第5章難治性多發(fā)性骨髓瘤

第五章難治性多發(fā)性骨髓瘤（eaM）源性疾病，表現(xiàn)為漿細(xì)胞過度增殖，分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白，與之同時(shí)正常免疫球蛋白減少并且出現(xiàn)廣泛的溶骨改變?cè)摬∈茄合到y(tǒng)的常見腫瘤之一，其發(fā)病率占全部血液系統(tǒng)腫瘤的10左右。本病常見于中老年人，多數(shù)在50歲以后發(fā)病，僅有不到30的患者在40歲以前發(fā)病。近年來，隨著社會(huì)老齡化的進(jìn)程以及人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷深入和提高發(fā)病率有所增長另一方面本病的發(fā)病年齡也逐步有年輕化的趨勢(shì)臨床中也可以看到個(gè)別青壯年患者到目前為止，多發(fā)性骨髓瘤仍是一種無法徹底治愈的疾病，患者的平均生存期僅4-6年。一.難治原因分析（一.發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣目前認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及到各種黏附分子、信號(hào)傳導(dǎo)途徑和細(xì)胞因子。多項(xiàng)研究表明，新生血管形成在MM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，血管密度越高，漿細(xì)胞增殖速度越快。在促進(jìn)MM微血管形成的眾多（FF可以通過MARK信號(hào)途徑促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增殖依賴PKC促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的有絲分裂此外VEGF還可以直接或間接刺激其他細(xì)胞因子（如IL-6、TNFα、IL-β）的產(chǎn)生。除VEGF（F（P進(jìn)M生。a期M產(chǎn)的2期M患與P。6細(xì)響6的分泌促進(jìn)骨髓瘤在M如46CD44常，細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-，一方面加速瘤細(xì)胞增殖，另一方面激活破骨細(xì)胞引起溶骨病κ（-κB是6因，-活-κB。-κB黏附分子（ICAM、VCAM等）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。上述各種錯(cuò)綜復(fù)雜的因素均可以影響骨髓瘤細(xì)胞的生長以至于任何單方面的藥物干預(yù)都難以全面徹底地控制腫瘤細(xì)胞，因此給MM的治療帶來了極大困難。（二.原發(fā)或繼發(fā)耐藥原發(fā)耐藥是指患者在初治過程中即使接受治療病情仍然繼續(xù)進(jìn)展，或者盡管病情處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)但對(duì)誘導(dǎo)治療無反應(yīng)繼發(fā)耐藥是指在初治時(shí)有治療反應(yīng)，但在后來的治療過程中疾病出現(xiàn)進(jìn)展。大約30%-50的MM患者在初治時(shí)即表現(xiàn)出對(duì)化療無效，即使有效者最終也難免復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為，MM患者耐藥的機(jī)制主要有如下3個(gè)方面：①.靶部位血藥濃度降低：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在使細(xì)胞內(nèi)藥物被不斷泵出導(dǎo)致作用靶點(diǎn)局部的血藥濃度降低此外由于谷胱甘肽及其相關(guān)酶類的作用加速了藥物代謝，也使血藥濃度有所下降；②.藥物靶向變異：主要包括靶基因突變以及DNA修復(fù)加快等；③藥物誘導(dǎo)的凋亡過程被抑制：IL-、Fas/FasL途徑改變以及骨髓微環(huán)境中的黏附分子等都可以阻止藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。在上述耐藥機(jī)制中，最主要也是研究得最多的是多藥耐藥（multi-drugresistaneMD。耐藥細(xì)胞的細(xì)胞膜上過度表mdr-1基因產(chǎn)（一種相對(duì)分子質(zhì)量為170000的膜糖蛋白這種P糖蛋白可以依賴ATP獲得能量將藥物泵出細(xì)胞外當(dāng)腫瘤細(xì)胞對(duì)某一藥物發(fā)生耐藥后會(huì)對(duì)結(jié)構(gòu)和功能完全不同的其他藥物也發(fā)生耐藥。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，初治患者P糖蛋白陽性率不超過10，明顯低于復(fù)治患者，且初治患者漿細(xì)胞表面P糖蛋白的表達(dá)率與對(duì)初次化療的敏感性呈負(fù)相關(guān)。MM患者對(duì)常規(guī)治療藥物中的長春堿類、蒽環(huán)類以及鬼臼類藥物的耐藥都與P糖蛋白有關(guān)此外骨髓瘤細(xì)胞增殖速度緩慢對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性不及增殖迅速的腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，微小殘留病灶的存在成為MM容易反復(fù)復(fù)發(fā)的根源，大大降低了患者的無病生存期和治愈率。（三.疾病早期難以發(fā)現(xiàn)，容易漏診多發(fā)性骨髓瘤起病隱匿，進(jìn)展緩慢，早期癥狀千變?nèi)f化，往往易被患者或醫(yī)生忽視或被誤診為其他疾病部分患者首發(fā)癥狀為腰腿痛常常自認(rèn)為是老年性骨質(zhì)疏松即使前往醫(yī)院也往往就診于骨傷科加之部分其他專業(yè)的醫(yī)生對(duì)多發(fā)性骨髓瘤認(rèn)識(shí)不足，警惕性不高，忽視了針對(duì)該病進(jìn)行必要的進(jìn)一步檢查。有的患者早期僅僅表現(xiàn)為輕度貧血或者因?yàn)榈鞍啄蚧蚰I功能不全而被當(dāng)作腎臟疾病診治更有患者因嚴(yán)重溶骨病變引起病理性骨折為首發(fā)癥狀但因?qū)Ρ静]有足夠的重視而貽誤治療時(shí)機(jī)還有的病人因感染胸腹水等癥狀起病更是難以早期明確診斷。此外，MM的診斷技術(shù)，尤其是M蛋白的鑒定在我國還不是非常普及，能夠及時(shí)、正規(guī)、有效得到治療的MM患者非常有限。鑒于上述原因，大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者在最后確診時(shí)疾病多已發(fā)展至中晚期這在一定程度上也增加了治療難度。（四）.并發(fā)癥多，患者對(duì)治療的耐受性差本病易并發(fā)各種器官系統(tǒng)損害常見并發(fā)癥包括骨質(zhì)破壞腎功能不全、等等。這些并發(fā)癥的產(chǎn)生主要是由于大量M蛋白在組織器官中沉積或在血液中循環(huán)正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤所造成的其中腎功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。由于這些并發(fā)癥的存在使得患者的一般狀況較差在治療中需要考慮和處理的問題繁多加之病人多為老年患（平均初診年齡65歲合并其他基礎(chǔ)疾（如高血壓糖尿病心臟病等）的幾率較高難以耐受大劑量的放化療限制了細(xì)胞毒藥物和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，在一定程度上影響了治療效果。二．臨床表現(xiàn)及輔助檢查（一.臨床表現(xiàn)1．貧血患者常表現(xiàn)為正色素正細(xì)胞性貧血，可由多方面因素引起，如腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓、腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6等細(xì)胞因子抑制造血功能、腎功能損害導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生減少以及紅細(xì)胞本身壽命縮短等。2．感染許多多發(fā)性骨髓瘤患者是由于出現(xiàn)急性感染就診而被發(fā)現(xiàn)的。由于患者正常免疫球蛋白降低使體內(nèi)抗體產(chǎn)生減少表現(xiàn)為體液免疫缺陷容易出現(xiàn)反復(fù)感染一般常見感染部位為呼吸道和泌尿系統(tǒng)病原菌多為肺炎球菌、流感嗜血桿菌、單純皰疹病毒等。3．腎功能損害 50%的患者早期因浮腫、血尿、蛋白尿而至腎臟科就診，甚至被長期誤診為慢性腎炎腎病綜合癥間質(zhì)性腎炎等引起腎臟損害的主要原因是M蛋白在腎組織中沉積免疫球蛋白輕鏈從腎小球?yàn)V過后又腎小管重新吸加重腎臟損害的因素。4．骨痛 大約75%的患者在就診時(shí)有骨痛，有的患者有半年以上的反復(fù)數(shù)骨。5．高尿酸血癥及高鈣血癥 由于腫瘤細(xì)胞溶解、溶骨改變以及腎功能損煩。6向顱（M小響血。7征當(dāng)G過L，A過L，M過L、心。8．多發(fā)性神經(jīng)病變多發(fā)性骨髓瘤患者中有5%-15伴有周圍神經(jīng)炎，可能與M蛋白作用于神經(jīng)鞘膜有關(guān)，臨床上表現(xiàn)為非對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病變，肌肉無力、肢體麻木和痛覺遲鈍等。9淀粉樣變大量M蛋白的輕鏈可變區(qū)片段或者整個(gè)單克隆輕鏈沉積在組皮D型及輕。0．器官浸潤多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)其他器官浸潤的情況較為少見，個(gè)別患者可能出現(xiàn)肝臟腫大。在疾病晚期偶可在頭顱或肋骨等部位出現(xiàn)軟組織腫塊。（二）輔助檢查1血象多有正色素正細(xì)胞性貧血可隨病情進(jìn)展而加重至晚期可以出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。2象達(dá)1%分胞于%。3查在在與之間出單峰（M蛋白即為單隆免球蛋，而2正常球蛋白減少少數(shù)者血蛋白泳未見M蛋白但中出大量疫球蛋本周白于輕鏈型MM僅有1%左右患者血清尿中無M蛋白出型M定M蛋。4查X骨光I對(duì)溶變敏發(fā)現(xiàn)X線尚出。5．生標(biāo)（1）胞（ESR）因M蛋白包裹紅細(xì)胞，使其表面的電荷排斥力降低，紅細(xì)胞呈緡錢狀排列，使紅細(xì)胞沉降速率增塊。（2（H）M者H多高活動(dòng)。（3）2微球白血清2微球與的重病。（4）I6水平因MM中泌量I6，清IL-6水平往往顯著升高，其水平可以反映MM的病情輕重。（5）C-反應(yīng)蛋白（CRP）在MM患者中CRP濃度與IL-6水平呈正相關(guān)，故活動(dòng)期患者CRP升高，也可作為病情嚴(yán)重程度與預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。（6（P）一導(dǎo)。6（IH）排性H基因重排可作為骨髓瘤細(xì)胞惡性克隆的標(biāo)志，不受臨床分期和免疫類型的影響，也可作為確診MM的有利依據(jù)之一。三．診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的診斷主要依據(jù)如下三點(diǎn)①骨髓中出現(xiàn)大量克隆性增生的漿細(xì)胞；②血清或尿中出現(xiàn)M蛋白；③廣泛溶骨病變或骨質(zhì)疏松。目前國際上MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)有多種，至今尚未完全統(tǒng)一，但其本質(zhì)都圍繞上述三點(diǎn)。國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1．骨髓中漿細(xì)胞大于15，并可見異常漿細(xì)胞或者組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤。2．血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白M蛋白，其中IgG>35g/，IgA>20g/，IgM>15g/，IgE>2.0g/，或尿本周蛋>1.0g/24。3．無其他原因能夠解釋的廣泛溶骨性病變或者骨質(zhì)疏松。（二）臨床分期目前臨床工作中最常用的是Durie-Salmon分期法主要評(píng)估患者的總體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷：I白L骼X孤清MLL白h。I于I和I。I白L清M蛋：L；L白h。為ABA型酐L；B型≥L。斷1（S）S癥狀及體征，血清免疫球蛋白水平呈現(xiàn)單一類型升高，但一般IgG3g/L，Ig<0/L，尿本周蛋白≤1.0g/24。骨髓中漿細(xì)胞比例多小于10%，且無明顯溶骨病變。2．原發(fā)性巨球蛋白血癥本病系由多種原因引起血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白IgM患者多有貧血、出血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大以及頭痛、頭暈、視物模糊等高黏滯綜合征表現(xiàn)本病與多發(fā)性骨髓瘤最顯著的差別在于很少出現(xiàn)腎功能損害和溶骨改變。骨髓中主要為淋巴樣漿細(xì)胞浸潤。3實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移性溶骨改變腫瘤轉(zhuǎn)移性溶骨病變多同時(shí)伴有新骨形成，血清堿性磷酸酶顯著增高。骨髓活檢或病變部位骨活檢可見成堆腫瘤細(xì)胞。4．反應(yīng)性漿細(xì)胞增多多種疾病如病毒感染、自身免疫性疾病、肝臟疾病免疫缺陷惡性腫瘤等均可以出現(xiàn)繼發(fā)性漿細(xì)胞增多但多有原發(fā)疾病的相過3%或無M。.（L）總的%于2x09L。L原占%由M占%性L比M、較M。四．治療（一）治療原則及目的1．年齡小于50歲的患者推薦使用VAD等方案誘導(dǎo)化療，之后在大劑量化療基礎(chǔ)上進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。2．年齡大于70歲的患者首選MP方案若疾病進(jìn)展迅速可考慮采用聯(lián)合化療。3．年齡界于50-70歲之間者根據(jù)具體情況盡量采用大劑量聯(lián)合化療。4．積極對(duì)癥支持治療，如止痛、預(yù)防感染、輸血、保護(hù)腎功能等等。5．對(duì)年輕患者治療以最大限度爭(zhēng)取達(dá)到疾病完全緩解，延長生存期為目的，對(duì)老年患者（尤年齡大于70歲者）則以支持治療，改善生活質(zhì)量為主要目的。（二）治療措施1．一般性治療多發(fā)性骨髓瘤患者常常伴有骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、腎功能損害、感染、高黏滯綜合征等并發(fā)癥這些并發(fā)癥不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量降低對(duì)治療的耐受性有時(shí)甚至?xí)＜盎颊呱С种委煹哪康木褪潜M可能地減少上述并發(fā)癥的危害改善患者的生活質(zhì)量并為化療等其他治療手段創(chuàng)造條件對(duì)有骨質(zhì)破壞的患者可以給予補(bǔ)充鈣質(zhì)及維生素D對(duì)疼痛明顯者可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)痛藥物對(duì)抑制骨質(zhì)破壞最為有效的藥物當(dāng)屬雙膦酸鹽雙膦酸鹽不僅可以抑制骨骼中羥膦灰石的吸收還能減少破骨細(xì)胞的分化和動(dòng)員目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的是第二代（帕米膦酸納，商品名“阿可達(dá)）和第三代雙膦酸鹽（唑來膦酸效加行防全攝給（O，治。2療為%（R于%僅3，5為%活0年以上者不足10輕長M，。（1P9年Alexanian等首次使用馬法蘭加強(qiáng)的松治療多發(fā)性骨髓瘤對(duì)初治患者的有效率達(dá)到50%-60長期以來MP方案被普遍認(rèn)為是治2療MM的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)方案。具體用法為：馬法蘭8mg/m/d,d1-d4口服，強(qiáng)的松2260mg/m/d,d1-d4口服，每4-6周重復(fù)1次，至少使用3個(gè)療程至1年。2（2）聯(lián)合化療20世紀(jì)70年代，研究者為進(jìn)一步提MM的療效，開始采用聯(lián)合化療的方法治療多發(fā)性骨髓瘤各國的大宗臨床對(duì)照試驗(yàn)表明聯(lián)合化療的療效可達(dá)70%-90，顯著高于MP方案，但對(duì)患者的生存期似乎沒有明顯改善。以下為幾種常用的聯(lián)合化療方案：2①M(fèi)方案：長春新堿m2/d靜脈注射d，卡莫司汀20mg/m/d口，222馬法蘭8mg/m/d口服，d1-d，強(qiáng)的松60mg/m2/d口服，d1-d1，環(huán)磷酰胺2400mg/m2/靜脈注射d，每35天重復(fù)。②VAD方案：長春新堿d，d1-d，持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)，多柔比星29mg/m/d,d1-d，持續(xù)靜脈滴注24小時(shí),地塞米松40mg/，d4，dd2，2d0每5天瘤，于道治M過%解達(dá)%治M達(dá)%。管D注。脂質(zhì)體阿霉素（商品名：楷萊，Caely）聯(lián)合長春新堿以及口服地塞米松的DVd方案。該方案用脂質(zhì)體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的阿霉素，同時(shí)減少了地塞米松的用量，222具體用法為：楷萊40mg/m靜脈注,d1長春新堿mg/m（最大劑量mg/m）222靜脈注射,d1，地塞米松40mg/d,口服,d1-d4。臨床試驗(yàn)證明，該方案對(duì)初治或者復(fù)/難治性MM患者是有效而安全的DVd方案最大的特點(diǎn)在于用脂質(zhì)體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)阿霉素,不僅使組織分布濃度提高，而且降低了阿霉素的毒性作用此外第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是糖皮質(zhì)激素用量顯著小于VAD方案大大降低了糖皮質(zhì)激素所帶來的不良作用，對(duì)無法耐受大劑量激素的患者尤為適宜。此外還發(fā)現(xiàn)，DVd方案具有VAD方案所沒有的抗血管生成作用M.A.Hussein在2004年ASCO會(huì)議報(bào)道了關(guān)于DVd與VAD方案對(duì)比治療175例初治MM患者的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示DVd組與VAD組的治療反應(yīng)率分別為44%和39%，DVd組的3/4級(jí)粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率顯著低于VAD組患者的住院及至門診復(fù)診時(shí)間明顯少于VAD組盡管每一化療周期內(nèi)DVd組的藥費(fèi)較VAD組高但DVd組每例患者在住院及門診診治的總費(fèi)用低于VAD組前者的成本效益比值顯著優(yōu)于后者由此可見，DVd方案在療效上與VAD方案相當(dāng)，但不良反應(yīng)較少，治療總費(fèi)用更低。對(duì)復(fù)發(fā)及難治患者來說，DVd方案的總體治療反應(yīng)率為22，接近完全緩解率（NC以M降%作足%然DVd方案可以顯著降低患者的新生血管密度但對(duì)無進(jìn)展生存率并無影響除脂質(zhì)體阿霉素外，其他用于MM治療的脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥（如脂質(zhì)體柔紅霉素也正處于研究當(dāng)中，初步結(jié)果顯示是安全而有效的，但迄今尚無與其他方案相比較的詳細(xì)報(bào)道。③其他方案：其他聯(lián)合化療方案還包括VMCP、ABCM、VAMP等，大部分是上述藥物的不同組合方式總的來說化療應(yīng)進(jìn)行至患者達(dá)到平臺(tái)期為止進(jìn)入平臺(tái)期的患者M(jìn)蛋白穩(wěn)定在較低水平無疾病進(jìn)展表現(xiàn)患者達(dá)到平臺(tái)期后應(yīng)定期隨訪監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)疾病進(jìn)展跡象應(yīng)重新積極開始治療。大量研究資料表明，在平臺(tái)期內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行維持治療并不能顯著改善患者的生存狀態(tài)。3．沙利度胺及其類似物沙利度（thalidomaide,反應(yīng)停在20世紀(jì)50年代曾用于治療妊娠嘔吐，后因?qū)е绿夯味唤糜谠袐D沙利度胺的作用機(jī)制非常復(fù)雜到目前為止還未完全闡明可能與下列因素有關(guān)抑制血管生成影響骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌和生物活性以及調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附作用等體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙利度胺具有抗血管生成作用，可以抑制TNF-，從而減少IL-6的分泌。鑒于新生血管形成和IL-6等細(xì)胞因子在MM的發(fā)生發(fā)展中具有舉足輕重的作用國外研究者在上世紀(jì)末本世紀(jì)初開始嘗試使用沙利度胺單藥治療多發(fā)性骨髓瘤，取得了令人鼓舞的效果。對(duì)復(fù)/難治MM患者而言，傳統(tǒng)化療的療效非常有限1999年，美國阿肯色州醫(yī)科大學(xué)（UAM）首次報(bào)道了采用沙利度胺單藥治療169例復(fù)發(fā)/難治MM患者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在該研究中，沙利度胺的初始劑量為200mg/，之后每2周增加200mg/，根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行調(diào)整，最大劑量為800mg/。該研究結(jié)果顯示，在沙利度胺單藥治療8個(gè)月后31的患者獲得部分緩解M蛋白下降5014的患者獲得完全緩解或接近完全緩解治療相關(guān)死亡率為零。在可評(píng)價(jià)的79例無細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者中3年總體生存率OS）和無事件生存率EF）分別為40和20%，而具有細(xì)胞遺傳學(xué)改變患者的生存率則相應(yīng)使3%的性MM患長1。l對(duì)M的發(fā)/難性MM患到50%左右，與單用沙利度胺相比，患者出現(xiàn)治療反應(yīng)的時(shí)間提前。對(duì)高強(qiáng)度化療后達(dá)到部分緩解的患者給予沙利度胺和地塞米松可以使52的患者的M蛋白水平下降92的I合r等聯(lián)療2的M胺,每2加,達(dá)d松2m2,8以第5，4（%（M白過%為1過0。達(dá)%近1使M復(fù)到%。3年，HnA合Dd療0治和0發(fā)/治MM萊m2，d1，堿2g，1，地塞米松40mg/d，d1-d4。同時(shí)沙利度胺從50mg/d開始給藥，每周增加50mg/，直至400mg/。DVd方案每4周重復(fù)1次，至少6個(gè)療程，獲得最佳治療反應(yīng)后再鞏固2個(gè)療程。研究結(jié)果顯示，初治和復(fù)發(fā)/難治患者的完全緩解率和接近完全緩解率（CR+NCR）分別為46%和47%，超過80%的患者進(jìn)入疾病穩(wěn)定DVd-T方能大療療在當(dāng)?shù)寞熞允苌忱劝芬驯徽J(rèn)為是復(fù)發(fā)/難治MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。鑒于沙利度胺對(duì)復(fù)/難治MM患者的療效肯定，且無明顯的骨髓抑制作用，目前開始逐步將其應(yīng)用于初治患者。初步結(jié)果顯示，沙利度胺單藥治療初發(fā)MM患者可以使1/3的患者的M蛋白水平下降50左右；如與地塞米松聯(lián)用可以使70%-80的患者出現(xiàn)治療反應(yīng)Rajkumar采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療26例初治活動(dòng)期MM患者具體方案為沙利度胺200mg/d每2周增加200mg/d最大劑量達(dá)800mg/；地塞米松在奇數(shù)月40mg/d,d1-d4,d9-d12,d17-20偶數(shù)月d1-d40（%的M低%有2項(xiàng)I床。項(xiàng)I期試驗(yàn)比較了沙利度胺聯(lián)合地塞米松與國70%以上的臨床醫(yī)師將沙利度胺聯(lián)合地塞米松作為非移植MM患者的首選治療方案。法國和意大利的一些研究小組報(bào)道，沙利度胺聯(lián)合MP方案獲得了較高的治療反應(yīng)率和完全緩解率疾病進(jìn)展時(shí)間有所延遲但是否可以改善總體生存率還有待繼續(xù)觀察。除了在初治和復(fù)發(fā)/難治患者中的應(yīng)用外，有研究者還對(duì)沙利度胺在干細(xì)胞移植后維持治療中的作用產(chǎn)生了濃厚興趣法國研究小組的隨機(jī)試驗(yàn)顯示將沙利度胺作為移植后的維持治療可能會(huì)顯著延長患者的生存期但是否能夠提高患者的總體生存率還無法確定。沙利度胺的不良反應(yīng)除了上文所述的致畸作用外還包括嗜睡頭痛便秘、（T性等4。，度有%。起低T生有5%出度過8個(gè)有7%可。多發(fā)d?3e產(chǎn))度（s凋s還調(diào)6導(dǎo)M細(xì)的K磷，s具對(duì)I2和T-αs在程度上可以克服MM的耐藥性，能夠抑制對(duì)馬法蘭、阿霉素、絲裂霉素耐藥的MM細(xì)胞增殖，抑制率達(dá)到20%-35，對(duì)地塞米松耐藥細(xì)胞株的抑制率達(dá)50，同時(shí)還能夠增強(qiáng)地塞米松的抗MM活性24例復(fù)/難治MM患者在接受CC-5013治療后有17（%的M過%，間為2個(gè)為6個(gè)植發(fā)/難受3d0或隔日5g0。初顯給果4%的患者M(jìn)蛋白水平達(dá)50%以上項(xiàng)II期，5療受3≥g有8例美國正在進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)CC-5013聯(lián)合DVD方案治療復(fù)發(fā)或難治MM患者的I期隨機(jī)開放式臨床研究觀察不同劑量下CC-5013聯(lián)合DVD方案治療的安全性試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2005年12月結(jié)束。Greipp等報(bào)道的II期臨床試驗(yàn)顯示CC-5013聯(lián)合地塞米松對(duì)初治MM患者的治療反應(yīng)率超過80，且毒性反應(yīng)較沙利度胺低。就不良反應(yīng)而言，CC-5013無嗜睡、便秘或神經(jīng)病變等副作用，20左右的患者可能出現(xiàn)3-4級(jí)血小板減少或中性粒細(xì)胞缺乏。3．蛋白酶體抑制劑在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察中都顯示針對(duì)骨髓瘤細(xì)胞骨髓微環(huán)境以及骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的新型治療手段可以克服腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)治療的耐藥問題。在最近的3-4年中，白體抑劑boteoib開始入床應(yīng)并發(fā)治MM患者得喜。究致究將藥或合療于期MM患者，以使其獲得更好的臨床轉(zhuǎn)歸。26S蛋白酶體是一種大分子的細(xì)胞內(nèi)腺苷5`-三磷酸依賴性蛋白酶，可以通過泛素系統(tǒng)降解和活化多種調(diào)節(jié)蛋白如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白以及轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白等蛋白酶體抑制劑通過抑制催化中心的活性阻斷大量調(diào)節(jié)蛋白降解引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)發(fā)生紊亂使細(xì)胞周期循環(huán)停止最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡蛋白酶體在腫瘤增殖藥物耐藥性和免疫監(jiān)控方面具有的重要調(diào)節(jié)作用使之成為腫瘤靶向治療的一個(gè)新亮點(diǎn)。Bortezomib（以前稱為PS-341）是第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑它是一種硼酸鹽二肽可以抑制蛋白酶體的糜蛋白酶活性。在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中Bortezomib均顯示出對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有活性，奠定了蛋白體酶抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域中的地位。Bortezomib的部分作用機(jī)制是通過抑制NF-B，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低血管源性細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的黏附作用。在臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)，Bortezomib不僅可以直接對(duì)抗骨髓瘤細(xì)胞，而且能夠減弱腫瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作b在I期和II期出治M在21年的II期，b治M周2藥4后用2每6療2個(gè)后2例的M白和骨髓漿細(xì)胞水平明顯下降1例在接受6存達(dá)7個(gè)月。在以正規(guī)治療后復(fù)發(fā)或難治的54例MM患者為對(duì)象的II期研究中，在第1、4、8、11天每日給予Bortezomibm2，每21天為一療程，共8個(gè)療程。對(duì)存在疾病進(jìn)展者，在第5-8個(gè)療程中的第、2、4、5、8、9、11、12天加用地塞米松20mg/d。結(jié)果顯示，46例（85%）患者的M蛋白著降，5%患者外周中M蛋白消03年5月Botoib被FDA正式批用療展期MM患。臨資的結(jié)顯otzib聯(lián)標(biāo)化較用Breob具有高治應(yīng)可的用還曾對(duì)準(zhǔn)耐的患者新得反一說酶功節(jié)完有為種化療敏如該果進(jìn)步實(shí)一過經(jīng)摒的手將有能新重rct及其事將Boremb與沙利胺塞米松用療70余例接受干細(xì)植的發(fā)/難治MM患者。這些患者既曾接受過多種治但都無察結(jié)果顯0%的患者獲部分緩20%的患者出現(xiàn)了一定的療反應(yīng)患者總無事件存時(shí)間約6個(gè)月。早期察資料表明，Bortzomb作為初治MM的一線治療方案能具有高的治反應(yīng)率相研究還在進(jìn)行中。美國Jagannth等發(fā)現(xiàn)，Borteomib聯(lián)合地塞米松治初發(fā)MM患者的反率超過80%英國Cavenagh等報(bào)道將Borteomib與Adriaycin?（阿霉素及地塞松聯(lián)用以使治反應(yīng)率到95%。多項(xiàng)臨床究均顯患者對(duì)Bortezoib的耐受性較好分患者現(xiàn)低熱、乏力度腹瀉以輕到中的血小減少但需輸血持治療值得意的是，一部患者出周圍神病變，藥物劑具有一定相關(guān)性。4.砷劑砷劑在中中藥中應(yīng)用由已久。世紀(jì)70年代，中國學(xué)應(yīng)用三化二（AsO治療急早幼粒胞白血所獲得的大成功人們?cè)僬J(rèn)識(shí)到砷23劑在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的重要地位。隨著對(duì)砷劑作用機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，AsO可以通過激活多種分子機(jī)制引起細(xì)胞凋亡、抑制新生血管形成并刺激機(jī)體23的免疫應(yīng)答。臨床前期資料表明，AsO對(duì)骨髓瘤細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，單藥23（LK細(xì)胞介導(dǎo)的CD38和CD54分子死亡完成的這兩種分子在細(xì)胞間相互作用方面具有重要作用體外及體內(nèi)試驗(yàn)均表明線粒體是AsO作用的主要細(xì)胞內(nèi)靶器官。23此外，研究還發(fā)現(xiàn)AsO可以直接作用于骨髓微環(huán)境，減少骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基23質(zhì)細(xì)胞之間的黏附阻止黏附的骨髓瘤細(xì)胞增殖抑制骨髓瘤細(xì)胞黏附的同時(shí)釋放IL-6和血管內(nèi)皮生長因子?；谏鲜鲇^察結(jié)果，研究者將AsO用于臨床治療進(jìn)展期的難治性MM患者。23可評(píng)價(jià)的9例患者中都存在細(xì)胞遺傳學(xué)改變。對(duì)這些患者每日給予固定劑量的AsO靜脈注射，最長達(dá)60天。在治療超過30天的4有2例M白23過%1，1例于0的5例23例予GF及1現(xiàn)II級(jí)對(duì)AsO的耐受普較好。23HusinMa等報(bào)了項(xiàng)在24例MM患中用AsO的II床23這4中8，6例者受AsOkg，用5天共2周息2周每4周治23，24中8（3%）清M≥2%。6（2%）患者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，治療反應(yīng)出現(xiàn)的中位時(shí)間為天，治療反應(yīng)持續(xù)的中位時(shí)間達(dá)130天。此來sO單藥晚高復(fù)或治MM患23者具有一定療效，在早期患者中的應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。目前，AsO作為特殊23藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療M。維生素C可以通過降低細(xì)胞內(nèi)谷胱苷肽濃度而增強(qiáng)AsO的作用將sO與23 23維生素C、地塞米松及其他化療藥物聯(lián)用可以增強(qiáng)砷劑對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的作用。BahlisNJ等報(bào)道了AsO聯(lián)合維生素C療6例A發(fā)/的I期23為AsOkd素C1g/d用55天為一周期。232例對(duì)沙利度胺耐藥的患者獲得部分緩解4例患者病情穩(wěn)定1例出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)（白細(xì)胞減少，未觀察到3級(jí)非血液學(xué)（尤其是心臟）毒性反應(yīng)發(fā)生。Borad等最近報(bào)道了馬法蘭聯(lián)合AsO及維生素C（MAC）治療0/23治M患sOkg周2次予23素Cg靜脈注馬蘭mgk/ay，d1d,每4-6周重復(fù)使。究開始時(shí)在用皮質(zhì)素的6例患者繼按原量用在研開后6-8周內(nèi)逐漸停用。患者的治療時(shí)間為13-104周。研究結(jié)果表明，所有患者均出現(xiàn)了不同程度的治療反應(yīng)，血清M蛋白水平下降29%-90，尿M蛋白水平下降34%-71，6例患者獲得持續(xù)的治療反應(yīng)，其中2例持續(xù)時(shí)間達(dá)1年以上。獲得持續(xù)療效的6例患者在6個(gè)療程（36周停止使用馬法蘭但繼續(xù)接受AsO+23維生素C，減量為每周給藥1次。另外4例患者分別在獲得治療反應(yīng)后的1、2240周出現(xiàn)疾病進(jìn)展5例具有氮質(zhì)血癥的患者在治療后血清肌酐水平顯著降低1例嚴(yán)重高鈣血癥患者在MAC治療1研述6例無1應(yīng)性QT間期延長、感覺性神經(jīng)病變等。盡管該研究樣本量較小但已彰顯其在復(fù)發(fā)/難治MM患者中的療效目前相關(guān)的大規(guī)模、多中心I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，相信將會(huì)帶來更為欣喜的結(jié)果。5.干擾素20世紀(jì)70年代末期，人們發(fā)現(xiàn)干擾素（interferon,IN）具有抗腫瘤和F除胞，IF可加NK細(xì)胞紀(jì)0年始用F，INF-α可以阻斷IL-6依賴或非IL-6為M為%，F(xiàn)可持3隨了F和/發(fā)/治M，在8年間對(duì)接常規(guī)療有的MM患者采用INF-α2b進(jìn)行維持治果顯療組中生存為52個(gè)月對(duì)照組為26個(gè)月，者之具有著性異。而SWOG中N治療組患者平臺(tái)和生存期無明延長這可是于SWOG研究的入選病例中高危、晚期患者比例較大前期治療療效欠佳所致目前認(rèn)為將INF作為腫瘤負(fù)荷較低“平臺(tái)期”骨髓瘤患者的維持治療手段可能更為適宜。6．多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑耐藥性長期以來一直是困繞腫瘤治療的一大難題早期研究表明P-糖蛋白的過度表達(dá)是引起骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療耐藥的主要原因近年來隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞抗凋亡機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐步深入許多新型多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的研究為改善疾病轉(zhuǎn)歸帶來了希望正如其他大多數(shù)腫瘤細(xì)胞一樣骨髓瘤細(xì)胞中還存在Bcl-2的過度表達(dá)，后者可以引起腫瘤細(xì)胞對(duì)地塞米松等抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生耐受性O(shè)blimerse（Genasense,既往也稱為G3139與bcl-2特異性結(jié)合的反義寡核苷酸可以使體外純化人骨髓瘤細(xì)胞株的bcl-2蛋白合成減少增強(qiáng)地塞米松和柔紅霉素的細(xì)胞毒作用。將Oblimersen與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合可以逆轉(zhuǎn)MM患者的多藥耐藥II期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示Oblimersen與沙利度胺加地塞米松或者與VAD方案聯(lián)治復(fù)發(fā)治MM患者療效可且患能夠良好受一項(xiàng)III期隨機(jī)床試在復(fù)難治的MM患者中比較了Oblimren聯(lián)合塞米與單地塞松療效果未公來研究點(diǎn)還放在Obimrsn與Borteoib的聯(lián)合應(yīng)上。7．造干細(xì)移植自體外周血干細(xì)胞移植（PBSC）支持下的大劑量馬法蘭治療目前被公認(rèn)為是年齡小于65歲的MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)年齡小于70歲的患者不應(yīng)放棄接受自體外周血干細(xì)胞移植的希望大多數(shù)的治療策略是首先給予3-4個(gè)療程的VAD（或DVd）方案化療，減少骨髓和外周血中的腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，然后在給予烷化劑之前收集干細(xì)胞干細(xì)胞采集完畢后給予大劑量化療加全身照（TB然后回輸造血干細(xì)胞也可以先多次給予烷化劑治療直至患者進(jìn)入平臺(tái)期在疾病進(jìn)展時(shí)再進(jìn)行干細(xì)胞移植。進(jìn)行干細(xì)胞移植的早晚對(duì)患者總體生存率沒有影響，但早期接受移植者可以避免烷化劑的副作用同時(shí)也節(jié)省了相應(yīng)費(fèi)用歐洲骨髓移植中心EBM）總結(jié)907例接自移的MM患者資料提示完全解率達(dá)49%診后中位存時(shí)間為53個(gè)月顯優(yōu)接受傳化療法骨髓瘤協(xié)作（IFM將接受過2個(gè)療程VMCP/VBAP方案交替化療的MM患者隨機(jī)分為兩組，分別給予8個(gè)療程VMCO/VBAP化療或大劑量馬法蘭加TBI后進(jìn)行自體移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，后者的緩解率和生存率明顯較高。包括IFM在內(nèi)的多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，兩次自體造血干細(xì)胞移植ASC）優(yōu)于一次ASC，至少在EFS方面有顯著高。美國肯色州醫(yī)大學(xué)Barlogie教授采用前后兩次自體造血干細(xì)胞移植（tandemtransplantation）的方法使MM患者的完全緩解率從非移植治療的5左右上升到41，中位無事件生存時(shí)間達(dá)到43個(gè)月。這種移植在預(yù)處理時(shí)不需要進(jìn)行全身照射，而是在大劑量馬法蘭基礎(chǔ)上給予前后兩次自體造血干細(xì)胞移植具體方案為初治MM患者在接受VAD方案化療2-3個(gè)療程后給予大劑量CTX及G-CSF，之后采集外周血造血干細(xì)胞，首次移植時(shí)馬法蘭用量為200mg/m2若達(dá)CR或PR則二次移植時(shí)仍舊給予相同劑量的馬法蘭，否則使用馬法蘭140mg/m2+TBI（850-1125cGy）或其他方案。1989年至1994年接受此種方法治療的231例患者在10-11年的隨訪期內(nèi)總體生存率（OS為%（S為%，為1%-2%近0中e了0于5初治M的SS為5但對(duì)具有-13核型移植前治療時(shí)間長、高CRP和高β-MG水平等不良預(yù)后因素的患者而言，即使進(jìn)行兩次ASCT仍然收2效甚微，中位生存期僅2年。自體干細(xì)胞移植患者所面臨的最大問題就是移植后不可避免地會(huì)復(fù)發(fā)目前研究者正在竭盡全力尋找各種藥物來阻止移植后復(fù)發(fā)，或者至少延緩復(fù)發(fā)的時(shí)間之前人們?cè)南Ｍ诟蓴_素但S9321研究證明將干擾素作為移植后維持治療并無任何益處沙利度胺作為自體干細(xì)胞移植后的維持治療手段已在前文中介紹。除此而外，研究者還寄希望于通過加大化療強(qiáng)度、應(yīng)用樹突狀細(xì)胞、CC-501Bortezomi（s高T療。于M僅有%的患者有機(jī)會(huì)接受異基因造血干細(xì)胞移植。但目前尚無確切證據(jù)表明異基因移植能夠徹底治愈MM，且移植相關(guān)死亡率高（40%左右，能夠獲得明顯治愈療效的患者更是微乎其微歐洲骨髓移植協(xié)作（EBM曾報(bào)道266例接受異基因移植的MM患者在移植前僅15達(dá)到CR51%之前曾接受過多種治療大多數(shù)患者以化療加TBI后%到R5為%，2、4、0為%、%和%到生性一在1果10例患者持續(xù)保持無疾病狀態(tài)并存活。目前，此種非清髓性移植多作為具有細(xì)胞遺傳學(xué)改變的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)自體移植后的鞏固治療措施。8．其他治療方法為進(jìn)一步克服骨髓瘤細(xì)胞的耐藥問題，改善患者預(yù)后，研究者們正以骨髓瘤細(xì)胞和其賴以生存的骨髓微環(huán)境為靶向，開發(fā)一些新的生物學(xué)和免疫治療方法目前研究的治療靶向主要集中在