緩控釋制劑qxl演示文稿

緩控釋制劑qxl演示文稿本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分優(yōu)選緩控釋制劑qxl本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本章學(xué)習(xí)要求掌握緩（控）釋制劑的概念和特點(diǎn)。掌握緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法。了解緩（控）釋制劑的處方和制備工藝。掌握緩（控）釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（一）緩釋制劑緩釋制劑（sustainedreleasepreparations）系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。第一節(jié)基本概況一、相關(guān)概念本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分釋放吸收本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分控釋制劑（controlledreleasepreparation）系指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。廣義地講，控釋制劑包括控制釋藥速度、部位和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS），通過適宜的制劑手段使藥物在必要的時(shí)間內(nèi)，在適宜的部位按一定速度釋放，并在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持有效的血藥濃度，或使藥物載體到達(dá)特定的靶器官釋放藥物，以減少毒副作用、提高療效。（二）控釋制劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分中國(guó)藥典定義：緩釋制劑：指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能增加患者的順應(yīng)性的制劑?？蒯屩苿褐冈谝?guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能增加患者的順應(yīng)性的制劑。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分遲釋制劑（delayedreleasepreparation）：系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。（三）遲釋制劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分二、緩控釋制劑的特點(diǎn)1、對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性。2、使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。3、可以發(fā)揮藥物的最佳治療效果，減少用藥總劑量。4、實(shí)現(xiàn)定速、定位釋藥，更加適合疾病的治療。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分三、緩控釋制劑不足1、在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；2、緩控釋制劑是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在病理狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；3、緩控釋制劑的制備成本較昂貴。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分四、普通劑型與緩、控釋制劑的比較緩釋制劑是普通劑型與控釋劑型之間的過渡形式，盡管緩釋制劑在普通制劑基礎(chǔ)上，藥物釋放相對(duì)延緩，釋藥時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，但是這種劑型藥物延緩釋放不穩(wěn)定，釋藥時(shí)間無嚴(yán)格控制，故與控釋藥物有本質(zhì)的區(qū)別，二者的有效生物利用度的高低，藥效的長(zhǎng)短強(qiáng)弱，副作用的多少，大小皆不相同。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分速釋制劑緩釋制劑控釋制劑血濃時(shí)間毒性范圍治療范圍本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（1）主要目標(biāo)不同

緩釋制劑主要是延緩釋放，而不包括使難溶藥物釋放加快?？蒯屩苿┲饕刂漆尫潘俾?，包括使難溶藥物釋放加快。五、緩釋制劑與控釋制劑的比較（2）釋藥類型不同緩釋包括的藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。

控釋對(duì)藥劑要求嚴(yán)格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋、滲透壓控釋。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（3）釋藥規(guī)律不同緩釋制劑釋藥速率不穩(wěn)定，服從一級(jí)速率方程或Higuchi方程?？蒯屩苿┽屗幩俾屎愣ǎ狭慵?jí)動(dòng)力學(xué)方程。（4）釋藥精確度不同緩釋對(duì)血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間要求不嚴(yán)，比普通制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物?？蒯屢髧?yán)格控制血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分六、緩釋控釋制劑的分類1、骨架型緩、控釋制劑：包括親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型緩、控釋制劑：包括微孔包衣片、腸溶膜控釋片、膜控小片和膜控小丸等。3、滲透泵控釋制劑。4、植入型緩、控釋制劑。5、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。6、脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分第二節(jié)緩（控）釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì)一、釋藥原理和方法緩（控）釋制劑主要有骨架型和貯庫(kù)型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑。藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（一）溶出原理假設(shè)固體表面藥物濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥物濃度為C，藥物從固體表面通過邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥物的溶出速度用Noyes-Whitney方程描述：式中，K－溶出常數(shù)(K=D/V)；D－藥物擴(kuò)散系數(shù)；－擴(kuò)散層邊界厚度；V－溶出介質(zhì)的量；S－溶出界面的面積。在漏槽條件下，C→0：本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度達(dá)到長(zhǎng)效作用，具體方法有：1、制成溶解度小的鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。2、與高分子化合物生成難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽。3、控制粒子大小，藥物的表面積減小，溶出速度減慢。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（二）擴(kuò)散原理以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：1、水不溶性膜材包衣

如EC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：式中，dM/dt－釋放速度；A－面積；D－藥物擴(kuò)散系數(shù)；K－藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)；ΔC－膜內(nèi)外濃度差；L－包衣層厚度。釋放過程可接近零級(jí)過程（若A、D、K、ΔC、L恒定）或是非零級(jí)過程（若A、D、K、ΔC、L中有一個(gè)或多個(gè)變化）。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、含水性孔道的包衣膜

如MC與EC混合組成的膜材，MC起致孔作用，其釋放速度：

式中，dM/dt－釋放速度；A－面積；D－藥物擴(kuò)散系數(shù)；ΔC－膜內(nèi)外濃度差；L－包衣層厚度。釋放過程可接近零級(jí)過程（若A、D、ΔC、L恒定）。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分3、水不溶性骨架片水不溶性骨架緩、控釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程：式中，Q－單位面積在t時(shí)間的釋放量，D－擴(kuò)散系數(shù)，p－骨架中的孔隙率，S－藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，－骨架中的彎曲因素，A－單位體積骨架中藥物含量。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：（1）包衣含藥丸芯隔離層衣膜本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（2）制成微囊本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（3）制成不溶性骨架片劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（5）制成植入劑（6）制成藥樹脂（4）制成乳劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。1、骨架系統(tǒng)，如生物溶蝕性骨架系統(tǒng)及親水凝膠型骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶蝕的過程。2、通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合，藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來。3、膨脹型控釋骨架。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（四）滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。

1．釋藥小孔

2．片芯

3．半透膜口服滲透泵片基本結(jié)構(gòu)圖本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分滲透片結(jié)構(gòu)：片芯：由水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成；半滲透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能；釋藥小孔：一端殼頂用適當(dāng)方法（如激光）開一細(xì)孔。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（五）離子交換作用藥物游離釋放：樹脂＋－藥物-＋X-＝樹脂＋－X-＋藥物＋樹脂-－藥物+＋Y+＝樹脂-－Y+＋藥物-X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)（一）影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1、理化因素（1）劑量大小一般認(rèn)為0.5~1.0g的單劑量是常規(guī)制劑的最大劑量，同樣適合于緩、控制劑。（2）pKa、解離度和水溶性設(shè)計(jì)緩釋制劑時(shí)，對(duì)藥物溶解度要求的下限已有文獻(xiàn)報(bào)道為0.1mg/ml。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（3）分配系數(shù)當(dāng)分配系數(shù)高時(shí)，則藥物的脂溶性大，水溶性小，在體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)；分配系數(shù)低，則透過脂質(zhì)膜較困難。（4）穩(wěn)定性口服藥物要同時(shí)受酸、堿的水解和酶的降解作用。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、生物因素（1）生物半衰期t1/2>24h，不采用緩釋劑型；t1/2<1h，不宜制成緩釋劑型。（2）吸收釋放速度必須比吸收速度慢。（3）代謝在吸收前有代謝作用的藥物，制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低；大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用具有飽和性。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、藥物的選擇緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2~8h）；t1/2<1或t1/2>12h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑。對(duì)于口服緩釋制劑，一般要求在整個(gè)消化道都有藥物吸收；具有特定吸收部位的藥物，如維生素B2，制成口服緩釋制劑效果不佳?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩釋制劑。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分溶解度極差的藥物制成緩釋制劑也不一定有利。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物、不能在小腸下端有效吸收的藥物，一般也不宜制成緩釋制劑。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分適合于制備緩控制劑的藥物！抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability）緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普遍制劑的80%~120%的范圍內(nèi)。若藥物主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計(jì)成12小時(shí)口服一次；若藥物在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時(shí)口服一次。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（2）峰濃度與谷濃度之比緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)為每12小時(shí)給藥一次；而半衰期長(zhǎng)或治療指數(shù)寬的藥物，可設(shè)計(jì)為每24小時(shí)給藥一次；若設(shè)計(jì)成零級(jí)釋放型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（1）骨架材料①溶蝕性骨架材料常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。3、緩釋、控釋制劑的輔料②親水性凝膠骨架材料有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波普（carbopol）、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖（殼聚糖，chitosan）等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分③不溶性骨架材料有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS/RL）、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（2）包衣材料①

不溶性高分子材料如EC等。②腸溶性高分子材料利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。如醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分一、緩、控釋劑型的釋藥類型1、骨架片（1）親水性凝膠骨架片骨架材料：羥丙甲纖維素（HPMC-K4M、HPMC-K15M）、羥乙基纖維素（HEC）、CMC-Na、海藻酸鈉等。第三節(jié)緩、控釋劑型的處方和制備工藝（一）骨架型緩、控釋制劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分阿米替林緩釋片（50mg/片）【處方】阿米替林50mg

枸櫞酸10mgHPMC（K4M）160mg

乳糖180mg

硬脂酸鎂2mg本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分親水凝膠骨架片的釋藥機(jī)制：對(duì)于溶解度大的藥物，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)為藥物在凝膠層中的擴(kuò)散為主。對(duì)于溶解度小的藥物，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)在凝膠層的溶蝕過程。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（2）蠟質(zhì)類骨架片由水不溶但可水溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕櫚蠟、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。（3）不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素（EC）、聚乙烯、聚氯乙烯等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、緩、控釋顆粒（微囊）壓制片本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分3、胃內(nèi)滯留片，又稱胃漂浮片實(shí)際是一種不崩解的親水性凝膠骨架片，一般在胃內(nèi)滯留達(dá)5-6h。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分4、生物黏附片生物黏附高分子聚合物：卡波普（carbopol）、羥丙基纖維素（HPC）、CMC-Na等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分5、骨架型小丸工藝：旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法、擠壓-滾圓制丸法和離心-流化制丸法。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分主要適用水溶性藥物，通過包衣膜達(dá)到緩、控釋目的。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗黏劑和遮光劑等。（二）膜控型緩、控釋制劑本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分目前市場(chǎng)上有兩種類型緩釋包衣水分散體：①乙基纖維素（EC），商品名為Surelease（蘇麗絲）；②聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit（尤特奇）。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分1、微孔膜包衣片通常用胃腸道中不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂等作為包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)，如PEG類、PVP、糖和鹽作致孔劑，包在普通片上即成為微孔膜包衣片。甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)既作致孔劑，又是速釋部分。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、膜控釋小片將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片（minitablet），其直徑約2~3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分3、腸溶膜控釋片膜材料：羥丙基纖維素酞酸酯（HPMCP）、HPMCP與EC混用等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分4、膜控釋小丸（微丸）微丸（pellets）是指直徑為500-1500μm的小球狀口服劑型。由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成，丸芯含藥物和稀釋劑、黏合劑等輔料；包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。含藥丸芯隔離層衣膜本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（三）滲透泵片“一枚忘記吃的藥，竟如魔豆般長(zhǎng)了芽。”

本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑組成。半透膜材料：醋酸纖維素（CA）、EC等。滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推動(dòng)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯（分子量3萬~500萬）、PVP（分子量1萬~36萬）等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分滲透泵片有單室和雙室滲透泵片本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（四）植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分第四節(jié)緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)一、體外釋放度試驗(yàn)1、釋放度方法儀器：溶出儀法I（轉(zhuǎn)籃法）、II（槳法）、III（小杯法）釋放介質(zhì)：脫氣新鮮蒸餾水、稀鹽酸（pH1.2）、磷酸鹽緩沖液（pH3~8）、難溶性藥物可加少量表面活性劑（如SLS等）介質(zhì)體積：150-1000ml，符合漏槽條件，不少于形成藥物飽和溶液量的3倍。轉(zhuǎn)速：50~150rpm本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分智能溶出儀本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分釋藥的全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。緩釋制劑的釋藥速率曲線圖中至少選取3個(gè)取樣點(diǎn):1.為開始0.5~2h的取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約30%，用于考察藥物制劑是否有突釋效應(yīng)；

2.為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約50%，用于確定釋藥特性；

3.最后的取樣時(shí)間點(diǎn)7~12h，累積釋放率>80%，用于考察釋藥量是否基本完全?？蒯屩苿┑尼屗幩俾是€圖中至少選取5個(gè)取樣點(diǎn)。2、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度（bioavailability）是指劑型中藥物吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)的速度和程度。生物等效性（bioequivalence）是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其主要藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC、Tmax、

Cmax

）沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分1、生物樣品分析方法的基本要求HPLC、HPLC-MS、HPLC-MS-MS。測(cè)定方法的要求：（1）特異性強(qiáng)，要求能區(qū)分原形藥物、活性代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)；（2）靈敏度高，要求檢測(cè)限至少能檢出3-5個(gè)半衰期的樣品中的濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/10-1/20的藥物濃度；（3）精密度好，要求方法的日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在中和高濃度時(shí)RSD<15%，在低濃度附近RSD<20%；（4）準(zhǔn)確度高，要求回收率一般應(yīng)在85%-115%范圍內(nèi)；（5）線性范圍，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測(cè)的濃度范圍，不得外推。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、試驗(yàn)方法（1）研究對(duì)象生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，年齡一般在18-40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10%，要求至少18-24例。（2）參比制劑選擇國(guó)內(nèi)外已上市相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。（3）試驗(yàn)制劑測(cè)試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試制劑，參比制劑，雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)，兩個(gè)試驗(yàn)周期至少要間隔活性物的10個(gè)半衰期，通常為1周或2周。（5）服藥劑量的確定在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑最好為等劑量。（6）研究過程

受試者禁食過夜（10小時(shí)以上），于次日早晨空腹服用受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，按要求在不同時(shí)間取靜脈血，測(cè)定血藥濃度。（7）藥物動(dòng)力學(xué)分析

進(jìn)行有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算，包括：AUC、Tmax、

Cmax

等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立體內(nèi)外相關(guān)性，指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如AUC、Tmax、

Cmax

），與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間，建立了合理的定量關(guān)系。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分第五節(jié)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology），某些疾病發(fā)作顯示出生理節(jié)奏的變化?？诜〞r(shí)釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystems，擇時(shí)釋藥系統(tǒng)）是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)，亦稱脈沖釋藥。按制備技術(shù)不同，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時(shí)釋藥膠囊等。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分1、滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分2、包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣技術(shù)①薄膜包衣片可采用普通片包衣技術(shù)制成，如硫酸沙丁胺醇定時(shí)釋藥系統(tǒng)。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分②膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放時(shí)間。本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分體外釋放百分?jǐn)?shù)體內(nèi)血藥濃度時(shí)滯本文檔共87頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)58分（2）壓制包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑。