病原9細(xì)菌的耐藥性

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥性是細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過(guò)程中的一種特殊表現(xiàn)形式。天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，用于抵御其他微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。人類(lèi)將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分耐藥性的種類(lèi)固有耐藥性：又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)抗生素均不敏感。獲得耐藥性：是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)體而代代相傳，成為固有耐藥。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分細(xì)菌的耐藥性一.抗菌藥物殺菌機(jī)制二.細(xì)菌的耐藥機(jī)制三.細(xì)菌耐藥性的控制策略本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分一.抗菌藥物殺菌機(jī)制細(xì)胞壁胞膜滲透性蛋白質(zhì)合成核酸合成β-內(nèi)酰胺類(lèi)多粘菌素類(lèi)氯霉素磺胺類(lèi)萬(wàn)古霉素兩性霉素B四環(huán)素類(lèi)甲氧芐啶桿菌肽制菌霉素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)利福霉素類(lèi)環(huán)絲氨酸酮康唑林可霉素類(lèi)喹諾酮類(lèi)磷霉素伊曲康唑氨基糖苷類(lèi)阿糖腺苷本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分抗菌藥物殺菌機(jī)制本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（一）干擾細(xì)菌胞壁的合成

細(xì)菌胞壁的主要成分是肽聚糖，其生物合成始于胞漿內(nèi)經(jīng)胞漿膜而終于胞漿膜外，多種抗菌藥可影響細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成示意圖細(xì)胞壁主要成分是粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）123在轉(zhuǎn)肽酶作用下，完成交叉聯(lián)接磷酶素、環(huán)絲氨酸β-LAs酰胺鍵細(xì)胞漿細(xì)胞膜細(xì)胞壁PBPs（轉(zhuǎn)肽酶）+乙?；D(zhuǎn)肽酶共價(jià)雙糖十肽聚合物萬(wàn)古霉素、桿菌肽本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（二）影響細(xì)菌細(xì)胞膜的功能有些抗菌藥可影響胞漿膜功能多肽類(lèi)抗生素具有表面活性作用，能選擇性地與G-細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合。而多烯類(lèi)抗生素則與真菌胞漿膜上的固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合。從而使胞漿膜通透性增加，菌體內(nèi)重要成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（三）影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

細(xì)菌核糖體由50s和30s亞基組成，許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)致細(xì)菌死亡。氨基苷類(lèi)可影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，起到殺菌作用。四環(huán)素類(lèi)可與核蛋白體30s亞基結(jié)合。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素和林可霉素可與50s亞基結(jié)合。。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（四）抑制細(xì)菌核酸的合成

①影響葉酸代謝：磺胺類(lèi)與甲氧芐啶可妨礙葉酸代謝，從而導(dǎo)致核酸合成受阻，細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖受到抑制。②抑制核酸的合成：喹諾酮類(lèi)使DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解致細(xì)菌死亡；利福霉素類(lèi)使轉(zhuǎn)錄過(guò)程受阻，阻礙mRNA合成。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分二.細(xì)菌的耐藥機(jī)制（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制（二）細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制1.固有耐藥性是由染色體介導(dǎo)的、產(chǎn)生受細(xì)菌染色體DNA的控制，通過(guò)染色體突變產(chǎn)生的耐藥性。是細(xì)菌本身所固有的耐藥性、代代相傳的天然耐藥性。是同屬細(xì)菌的共同特征，與細(xì)菌的遺傳和進(jìn)化密切相關(guān)。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制2.獲得耐藥性主要由質(zhì)粒介導(dǎo)，攜有耐藥基因的質(zhì)粒又稱為R因子。所獲得的耐藥基因易于傳播。其攜帶的耐藥基因常是編碼某些破壞性酶的基因。當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過(guò)改變自身的代謝途徑產(chǎn)生耐藥性。獲得耐藥性是目前臨床面臨的最主要的耐藥問(wèn)題。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分獲得耐藥性的發(fā)生（1）基因突變突變發(fā)生在以前敏感的細(xì)菌。突變可能發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過(guò)程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合。突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分獲得耐藥性的發(fā)生（2）耐藥基因的轉(zhuǎn)移：下列方式產(chǎn)生耐藥①轉(zhuǎn)化：耐藥菌溶解后釋放DNA進(jìn)入敏感菌，并與敏感菌內(nèi)的同種基因重新組合。②轉(zhuǎn)導(dǎo)：耐藥菌通過(guò)噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌。③接合：耐藥菌和敏感菌直接接觸，通過(guò)性菌毛將耐藥基因轉(zhuǎn)移?？梢淮瓮瓿蓪?duì)多種抗生素的耐藥轉(zhuǎn)移。④易位或轉(zhuǎn)座：耐藥基因及兩側(cè)相連的插入順序組成轉(zhuǎn)座子，可以從質(zhì)粒到質(zhì)粒；質(zhì)粒到染色體；染色體到質(zhì)粒，這種方式可以增加耐藥基因，介導(dǎo)多重耐藥的形成。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（二）細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制1.鈍化酶的作用2.抗菌藥物作用靶位的改變3.抗生素的滲透障礙和主動(dòng)外排本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分1.常見(jiàn)的鈍化酶的作用細(xì)菌所產(chǎn)滅活酶抗生素β－內(nèi)酰胺酶β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨基糖苷滅活酶氨基糖苷類(lèi)抗生素乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT氯霉素Ⅰ型氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶夫西地酸酯酶Ⅰ、酯酶Ⅱ大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)核苷酸轉(zhuǎn)移酶林可霉素本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分2.抗菌藥物作用靶位的改變細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對(duì)抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾，或通過(guò)基因突變?cè)斐砂形唬ㄈ绾怂峄蚝说鞍祝┑慕Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使抗菌藥物不能與其有效結(jié)合或降低靶位蛋白與抗生素的親和力而無(wú)法發(fā)揮作用。（1）青霉素結(jié)合蛋白的改變（2）細(xì)菌核糖體發(fā)生構(gòu)象變化

本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分3.抗生素的滲透障礙和主動(dòng)外排（1）抗生素的滲透障礙細(xì)菌可通過(guò)多種方式阻止抗菌藥透過(guò)胞漿膜進(jìn)入菌體內(nèi)。細(xì)菌細(xì)胞滲透性的改變使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

細(xì)菌細(xì)胞壁具有天然的屏障保護(hù)作用，可阻擋外界異物進(jìn)入以保護(hù)細(xì)菌自身。在抗生素選擇壓力下，細(xì)菌改變外膜孔蛋白的組成或數(shù)量而降低其通透性，減少抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的量，而產(chǎn)生耐藥性。本文檔共21頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\6點(diǎn)29分（2）主動(dòng)外排機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞外，一種主動(dòng)運(yùn)輸方式。多重耐藥性的主要原因主動(dòng)外排系統(tǒng)的