作用于凝血系統(tǒng)的藥物

關(guān)于作用于凝血系統(tǒng)的藥物第1頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

抗凝血藥抗血小板藥纖維蛋白溶解藥促凝血藥第2頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血物質(zhì)：凝血因子、前激肽釋放酶、高分子激肽原、血小板磷脂抗凝物質(zhì)：AT-III、HC-II、肝素、蛋白質(zhì)C纖溶物質(zhì)：纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物、纖溶抑制物第3頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三凝血系統(tǒng)>血栓栓塞性疾病抗凝血藥溶栓藥抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)第4頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三凝血系統(tǒng)<出血促凝血藥抗纖維蛋白溶解藥抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)第5頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三1、凝血酶原激活物的形成2、凝血酶的形成3、纖維蛋白的形成凝血的三階段：纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶酶第6頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥：指通過影響凝血因子，抑制血液凝固的一類藥物，有預(yù)防血栓的形成、發(fā)展和擴大作用

第7頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素類基因重組水蛭素香豆素類凝血酶直接抑制藥凝血酶間接抑制藥抗凝血藥影響凝血因子合成的藥物依賴AT-III第8頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素(heparin)來源：最初從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，藥用的肝素主要從豬、牛肺臟和豬小腸粘膜提取。分子量大,帶大量的負(fù)電荷,顯強酸性

化學(xué)結(jié)構(gòu)第9頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三【藥理作用】——肝素1、抗凝作用及機制

肝素在體內(nèi)體外均有強大的抗凝作用通過抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）發(fā)揮抗凝作用，使多種凝血因子滅活(ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫa)其它機制：高濃度時增加HC-II的抗凝作用

第10頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素ATⅢ凝血酶肝素、

ATⅢ、凝血酶在血液中呈游離狀態(tài)肝素與ATⅢ結(jié)合引起ATⅢ構(gòu)象改變，大大增強了ATⅢ與凝血酶的結(jié)合形成肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物，凝血酶失活肝素從肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物中解離，游離肝素再與ATⅢ結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用第11頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

AT-III——絲氨酸蛋白酶抑制物，抑酶譜廣——與凝血酶形成1：1復(fù)合物，將酶滅活——肝素可大大加強AT-III抗凝血酶的活性肝素凝血酶絲氨酸殘基精氨酸殘基賴氨酸AT-III第12頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素抗凝作用特點不能口服，需靜脈給藥體內(nèi)、體外均抗凝起效快，作用強、穩(wěn)定，消失快（快、短、強）第13頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三強大的抗凝作用抗血小板作用降低血液粘滯度2、抗血栓作用第14頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三3、肝素的其他藥理作用降脂作用（脂酶）保護內(nèi)皮細(xì)胞（陰電荷）這些作用因生物利用度低及抗凝作用強大而影響其臨床應(yīng)用第15頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三三、肝素體內(nèi)過程吸收：口服不吸收，肌內(nèi)注射易引起局部刺激和出血癥狀，常靜脈注射給藥分布：80%與血漿蛋白結(jié)合代謝：主要在肝臟代謝。降解產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，低劑量被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除第16頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心臟病3.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期4.溶栓的輔助治療5.體外抗凝

四、肝素臨床應(yīng)用第17頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三防治血栓栓塞性疾病,阻止血栓的形成和擴大如深靜脈血栓(DVTdeepveinthrombosis)、

肺梗塞(PEpulmonaryembolism)心肌梗塞(MI)、腦血管栓塞、和心血管手術(shù)時栓塞等第18頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三20～30%DVT,PE的發(fā)生率普通外科手術(shù)后用肝素后4.4%髖、膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)30%脊柱受傷病人DVT的發(fā)生率高達70%急性缺血性卒中DVT20～75%第19頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三2.缺血性心臟病不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后（PTCA)。第20頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三不穩(wěn)定性心絞痛（unstableanginapectoris,UAP)是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死間的臨床狀態(tài)病理血栓形成，血小板聚集治療抗凝、溶栓第21頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素緩解UAP的有效率為92%，明顯縮短心絞痛的發(fā)作時間，心電圖得到改善，逆轉(zhuǎn)UAP病人的高凝狀態(tài)，改善心肌缺血，增強心功能第22頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三3.

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期（高凝期），防止纖維蛋白原和凝血因子的消耗，以防繼發(fā)性出血。4.溶栓的輔助治療以防止已復(fù)通的血管再梗塞。血管暢通率，死亡率。第23頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三5.體外抗凝如心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查，體外循環(huán)、血液透析等。第24頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三出血血小板減少癥骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折過敏反應(yīng)五、不良反應(yīng)最常見。監(jiān)測部分凝血活酶時間（APTT）解救：iv魚精蛋白，1mg魚精蛋白可中和1mg（100U）肝素5%~6%，肝素能使PF4（血小板因子4）釋放并與之結(jié)合，后者再與特殊抗體形成PF4-肝素-IgG免疫復(fù)合物引起病理反應(yīng)所致，從而誘導(dǎo)血小板減少連續(xù)應(yīng)用3~6個月皮疹、藥熱第25頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH)

由普通肝素或非極分化肝素（unfractionatedheparin,UFH）通過酶解或化學(xué)降解所產(chǎn)生的片斷（依諾肝素）第26頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是結(jié)合AT-Ⅲ的位點。滅活凝血酶（因子Ⅱa）還需要18糖基序列，UFH的分子量較大，含18糖基較多，抗Ⅹa活性≈抗Ⅱa，LMWH糖鏈短，含18糖單位少，抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性第27頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三國際上多采用抗Ⅹa與抗Ⅱa活性比值（APTT或抗凝效價）表示抗栓潛力，該比值越大，抗血栓作用越強，出血傾向越小第28頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三低分子量肝素抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa肝素11.5～4.0抗栓>抗凝,安全第29頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素與LMWHs的比較藥物平均分子量（d)(范圍）抗FⅩa/抗FⅡa效價血漿半衰期（min)肝素heparin12000

(5000～30000）依諾肝素enoxaparin替地肝素tedelparin氟希肝素fraxiparin4500(3000～8000）5000(2000～9000）4500(2000～8000）1/12.7/12.0/13.2/130～60129～180119～139132～162第30頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

LMWH的特點抗血栓作用增強，抗凝活性較弱與PF4結(jié)合少，較少引起血小板減少生物利用度高，半衰期長，不易被清除使骨骼Ca2+丟失比肝素輕第31頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素水蛭素與凝血酶以1：1結(jié)合，使凝血酶滅活（強效、特異），阻止纖維蛋白的形成抑制多種凝血因子誘導(dǎo)的血小板聚集抗栓作用優(yōu)于肝素，強、久第32頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三香豆素類（coumarins)口服抗凝藥是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因口服有效，又稱口服抗凝藥。代表藥：該類藥物藥理作用相同。

第33頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三香豆素的抗凝特點：作用緩慢、持久，體內(nèi)抗凝，體外無效。香豆素是維生素K拮抗劑。香豆素

拮抗氫醌型VitK環(huán)氧型VitK

NADH因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

香豆素類的藥理作用、機制第34頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三香豆素類抗凝作用特點起效慢：對已合成的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子無效消除慢：作用時間長，可維持?jǐn)?shù)天，半衰期長

第36頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三二、體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，生物利用度100%與血漿蛋白結(jié)合率90%~99%肝臟代謝，半衰期長（華法林42-54h）第37頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三三、臨床應(yīng)用——香豆素類由于起效慢，對需快速抗凝者應(yīng)先用肝素3-5天，再應(yīng)用香豆素類進行長期抗凝

用于血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展優(yōu)點：口服有效，作用持久，應(yīng)用方便缺點：起效慢，劑量不容易控制第38頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三四、不良反應(yīng)——香豆素類1、出血

及時調(diào)整劑量中毒解救—VitK1對抗，必要時輸新鮮血漿或全血２、皮膚和軟組織壞死

起始劑量不宜大，可與肝素并用第39頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三五、藥物相互作用－香豆素類作用增強VitK缺乏或使用廣譜抗生素抑制腸道菌群與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用（保泰松、甲磺丁脲）與抑制肝藥酶的藥物合用（西咪替丁、丙咪嗪）與抗血小板的藥物合用（阿司匹林、潘生?。┳饔脺p弱與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用(苯妥英鈉、利福平、巴比妥類）第40頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三肝素與香豆素類抗凝的比較肝素香豆素機制增強AT-III作用VitK拮抗劑，阻止谷AA滅活多種凝血因子殘基的r-羧化，減少II，VII，IX，X因子的活化抗凝特點體內(nèi)體外體內(nèi)強，快，短慢，長用途血栓栓塞性疾病,DIC血栓栓塞性疾病檢測指標(biāo)部分凝血活酶時間凝血酶原時間APTTPT解毒魚精蛋白VitK１第41頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三Sodiumcitrate為體外抗凝藥，其酸根與Ca2+可形成難解離的可溶性絡(luò)合物，導(dǎo)致血中Ca2+濃度降低，故有抗凝作用。僅用于體外抗凝，如輸血時每100mL全血中加入2.5%sodiumcitrate10mL可使血液不凝固。

枸櫞酸鈉（sodiumcitrate）第42頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗血小板藥第43頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三血小板功能活化的血小板----結(jié)合多種凝血因子(II,VII,IX,X),提供磷脂表面(PF3),能使凝血酶原的激活加快20000倍.1.促進血液凝固過程2.本身是血栓的主要成分第44頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三聚集是血小板活化的前提,抑制血小板的聚集便能達到抑制血小板的目的.聚集誘導(dǎo)劑:ADP、凝血酶，TXA2等.(共同通路:暴露血小板膜表面的糖蛋白受體)血小板的活化包括粘附,聚集,脫顆粒3個過程第45頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三纖維蛋白原VW因子等血小板糖蛋白受體（GPIIb/IIIa）血小板的聚集第46頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三影響血小板聚集的因素1.血小板內(nèi)cAMP的濃度cAMP抑制聚集cAMP促進聚集2.阻斷血小板膜糖蛋白受體（GPIIb/IIIa）抑制聚集

第47頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗血小板藥是指能抑制血小板粘附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成的藥物抑制血小板代謝的藥物血小板GpⅡb/Ⅲa受體阻斷藥第48頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三一、抑制血小板代謝的藥物１、環(huán)氧酶抑制藥——阿司匹林２、磷酸二酯酶抑制藥——雙嘧達莫３、腺苷酸環(huán)化酶活化藥——前列環(huán)素（PGI2）第49頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三環(huán)氧化酶阿司匹林(-)血小板內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸PGG2PGH2PGF2還原酶PGE2異構(gòu)酶TXA2腺苷酸環(huán)化酶cAMP促進血小板聚集血栓烷合成酶(-)前列環(huán)素合成酶PGI2腺苷酸環(huán)化酶cAMP抑制血小板聚集前列環(huán)素第50頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三１、環(huán)氧酶抑制藥——阿司匹林機理：小劑量抑制血小板環(huán)氧酶，抑制血小板TXA2的產(chǎn)生，抑制血小板聚集大劑量同時抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶，抑制PGI2產(chǎn)生，從而促進血小板聚集特點：藥物作用時間長（血小板無核細(xì)胞，不能合成環(huán)氧酶，抑制不可逆）宜用小劑量（50-70mg)臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療第51頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三ATP

cAMP

5’-AMP雙嘧達莫（dipyridamol)(+)(-)腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶２、磷酸二酯酶抑制藥——雙嘧達莫

機理：１、激活腺苷酸環(huán)化酶２、抑制磷酸二酯酶的活性第52頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三一般與口服抗凝藥香豆素類合用，治療血栓栓塞性疾病。用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者，可抑制血小板在損傷血管內(nèi)膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。與Warfarin合用于修復(fù)心臟瓣膜時抑制血栓形成。雙嘧達莫臨床應(yīng)用：第53頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三

二、血小板GpⅡb/Ⅲa受體阻斷藥——噻氯匹定機理：與纖維蛋白原、vW因子、纖維連接蛋白等競爭GpⅡb/Ⅲa結(jié)合位點，而起到抗聚集的作用。防治動脈血栓栓塞性疾病如腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)等可改善血管閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化患者的臨床癥狀，對糖尿病的微血管病變也有一定的防治作用第54頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三抗血小板藥小結(jié)使血小板內(nèi)cAMP濃度升高雙嘧達莫阿司匹林前列環(huán)素作用于膜糖蛋白GPIIb/IIIa受體噻氯匹定第55頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)纖維蛋白溶解藥第56頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三鏈激酶(SK)尿激酶(UK)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)葡萄球菌激酶纖溶酶原激活藥第57頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三溶栓藥及其作用機理纖溶酶原纖溶酶纖溶酶抑制物纖維蛋白纖維蛋白原機理:SK,UK,rt-PA----使纖溶酶原從精AA-纈AA處斷裂成纖溶酶.APSAC----將SK的絲AA酶?；Ｗo其活性部位,在血栓的纖維蛋白上,將?；饣钚悦竻^(qū)暴露,激活纖溶酶.纖維蛋白降解產(chǎn)物SKUKt-PA(-)第58頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三各溶栓藥的作用特點SK－選擇性差，呈全身纖溶狀態(tài)。具有抗原性UK－選擇性也差，但不具有抗原性t-PA－能選擇性地作用于血栓中的纖維蛋白，對游離的纖溶酶原、纖維蛋白原的作用弱。葡激酶－能特異性溶栓第59頁，講稿共65頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)