括手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療和生物治療。乳腺癌治療的新理念是科學(xué)和人文的結(jié)合,治療趨勢(shì)包括微創(chuàng)手術(shù)、立體放療和靶向藥物治療。手術(shù)切除是乳腺癌主要的治療手段,目前治療模式發(fā)生改變,手術(shù)范圍逐漸縮小。因?yàn)樵缙谌橄侔┗颊弑Ａ羧榉康膮^(qū)段切除術(shù)后患者形體良好,目前的放療設(shè)備及技術(shù)足以使保留的乳房得到較均勻充分的照射,其療效與全乳切除效果相當(dāng)。2002年10月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表兩篇有關(guān)保乳治療20年的大樣本隨機(jī)臨床報(bào)告。意大利的Veronesi比較349例乳腺癌根治術(shù)和352例保乳術(shù)加放療的療效,保乳組及根治組乳腺癌病死率分別是26?1%和24?3%。Fisher從1976年開(kāi)始觀察保乳術(shù)療效,其中根治術(shù)589例,單純保乳術(shù)634例,保乳加放療628例。20年隨訪結(jié)果表明,3組患者的無(wú)病生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VanDongen報(bào)道原發(fā)腫瘤較大患者的保乳治療,868例患者中696例腫瘤大小為2?1~5?0cm。中位隨訪13?4年,保乳組與根治術(shù)組的10年總生存率分別為65?2%、66?1%,無(wú)明顯差別。因此,現(xiàn)在更多的患者適合保乳手術(shù),保乳手術(shù)的絕對(duì)禁忌證僅僅是那些原發(fā)病灶位于2個(gè)以上不同象限和切緣持續(xù)陽(yáng)性的患者。而達(dá)不到預(yù)期的美容效果的患者則只是相對(duì)禁忌。

即使那些腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、病變位于乳暈區(qū)、有高危轉(zhuǎn)移因素的患者,醫(yī)生也不應(yīng)該拒絕其保乳的要求。目前保乳術(shù)后的常規(guī)放療是全乳照射50Gy/25次/5周,局部加量10~16Gy/5~8次。這種放療的缺點(diǎn)是:有75%~83%的患者原發(fā)腫瘤僅局限在一個(gè)象限,但都進(jìn)行全乳放療,而且療程長(zhǎng),需要6~7周時(shí)間,影響術(shù)后化療的及時(shí)開(kāi)始,即使在美國(guó)也有20%符合保乳條件的患者因擔(dān)心放療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而拒絕行保乳術(shù)。最近的資料表明,85%的局部復(fù)發(fā)是在切口周?chē)?這提示不一定需要全乳放療,對(duì)瘤床邊緣有限范圍內(nèi)進(jìn)行放療已足夠。用電子線進(jìn)行術(shù)中放療療程短,且可以減輕放療對(duì)皮膚、皮下組織、對(duì)側(cè)乳腺及肺部的損傷,對(duì)保乳患者來(lái)說(shuō)是更理想的放療方法,時(shí)間短,更易于為患者所接受。以往乳腺癌手術(shù),腋窩淋巴結(jié)清掃是必不可少的?，F(xiàn)在研究認(rèn)為,如果前哨淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移,就可以考慮不行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù),所以前哨淋巴結(jié)檢測(cè)代替腋窩清掃術(shù)是乳癌外科手術(shù)的又一次革命。Haid等在2002年報(bào)道SLN陰性患者是否行腋窩清掃不影響治療效果,而SLN陽(yáng)性患者行腋窩清掃術(shù)和腋窩放療后,患者10年死亡率分別為54?7%、54?3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

乳腺癌化療藥物,從20世紀(jì)70年代以非蒽環(huán)類(lèi)為主的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶,發(fā)展到80年代含蒽環(huán)類(lèi)藥物阿霉素、表阿霉素的AC、CAF聯(lián)合化療,90年代紫杉醇、多西紫杉醇的問(wèn)世成為乳腺癌化療的一個(gè)重大突破。蒽環(huán)類(lèi)作為乳腺癌化療中最常用的藥物,無(wú)論在乳腺癌術(shù)前新輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移解救治療和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中都占有非常重要位置。早期乳腺癌術(shù)后輔助化療加用蒽環(huán)類(lèi)藥物能顯著提高療效,而且常規(guī)劑量并不增加心臟毒性;隨機(jī)臨床研究表明,阿霉素和環(huán)磷酰胺的劑量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)量后,再增加劑量并不提高療效;臨床研究至今尚無(wú)法證明超大劑量化療的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療,目前強(qiáng)烈化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植仍處于探索研究階段。蒽環(huán)類(lèi)基礎(chǔ)上加紫杉類(lèi)藥物可進(jìn)一步提高早期乳腺癌術(shù)后輔助化療的療效[1]。國(guó)際多中心研究CALGB9344[2]最新臨床結(jié)果顯示,標(biāo)準(zhǔn)AC4個(gè)周期后加用紫杉醇能進(jìn)一步提高療效。BCIRG001試驗(yàn)[3]則證明含多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺的TAC方案,在腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌輔助治療中,療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)FAC方案。CALGB9741研究[4]表明,腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療中,密集化療組4年無(wú)病生存率和總生存期優(yōu)于常規(guī)間隙化療組,而同為密集化療或常規(guī)間隙化療的單藥序貫和聯(lián)合用藥療效差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

既往未用過(guò)蒽環(huán)和紫杉類(lèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者,蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)仍是目前最有活性的聯(lián)合方案之一。在蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中,可以選用鉑類(lèi)、長(zhǎng)春瑞賓、卡倍他濱和吉西他濱。吉西他濱在乳腺癌治療中顯示毒性低的優(yōu)勢(shì),在晚期乳腺癌,吉西他濱單藥緩解率達(dá)25%~46%,而紫杉類(lèi)與吉西他濱合用也成為蒽環(huán)類(lèi)耐藥乳腺癌的又一選擇?？ū端麨I是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表,對(duì)于紫杉醇、蒽環(huán)類(lèi)耐藥的晚期乳腺癌患者,卡倍他濱單藥有效率達(dá)15%~25%[5]。證明了在晚期患者單一藥物治療優(yōu)勢(shì)后,卡倍他濱也從二、三線治療走向一線,從單藥走向聯(lián)合。許多藥物能上調(diào)胸苷磷酸化酶酶的活性,所以卡倍他濱就可以與之聯(lián)合使用。在卡倍他濱/多西紫杉醇Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示卡倍他濱聯(lián)合組療效優(yōu)于單藥組[HZG1],卡倍他濱聯(lián)合多西紫杉醇的安全性良好[6]。乳腺癌內(nèi)分泌治療是腫瘤內(nèi)分泌治療中研究得最成熟和最有成效的,歷史也最久。三苯氧胺是乳腺癌內(nèi)分泌臨床上研究最多、應(yīng)用最廣的藥物,可以用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療,術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療,以及高危健康女性預(yù)防乳腺癌。

目前關(guān)于三苯氧胺用于乳腺癌輔助治療的基本共識(shí)[1,7-9]有:輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體狀況,雌激素受體陽(yáng)性的效果最好,ER陰性但孕激素受體陽(yáng)性的患者也可以使用三苯氧胺;三苯氧胺合適的服藥時(shí)間為5年,再延長(zhǎng)用藥時(shí)間是否能提高療效的研究正在進(jìn)行;三苯氧胺的療效與年齡關(guān)系不大,年長(zhǎng)患者效果好,年輕的患者效果也不差;服用三苯氧胺能顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生,但明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn);ER陽(yáng)性患者化療后加用三苯氧胺比單用化療及單用三苯氧胺效果好,化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時(shí)合用。20世紀(jì)90年代上市的三代芳香化酶抑制劑,如來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦,具有選擇性更高、作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn),在臨床療效方面三代芳香化酶抑制劑較一代氨魯米特顯著提高。

在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的二線治療中,三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。在一線治療中,三代芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于三苯氧胺。在新輔助治療方面來(lái)曲唑療效也顯著高于三苯氧胺。因此,美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)來(lái)曲唑、阿那曲唑用于絕經(jīng)后、ER陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的一線治療。新一代的芳香化酶抑制劑在乳腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域也取得顯著的成效。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究,ATAC證明5年阿納曲唑比5年三苯氧胺療效更好,BIG1-98證明5年來(lái)曲唑比5年三苯氧胺療效更好,MA-17證明5年三苯氧胺后再用5年來(lái)曲唑的療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2~3年三苯氧胺治療后,序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效,改善患者預(yù)后,這同樣對(duì)5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn),這表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開(kāi)始使用新一代的芳香化酶抑制劑[10-12]。歐美乳腺癌內(nèi)分泌治療的臨床研究偏重于絕經(jīng)后患者,但我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病年齡較輕,絕經(jīng)前較多。

卵巢去勢(shì)術(shù)治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌早有成功經(jīng)驗(yàn)。卵巢去勢(shì)術(shù)可以采用卵巢切除術(shù)、放射去勢(shì)術(shù)和藥物去勢(shì)術(shù)。以諾雷德為代表的藥物性卵巢去勢(shì),克服了手術(shù)和放療去勢(shì)的缺點(diǎn),在提倡生活質(zhì)量的今天,更能為眾多年輕患者所接受。2001年10月,從患者生活質(zhì)量考慮,我們?cè)趪?guó)內(nèi)最早提出,藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前受體陽(yáng)性乳腺癌的新思路,并開(kāi)展臨床研究,創(chuàng)新性的治療思路已經(jīng)在部分患者中顯示了良好的治療效果[13,14]。人類(lèi)基因組計(jì)劃的研究成果給分子腫瘤學(xué)帶來(lái)了巨大的影響,人類(lèi)可以在分子水平上去研究乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,還可以在分子