新型醫(yī)藥中間體依地普侖技術(shù)報(bào)告

新型醫(yī)藥中間體產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)報(bào)告河北天亞科技有限公司1/8一、項(xiàng)目研究的必要性（S-依地普倫是合成精神類治療藥物草（S-依地普倫的關(guān)鍵手性中間體。草酸（S）-依地普倫（escitalopra，Lexapro）又稱草酸艾司西酞普蘭，為西酞普蘭的左旋異構(gòu),是高度選擇性的5-HT再攝取抑制劑，由丹麥Lundbeck公司研發(fā)，后轉(zhuǎn)讓美國(guó)ForestLaboratories公司2002年3月15日，在瑞士首次上市。同年8月，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1個(gè)月后在美式上。Leapo在美上市后備廣大務(wù)人與患的推響力速擴(kuò)銷額扶直上作為手性抗郁藥，與稱為抑郁藥"五朵金花"之一的西普蘭（Citaopam）相比，具備療效大大增加而服用劑量低的優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)更為輕微。近年來(lái)，（S-依地普倫銷售喜人從2002年的前200位商標(biāo)名藥排名之外到2003年就進(jìn)入世界排名的第三十四位。據(jù)了,目前國(guó)內(nèi)基本沒(méi)有自主研制的抗抑郁藥專利藥物,國(guó)內(nèi)抗抑郁藥生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品還是上一代的產(chǎn),毒副作用大國(guó)內(nèi)抗抑郁藥領(lǐng)域主要被跨國(guó)制藥企業(yè)占領(lǐng)。草酸佐依地普倫只在美國(guó)享有專利保護(hù)至2004年,故不存在行政保護(hù)問(wèn)題,經(jīng)查閱無(wú)中國(guó)專利,即該藥不存在國(guó)內(nèi)外專利和行政保護(hù)情況。目前國(guó)內(nèi)尚未有廠家開發(fā)草酸佐依地普倫有效仿制和模仿創(chuàng)新將會(huì)使該品種在中高端的國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)中占據(jù)一定份額。本課題旨在研究用廉價(jià)無(wú)污染的催化劑合環(huán)，解決污染問(wèn)題。采用新的拆分工藝和價(jià)廉的拆分劑，提高拆分收率，突破拆分收率低的技術(shù)瓶頸，降低成本。（S-地。二（S）-依地普倫制備研究1、工藝路線的確定依現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，依地普侖消旋體的合成路線大致有三條，如下：2/8：O Oe OHe4

rOH34F r t2 F rC3[)4],NaCNF

FO OeC O NOl NF F。：C F Br COO 2

O l N2FC N O NF F。：OC O tH tO2CO s

F BrOO l N2FtO2C O N l2 C O NHF F3/8?。阂?氰基苯酞為原料，分別與對(duì)溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯進(jìn)行兩步格氏反應(yīng)，得化合物3?；衔?經(jīng)拆分得到學(xué)純合物4。然后在催化作用下合環(huán)得到合物5，經(jīng)精制得目標(biāo)合物1。工藝路線：F C 2OHCOO+O 2 FC 2OHl OH N 劑NF3CC 2OHOHN劑

ONFF412．工藝流程圖化合物2制備工藝流程圖：溴苯氫喃室溫鎂屑 攪拌

溶液 對(duì)溴氟苯格氏試基酞溫拌 化合物2F液氫喃4/8物4：3甲丙氯氫喃回流 室溫 甲氨基丙鎂屑 攪拌 格劑1.H2O;EAc 2.A;aH萃取 室溫 溫?cái)嚢?拌

化合物2四氫喃溶液濃縮 1.水 堿油物 攪拌 濾 化合物 解鹽3.HBr異醇 2.酸 化合物3水 NaHCO3 醇 流 劑攪拌 物4的 濾 卻分鹽萃取 干燥 濃縮 化合物4EOc5/8物1圖:化合物4 化劑氯烷 攪拌

1aH溶液洗滌 燥乙胺 和l濾化合物1 縮3．簡(jiǎn)單工藝過(guò)程與工藝條件的優(yōu)化3.1化合物2的合成對(duì)溴氟苯與Mg粉在THF與-得物2。3.2化合物3的合成在化合物2的反應(yīng)液中，加入3二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室溫反應(yīng)，得到化合物3的氫溴酸鹽?；衔?的氫溴酸鹽經(jīng)NaOH解鹽，得到化合物3棕黃色油狀物2步收率86?？疾炝藢?duì)溴氟苯5-氰基苯酞和3-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：最佳投料比為：n(5-氰基苯酞):n(對(duì)溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯=1:1.2:。表1最佳投料比考察序號(hào) n(5-氰基苯酞)(苯（-二甲氯）1 11:12 :113 :214 1:3：15 1：2：11

化合物3率%7516656/83.3化合物4的合成化合物3與拆分劑在適宜的溶劑中反應(yīng)，得到化合物3與拆分劑形成的鹽，重結(jié)晶3物4為%。表2（+-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸與我們優(yōu)選的新拆分劑效果相當(dāng)（+-D-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸的價(jià)格要昂貴得多，因此，新拆分劑現(xiàn)出成本低的優(yōu)勢(shì)。表2拆分劑的選擇序號(hào) 拆分劑1 （+）-D-酸2 拆劑3 （+）酸

物4% 學(xué)度%5 955 95 93.4化合物1的合成在CHCl與三乙胺存在下，化合物4與合環(huán)催化劑在較低溫度下反應(yīng)，用2 25%NaOH溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、濃縮，得到黃色油狀物，真空精餾，得到純品，收率95，純>98.5，光學(xué)純度達(dá)99以上。對(duì)選表3并低。表3選號(hào)12345

劑酸磷二氫鉀催劑PCl5對(duì)苯磺酸

率/%8280957888催化劑用量的選擇（表4。結(jié)果顯示n(化合物4):n新催化劑)=1:1時(shí)效果最好，催化劑量減少，收率降低，用量增加，效果不明顯。7/8表4擇號(hào) (化合物4):新化) 率/%1 1 952 11.1 943 10.9 904.光學(xué)純度測(cè)定方法在相同實(shí)驗(yàn)條件下分別測(cè)定左依地普侖標(biāo)準(zhǔn)品與樣品的旋光度按下式計(jì)算：光學(xué)純度= *100%5.中間試驗(yàn)在小試實(shí)驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上我們于201年5月1日至6月1日進(jìn)行200規(guī)模的中試實(shí)驗(yàn)研究著重考察了操作參數(shù)對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響并對(duì)影響較大的幾個(gè)工程因素進(jìn)行了驗(yàn)證在此基礎(chǔ)上確定了適宜的操作條件對(duì)中試情況進(jìn)行了跟蹤測(cè)試，從最終結(jié)果看，產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到了預(yù)期目的。中試產(chǎn)品經(jīng)河北省分析測(cè)試研究中心檢測(cè)各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量要求。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)“質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告”。6.經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)按中試生產(chǎn)規(guī)60公/值0稅5益告7.環(huán)保要求左依地普侖整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)廢氣產(chǎn)生。左依地普侖整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)品洗滌等環(huán)節(jié)產(chǎn)生少量廢水處理后達(dá)到排放標(biāo)