減肥相關(guān)藥物

利拉魯肽注射液LiraglutideInjection【成份】活性成份為利拉魯肽（通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物）。化學(xué)名稱：Arg34Lys26-（N-s-（丫-Glu（N-a-十六酰基）））-GLP-1[7-37]。分子式：C172H265N43O51。分子量：3751.20Da。其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為pH調(diào)節(jié)劑X苯酚和注射用水【性狀】為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8.15。【適應(yīng)癥】-J-適用于成人2型糖尿病患者控制血糖；-J-適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血膳仍控制不佳的患者,與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用?！居梅ㄓ昧俊坑昧浚豪旊牡钠鹗紕鰹槊刻?.6mg。至少1周后，劑■應(yīng)增加至1.2mg。預(yù)計一些患者在將劑量從1.2mg增加至1.8mg時可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。利拉魯肽可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。利拉魯肽可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)用時，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險（見注意事項）。調(diào)整利拉魯肽的劑量時，無需進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。然而，當(dāng)利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)合治療而調(diào)整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。特殊人群：腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在中度腎功能損害患者中的治療經(jīng)驗有限。目前不推薦利拉魯肽用于包括終末期腎病患者在內(nèi)的重度腎功能損害患者（見藥代動力學(xué)）。肝功能損害:在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗有限，因此不推薦利拉魯肽用于輕、中、重度肝功能損害患者（見藥代動力學(xué)）。用量：利拉魯肽每日注射一次，可在任意時間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時間給藥。利拉魯肽經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，推薦利拉魯肽于每天同一時間注射，應(yīng)該選擇每天為方便的時間。多有關(guān)給藥的指導(dǎo)參見使用及其他操作的注意事項。利拉魯肽不可靜脈或肌肉注射?！静涣挤磻?yīng)】在5項大規(guī)模的氏期臨床試驗中，己有超過2500例患者接受了利拉魯肽單藥治療或利拉魯肽與二甲雙呱、磺脲類藥物（加或不加二甲雙胍）或二甲雙胍加羅格列酮聯(lián)合治療。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率定義如下：非常常見（1/10），常見（1/100,1/10少見不良反應(yīng)（1/1,000,1/100），罕見不良反應(yīng)（1/10,000,1/1,000），非常罕見不良反應(yīng)（1/10,ooo;不詳（根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無法評價）。在每個頻率分組中，不良反應(yīng)都是按照嚴(yán)重性降低的順序列出。臨床試驗期間常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適惡心和腹瀉非常常見，嘔吐、便秘、腹痛和消化不良常見。在利拉魯肽治療的開始階段，這些胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率可能高。上述不良反應(yīng)通常在治療持續(xù)數(shù)天或數(shù)周內(nèi)減輕。頭痛和上呼吸道感染也是常見不良反應(yīng)。此外，低血糖事件為常見不良反應(yīng)，而當(dāng)利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)用時則非常常見。重度低血糖主要發(fā)生在利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)用時。常見的不良事件為胃腸道疾病以及感染與侵染。低血糖：臨床研究中大部分確認(rèn)的低血糖事件均為輕度。未在利拉魯肽單藥治療的研究中觀察到重度低血糖事件。重度低血糖比較罕見，主要發(fā)生在利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)用時（（0.02事件/患者年）。利拉魯肽與磺脲類藥物之外的口服抗糖尿病藥物合用時所觀察到的低血糖事件非常少（0.001事件/患者年）。胃腸道不良反應(yīng)：大部分惡心均為輕至中度，呈一過性，且很少會導(dǎo)致治療停止。當(dāng)利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)用時，20.70/a的患者至少報告了1次惡心事件，12.6%的患者至少報告了1次腹瀉事件。當(dāng)利拉魯肽與磺脲類藥物聯(lián)用時，9.1%的患者至少報告了1次惡心事件，7.9%的患者至少報告了1次腹瀉事件。大部分事件均為輕至中度，且呈劑量依賴性。大部分初出現(xiàn)惡心癥狀患者在繼續(xù)治療情況下，這些癥狀的頻率和嚴(yán)重程度均有所降低。70歲以上患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)多的胃腸道反應(yīng)。輕度腎功能損害（肌酐清除率為60-90m1/min）的患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)多的胃腸道反應(yīng)。退出：在長期（26周或長）對照試驗中，利拉魯肽治療組患者中由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的退出率為7.8%，而在對照組患者中為3.4%。利拉魯肽治療組中常見的導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)為惡心（2.8%）和嘔吐（1.5%）。免疫原性：與其他含蛋白質(zhì)或肚類的藥物可能具有免疫原性相一致，患者在接受利拉魯肽治療之后可能會產(chǎn)生抗利拉魯肽抗體。平均有8.6%的患者會產(chǎn)生抗體?？贵w形成不會導(dǎo)致利拉魯肽療效的降低。注射部位反應(yīng)：在長期(26周或長)對照試驗中，約2%接受利拉魯肽的受試者報告了注射部位反應(yīng)。這些反應(yīng)通常都為輕度，而且不會導(dǎo)致停用利拉魯肽。胰腺炎：在利拉魯肽長期臨床試驗期間已經(jīng)報告了少數(shù)(0.2%)急性胰腺炎病例，利拉魯肽與胰腺炎之間的因果關(guān)系尚不明確。甲狀腺事件：在所有中、長期臨床試驗中，全部利拉魯肚、安慰劑和全部對照藥組中甲狀腺不良事件的總體發(fā)生率分別為33.5,30.0和21.7事件/1000患者年，而嚴(yán)重甲狀腺不良事件的發(fā)生率分別為5.4.2.1和0.8事件/1000患者年。在利拉魯肽治療組患者中，甲狀腺腫瘤、血降鈣素升高和甲狀腺腫是常見的甲狀腺不良事件，其發(fā)生率分別為0.5%,1%和0.8%【禁忌】對本品活性成份或者本品中任何其他輔料過敏者?！咀⒁馐马棥坷旊牟坏糜糜?型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。利拉魯肽在紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級I-II級的充血性心力衰竭患者中的治療經(jīng)驗有限。尚無在NYHA分級111-W級的充血性心力衰竭患者中應(yīng)用的經(jīng)驗。在炎癥性腸病和糖尿病性胃輕癱患者中的治療經(jīng)驗有限，因此不推薦利拉魯肽用于這些患者。利拉魯肽治療過程中會伴隨有一過性的胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風(fēng)險相關(guān)。已有少數(shù)急性胰腺炎的報道。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀:持續(xù)、嚴(yán)重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用利拉魯肽和其他潛在的可疑藥物。一些臨床試驗已經(jīng)報告了包括血降鈣素升高、甲狀腺腫和甲狀腺腫瘤在內(nèi)的甲狀腺不良事件，尤其是在之前患有甲狀腺疾病的患者中（見不良反應(yīng)）。接受利拉魯肽聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能增力□（見不良反應(yīng)）。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風(fēng)險。對駕駛和機(jī)械操作能力的影響尚未研究利拉魯肽對駕駛和機(jī)械操作能力的影響。應(yīng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時預(yù)防低血糖發(fā)生，特別是當(dāng)利拉魯肽與磺脲類藥物合用時。使用和其他操作的特別注意事項利拉魯肽僅在呈無色澄明時才可使用。利拉魯肽不得在冷凍后使用。利拉魯肽應(yīng)與長至8mm以及細(xì)至32G的諾和針，配合使用。本品不包含注射針頭?！咎厥馊巳河盟帯績和⒁馐马棧河捎谌狈ο嚓P(guān)數(shù)據(jù)，不推薦本品用于18歲以下兒童和青少年。妊娠與哺乳期注意事項：妊娠目前尚無本品用于奸娠婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動物研究已經(jīng)表明本品具有生殖毒性（見臨床前安全性數(shù)據(jù)），本品對人類的潛在風(fēng)險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。哺乳利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物研究已經(jīng)表明，利拉魯肽及其結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物在乳汁中出現(xiàn)的比例很低。由于缺少相關(guān)經(jīng)驗，本品不得在哺乳期內(nèi)使用。老人注意事項:根據(jù)一項在健康受試者中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究，以及對患者（18至80歲）的群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學(xué)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的影響。因此，不需要根據(jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。在年齡必75歲患者中的治療經(jīng)驗有限。【藥物相互作用】在體外研究中已經(jīng)證實，利拉魯肽和其他活性物質(zhì)之間發(fā)生與細(xì)胞色素P450和血漿蛋白結(jié)合有關(guān)的藥代動力學(xué)相互作用的可能性極低。利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能會影響同時口服的其他藥物的吸收。相互作用研究并未表明藥物的吸收出現(xiàn)了任何與臨床相關(guān)的延遲。少數(shù)經(jīng)本品治療的患者至少報告了1次嚴(yán)重腹瀉事件。腹瀉可能會影響同時口服的藥物的吸收。撲熱息痛利拉魯肽不會改變撲熱息痛單次給藥1000mg之后的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度（Cmax）降低了31%,而達(dá)峰時間（Tmax）中位數(shù)延遲了15分鐘。與撲熱息痛聯(lián)用時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。阿托伐他汀利拉魯肽對阿托伐他汀單次給藥40mg之后的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的改變。因此，阿托伐他汀與本品聯(lián)用時不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的峰濃度（Cmax）降低了38%，而中位達(dá)峰時間（Tmax）從1小時延長至3小時?；尹S霉素利拉魯肽不會改變灰黃霉素單次給藥500mg之后的總體暴露?；尹S霉素的峰濃度（CmaX）增加了37%,而達(dá)峰時間（Tmax）中位數(shù)未發(fā)生變化?；尹S霉素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與本品聯(lián)用均不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。賴諾普利和地高辛單次給予賴諾普利20mg或地高辛1mg同時給予利拉魯肽之后，賴諾普利和地高辛的藥時曲線下面積（AUC）分別降低了15%和16%:峰濃度（Cmax）分別降低了27%和31%。利拉魯肽使賴諾普利的達(dá)峰時間（Tmax）中位數(shù)從6小時延長至8小時；而地高辛的達(dá)峰時間（Tmax）中位數(shù)從1小時延長至1.5小時。根據(jù)上述結(jié)果，不需要對賴諾普利或地高辛的劑量進(jìn)行調(diào)整。口服避孕藥單次給予一種口服避孕藥之后，利拉魯肽分別使乙塊雌二醇和左塊諾孕酮的峰濃度（Cmax）降低了12%和13%。利拉魯肽使兩種成份的達(dá)峰時間（Tmax）皆延長了1.5小時。對乙塊雌二醇或左塊諾孕酮的總體暴露沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。因此，聯(lián)用利拉魯肽預(yù)期不會影響口服避孕藥的避孕效果。華法林尚未進(jìn)行任何藥物相互作用研究。接受華法林治療的患者開始接受本品治療后，推薦進(jìn)行更為頻繁的INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）監(jiān)測。胰島素尚未對本品與胰島素聯(lián)用進(jìn)行評價。配伍禁忌添加至本品的物質(zhì)可能會導(dǎo)致利拉魯肽的降解。在未進(jìn)行配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合?！舅幚碜饔谩克幚碜饔茫豪旊氖且环NGLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP一的靶點(diǎn)，GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進(jìn)胰腺p細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。與天然GLP-1不同的是，利拉魯肽在人體中的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點(diǎn)均適合每天一次的給藥方案。皮下注射給藥后，其作用時間延長的機(jī)理包括：使吸收減慢的自聯(lián)作用；與白蛋白結(jié)合；對二肽基肽酶IVCDPP-IV）和中性內(nèi)肽酶CNEP）具有高的酶穩(wěn)定性，從而具有較長的血漿半衰期。利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導(dǎo)導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苔（CAMP）的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高糖素的分泌。因此，當(dāng)血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，同時胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機(jī)理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。毒性研究：遺傳毒性：遺傳毒性研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽對人體沒有特殊危害。生殖毒性：動物研究并未顯示出利拉魯肽會對生育力會產(chǎn)生直接的有害作用，但是在劑量下會輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導(dǎo)致母體動物體重下降和胎仔生長減慢，并伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利拉魯肚后新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期后此效應(yīng)仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因為直接GLP-1效應(yīng)導(dǎo)致新生仔攝取母乳量減少，或者因為熱量攝取減少導(dǎo)致母乳產(chǎn)量下降所致。致癌性：在大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗中觀察到非致死性的甲狀腺。細(xì)胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應(yīng)的劑量水平(NOAEL)。猴在