美國FDACGMP檢查指導手冊

3頁14頁FDA檢查員指導手冊CP7356.002：藥品生產(chǎn)檢查程序?qū)ΜF(xiàn)場報告的要求????????????????????35第一局部背景??????????????????????????36其次局部執(zhí)行?????????????????????????362.1.目的??????????????????????????362.2.策略??????????????????????????362.2.1.對生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查〔包括重包裝商、合同試驗室等〕?362.2.2.系統(tǒng)性檢查???????????????????????372.2.3.對原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查打算???????????382.2.3.1.質(zhì)量系統(tǒng)????????????????????????382.2.3.2.廠房設施與設備系統(tǒng)???????????????????382.2.3.3.物料系統(tǒng)????????????????????????382.2.3.4.生產(chǎn)系統(tǒng)????????????????????????382.2.3.5.2.2.3.6.包裝和貼簽系統(tǒng)試驗室掌握系統(tǒng)??????????????????????????????????????????38392.3.程序治理指導??????????????????????392.3.1.定義??????????????????????????392.3.1.1.監(jiān)視性檢查???????????????????????392.3.1.2.達標檢查????????????????????????402.3.1.3.受控狀態(tài)????????????????????????402.3.1.4.藥品工藝????????????????????????402.3.1.5.藥品生產(chǎn)檢查??????????????????????41第三局部檢查??????????????????????????413.1.檢查活動????????????????????????413.1.1.總則??????????????????????????413.1.2.檢查方法????????????????????????423.1.2.1.全面性檢查的選擇????????????????????433.1.2.2.簡單性檢查的選擇????????????????????433.1.2.3.綜合性檢查范圍?????????????????????433.1.3.系統(tǒng)性檢查范圍?????????????????????433.1.3.1.質(zhì)量系統(tǒng)????????????????????????443.1.3.2.廠房設施與設備系統(tǒng)???????????????????443.1.3.3.物料系統(tǒng)????????????????????????453.1.3.4.生產(chǎn)系統(tǒng)????????????????????????463.1.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng)?????????????????????473.1.3.6.試驗室掌握系統(tǒng)?????????????????????483.1.4.取樣??????????????????????????493.1.5.檢查組組成???????????????????????493.1.6.報告??????????????????????????49第四局部分析??????????????????????????50第五局部法律性/行政性策略 ???????????????????505.1.5.2.5.3.5.4.5.5.5.6.質(zhì)量系統(tǒng)????????????????????????廠房設施和設備?????????????????????物料系統(tǒng)????????????????????????生產(chǎn)系統(tǒng)????????????????????????包裝和貼簽系統(tǒng)?????????????????????試驗室掌握系統(tǒng)?????????????????????515151525252對現(xiàn)場報告的要求cGMP向藥品評價和爭論中心的達標辦公室呈交一份現(xiàn)場檢查報告(EIR)。對全部已簽發(fā)了警告信的檢查，要向生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處，案件治理和指導組(HFD-325)交一份該信的電子版。CGMP的檢查、分析或其它信息會影響到FDAFACTSOAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局依據(jù)這份修訂后的檢查程序進展全部的GMP檢查。501(a)(2)(B)FDA根本策略：包裝、檢測和儲存的條件和方法，程序(CP7356.008)為后一個策略供給指導。由于生疏到兩年一度的檢查中不能對全部企業(yè)的全部系統(tǒng)和全部過程進展全面檢供給所需的指導。其次局部執(zhí)行目的本程序所涉及的活動的目的是為了將消費者接觸劣藥的時機降至最低。為了：場以及將劣藥從市場中去除，并對責任人實行相應的措施供給證據(jù)。為打算是否批準某企業(yè)的藥申請供給cGMP評估意見。為承受檢查中的企業(yè)供給法規(guī)達標水平的信息輸入。FDAcGMP指導性文件的連續(xù)。策略對生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查〔包括重包裝商、合同試驗室等〕的藥品。每兩年一度的檢查要依據(jù)以下程序來進展：削減劣藥進入市場的危急；FDA對企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作供給準時的評估；該程序適用于全部的藥品生產(chǎn)運作。cGMP業(yè)的全面評估。在兩年一度的檢查中，依據(jù)FACTS報告供給了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產(chǎn)品檔案的更是不能說明企業(yè)符合cGMP1997FDA(FDAMA/檢查性檢查和批準后的審計性檢查能專注處理相關事宜。該檢查是一種對2個或多個系統(tǒng)進展的審計性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強制性的檢查內(nèi)CGMP據(jù)。系統(tǒng)性檢查按系統(tǒng)進展檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，由于系統(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。每兩年一度的檢查都將能判定全部的產(chǎn)品是否符合/不符合要求。檢查范圍應能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的全部的產(chǎn)品。由于對企業(yè)所進展的屢次檢查不必掩蓋全部的產(chǎn)品，這延。就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。假設系統(tǒng)是適當?shù)?，則該企業(yè)內(nèi)全部產(chǎn)品也就是合格的。例如，一個企業(yè)處理物料的方式〔即，接收、取樣、測試、承受，等〕對全部產(chǎn)品的都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查全部產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。對生產(chǎn)系統(tǒng)也一這些可以通過從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣原來進展評估。在每個系統(tǒng)下，每一種產(chǎn)品可能USP選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊檢查員打算。任何檢查都沒有必要掩蓋全部的系統(tǒng)。見第三局部。完成對一個系統(tǒng)的全部檢查可能需要進一步探究另一個/其它系統(tǒng)內(nèi)活動的內(nèi)容以充分證明所得出的覺察。然而，這并不是說要對其它全部的系統(tǒng)進展全面檢查。對原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查打算對原料藥及制劑生產(chǎn)審計的系統(tǒng)性打算由以下方面構成：質(zhì)量系統(tǒng)cGMP〔如，變更掌握，返工，批放行，年度評審報告，驗證方案和報告等。它包括對全部產(chǎn)品失敗的評估和對退回和回收制劑的評估。見CGMP21CFR211B,E,F,G,I,J,和K。廠房設施與設備系統(tǒng)該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)供給適宜的環(huán)境和資源。它包括：廠房設施及其維護設備確認〔安裝和運行能確認是工藝驗證檢查的一局部，它評估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進展；空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設施。見CGMP規(guī)定，21CFR211B,C,DJ。它包括對計算機化的存貨清單掌握程序的驗證，藥品儲存，銷售治理和記錄。見CGMP21CFR211B,E,HJ。生產(chǎn)系統(tǒng)措施和活動。它還包括建立所批準的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。見CGMP21CFR211B,FJ。包裝和貼簽系統(tǒng)CGMP21CFR211B,GJ。試驗室掌握系統(tǒng)CGMP，21CFR211B,I,JK。CGMPCGMP審核，包括對其質(zhì)量系統(tǒng)的審核。在本程序得到執(zhí)行之后，應對所獲得的閱歷進展評審以依據(jù)需要對系統(tǒng)的定義或組織構造進展調(diào)整。程序治理指導定義監(jiān)視性檢查全面檢查全面檢查是一種監(jiān)視性檢查或達標檢查，其目的是對該企業(yè)執(zhí)行CGMP的狀況供給CGMP這種方法〔如，對企業(yè)CGMP〔如，某個企CGMP〔至少必需檢查了兩個系統(tǒng)〕時，可依據(jù)地區(qū)分局的意見，可將全面檢查轉(zhuǎn)為簡單檢查。見第三局部，B.1是質(zhì)量系統(tǒng)〔該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評審的職責。簡單性檢查簡單性檢查是一種監(jiān)視性或達標檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMP狀況的高效評估CGMPCGMP于在一個或多個系統(tǒng)中覺察了第五局部III局部，B.2節(jié)。簡單性檢查通常包括至少對兩個系統(tǒng)的檢查性審計，其中一個系統(tǒng)必需是質(zhì)量系統(tǒng)〔該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評審的職責。地區(qū)分局藥品打算治理處應確保在后面持續(xù)的簡單性檢查中對系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡單性檢查過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認可以適當?shù)夭椤?.3.1.1.3.對系統(tǒng)的選擇的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室打算的其它優(yōu)先挨次等因素來打算。達標檢查達標檢查CGMP狀況后，該公司應當把其全部的運作納入訂正行動打算內(nèi)，而不是僅僅訂正FDA-483CGMPFDA(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。也可以把這些內(nèi)容納入其它達標程序內(nèi)，然而，每一次GMP加要依據(jù)本程序先行報告。隨著需求的增加目標性檢查也可以納入本程序中。受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運行狀態(tài)能保證符合美國藥品食品化裝品法案501(a)(2)(B)CGMP受控狀態(tài)。假設任一個系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。假設由哪個/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出CGMPV。檢查中覺察某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是打算實行法律/政策性達標行動的根底。藥品工藝檢測等。藥品生產(chǎn)檢查藥品生產(chǎn)檢查是為了對工廠進展的判定其生產(chǎn)是否處于受控狀態(tài)的檢查，檢查內(nèi)容是對包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個或多個系統(tǒng)的評估。檢查打算對每個藥品企業(yè)每兩年都受到檢查。地區(qū)辦公室負責打算對每個企業(yè)的檢查范圍深度。CGMPCGMP品的特性等打算。當檢查某一系統(tǒng)時，該檢查應適用于該系統(tǒng)的全部產(chǎn)品。檢查員應選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來完成對該系統(tǒng)各個方面的檢查。對產(chǎn)品的選擇應具有代表CGMP批閱藥申請/仿制藥申請文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關鍵的藥品/或在每一步進展產(chǎn)品選擇時被優(yōu)先考慮到。當所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTCCGMP低。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。這類檢查可以在進展其它達標程序檢查或其它檢查時進展。文件/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查報告〔EIR〕的根底。正常狀況下，依據(jù)本系統(tǒng)檢查法進展的檢查應促使全部產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更。檢查活動總則CGMP(21CFR210and211)用于評估制劑的生產(chǎn)過程。問題。IICGMP供給對檢查結(jié)果的快速溝通和評估。檢查覺察中記載的CGMPCGMP而且在達標政策指南中、從前的案例中均有詳述。臨床試驗使用的藥品。CGMPCGMPFDACGMP的適宜性。收載于檢查操作手冊(IOM)中的現(xiàn)場檢查的FDA-483應當是明確的和只包含重要的工程。就本程序而言，檢查覺察應依據(jù)本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標題來組織。每系統(tǒng)內(nèi)應依據(jù)重要程度的挨次排列檢查覺察。當有重復的或相像的覺察存在時，應將它們歸納成一個覺察。有些問題是多個系統(tǒng)中共有的〔如，組織和人員資格的適宜狀況和培訓狀況。在這種狀況下，可把這類問題納入FDA-483和EIR中所報告的第一個系統(tǒng)內(nèi)。這樣就可以適應每個FDA-483只能引用一次TurboEIR構架的要求。應避開使用非實質(zhì)性的結(jié)論。在沒有說明為什么和如何的狀況下不要使用“不充分〔這個詞參見第5章第512節(jié)中的規(guī)定《現(xiàn)場治理指導120 FieldManagementDirective120》以獲得對檢查覺察內(nèi)容的進一步指導。一些特地性的檢查指南會作為本程序的附件供給，也會依據(jù)檢查和指定工作的實際要求供給。檢查方法II檢查選項中的定義。全面性檢查的選擇全面檢查包括第II局部策略所列的至少4個系統(tǒng)，其中一個必需是質(zhì)量系統(tǒng)。V性覺察〔至少已檢查了兩個系統(tǒng)。當某企業(yè)存在一時合格一時又不合格的波動時應選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標準，地區(qū)分局應利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，局同意的狀況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵涡詸z查，這要取決于在一個或多個系統(tǒng)V〔至少已檢查了倆個系統(tǒng)。通過將現(xiàn)在運作狀況與以前檢查的EIR下面這些是確定實行全面檢查的典型變更。在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中消滅了的潛在的穿插污染。運用了技術，設備或設施。e.全面性檢查應符合兩年一度檢查的要求。f.在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動之后也應當實行全面性檢查。3.1.2.2.簡單性檢查的選擇a.企業(yè)供給保持和改進執(zhí)行GMP的水平供給輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。b.在地區(qū)分局同意的狀況下，一次全面性檢查也可能變成簡單性檢查，這基于在一V〔至少已完成兩個系統(tǒng)的檢查。c.簡單性檢查對常規(guī)性檢查來說是適宜的，且應能夠滿足兩年一次的檢查要求。3.1.2.3活動供給綜合性信息。系統(tǒng)性檢查范圍質(zhì)量系統(tǒng)對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個階段。第一個階段是評估質(zhì)量掌握部門是否履行了評審和批準與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量掌握，和質(zhì)量保證相關程序的職責，以確保這些程序適宜于預期的用途。這也包括相關的記錄保持系統(tǒng)。其次個階段是評估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。由。這一系統(tǒng)的全部方面均應掩蓋到，掩蓋的深度與覺察問題的不同有關。產(chǎn)品評審：至少每年一次；產(chǎn)品評審應包括以下內(nèi)容；對每一產(chǎn)品來說，評審批次應是所生產(chǎn)批次的代表。質(zhì)量趨勢分析〔21CFR211.180(e)要求〕〔質(zhì)量及藥學方面〕：記錄；評估；準時的調(diào)查；包括適宜時實行的訂正措施。與生產(chǎn)和檢測有關的偏差和失敗檢查：記錄；評估；準時的調(diào)查；包括適宜時采取訂正措施。e.產(chǎn)品改進方案：對已上市產(chǎn)品f.返工/重加工：評估，審核和批準；對驗證和穩(wěn)定性的影響。g.退貨/回收：評估；在理由充分時擴大檢查；處理。h.不合格品：在理由充分時擴大檢查；適宜時實行訂正措施。i.穩(wěn)定性失敗：在理由充分時擴大檢查；預警評估；處理。待檢產(chǎn)品驗證：所需要的驗證狀態(tài)/再驗證〔如，計算機，生產(chǎn)工藝，檢驗方法〕。培訓/質(zhì)量掌握部門員工資格確認廠房設施與設備系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應當有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。在的缺陷而且能夠提醒出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍供給了理，依據(jù)檢查覺察該范圍的深度可以不同。廠房設施清潔和維護〔如，青霉素，β內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等〕d.通用的空氣處理系統(tǒng)對建筑物實施轉(zhuǎn)變的掌握系統(tǒng)照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設施，下水道和廢物處理建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。設備設備的安裝和運行確認設備設計，容量，位置的適宜性。設備外表不應有反響性，釋放性，或吸附性。設備運行所需物質(zhì)的適當使用〔潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等〕，接觸產(chǎn)品/容器/等。清潔程序和清潔驗證。/非藥用化合物的污染。儲存在正確的溫度。/驗證和安全。i.設備變更掌握系統(tǒng)。j.設備標識的實行k.任何非預期性偏差的文件性調(diào)查物料系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應當有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。在的缺陷而且能夠提醒出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍供給了理第9頁 總14頁13頁14頁，依據(jù)檢查覺察該范圍的深度可以不同。人員培訓/資格確認原料、容器、封口材料的標識d.貯存條件e.在經(jīng)測試或檢查和準予放行之前儲存于待檢狀態(tài)f.取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進展的檢測或檢查g.每種原料的每一批至少進展一個專屬性鑒別試驗。每一批容器和封口材料進展一項視覺鑒別對供給商出據(jù)的原料、容器、封口材料的測試結(jié)果進展測試和驗證。料來源確實認程序。/再檢查。l.原料、容器、封口材料的先進先出。被拒絕物料的隔離水和工藝用氣的供給，設計，維護，驗證和運行。p.物料處理操作中的變更掌握系統(tǒng)計算機化或自動化工藝確實認/驗證和安全保障r.制劑的逐批銷售記錄s.任何非預期偏差的文件性檢查生產(chǎn)系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應當有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。在的缺陷而且能夠提醒出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍供給了理，依據(jù)檢查覺察該范圍的深度可以不同。人員培訓/資格確認c.適宜的投料的程序與標準d.100%含量配制/生產(chǎn)e.設備標有內(nèi)容物，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標識。f.容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗證和確認g.計算和記錄實際產(chǎn)量，實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值h.準時完成批生產(chǎn)記錄的填寫i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時間限制j.過程掌握的實施和記錄，測試和檢查〔如，pH清度〕k.過程質(zhì)量標準和產(chǎn)品質(zhì)量標準的全都性和理由l.防止非無菌制劑受到致病菌污染m.遵守預處理程序〔如，設定，清場等〕n.設備清潔和使用日志o.主生產(chǎn)記錄p.批生產(chǎn)記錄q.工藝驗證，包括計算機化或自動化工藝的驗證和安全性r.變更掌握；再驗證需求的評估s.任何非預期偏差的文件性檢查包裝和貼簽系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應當有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。在的缺陷而且能夠提醒出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍供給了理，依據(jù)檢查覺察該范圍的深度可以不同。a.人員培訓/資格確認b.包裝和貼簽材料的接收包裝和貼簽操作變更的掌握系統(tǒng)標簽的儲存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。不同產(chǎn)品間，大小、外形和顏色相像標簽的掌握100％電子或視覺確認系統(tǒng)予以監(jiān)測或使用非專用生產(chǎn)線。h.不使用多聯(lián)印刷標簽，除非其尺寸，外形或顏色有明顯區(qū)分i.對暫沒有貼簽，但已裝有藥品的，在以后承受復合專用標簽的容器治理j.包裝記錄應包括所使用標簽的樣張。k.對標簽的發(fā)放，所發(fā)放標簽的檢查和已使用的標簽的物料平衡的治理。l.貼簽后產(chǎn)品的檢查m.對購進的標簽適當?shù)臋z查〔按樣稿審核〕批號的使用，對剩余的已打有批號/掌握號標簽的銷毀。o.在不同貼簽和包裝線之間有物理/空間隔離p.對與生產(chǎn)線相關的打印裝置的監(jiān)管q.生產(chǎn)線清場，檢查和記錄標簽上應有適宜的有效期符合包裝的防非法開啟要求〔見21CFR211.132和CompliancePolicyGuide,7132a.17〕u.任何非預期偏差的文件性檢查試驗室掌握系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應當有書面并經(jīng)過批準的程序和由其產(chǎn)生的文件。在的缺陷而且能夠提醒出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍供給了理，依據(jù)檢查覺察該范圍的深度可以不同。人員培訓/資格確認c.有足夠的試驗設施設備器和設備的校正和維護打算計算機化或自動化過程的驗證和安全性確認g.色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應性檢查(如,GCorHPLC)h.規(guī)格，標準，和抽取具有代表性樣品的方法i.遵守書面的分析方法分析方法的驗證試驗操作變更掌握系統(tǒng)m.任何非預期偏差的文件性檢查n.全部測試的完整性測試記錄并對測試結(jié)果進展總結(jié)o.原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存〔如，色譜圖和光譜圖；p.原始數(shù)據(jù)與結(jié)果的關系；未使用的數(shù)據(jù)的保存；q.OOSr.適宜的留樣；留樣檢查記錄s.穩(wěn)定性測試打算，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。取樣GMP陷的單位，樣品實物是GMP〔中間體或終產(chǎn)品〕數(shù)量和類型向你的支持試驗室局可以選擇抽取樣品實物，但不對其進展分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMPCGMP性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實物和/或留樣記錄。只有當消滅很嚴峻CGMP檢查組組成假設能供給所需的特地技術和閱歷的話，鼓舞由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總/地區(qū)行動辦公室ORO。我們也鼓舞一名分析方面的專家〔化學家或生物學家〕〔ORO〕/現(xiàn)場科學處接洽。報告IOM590以來所發(fā)生的全部重大變更。如需要報告特別的，特地性的信息，應按獨立的補充材料形式/附件形式預備。第四局部－分析定方法進展檢查分析，如沒有法定方法，應使用其它經(jīng)過驗證的方法。MS,NMR,UV-Visible,〔vsHPLC〕對溶解速度的分析核對應由另一溶解度測試試驗室完成。無菌測試方法應基于現(xiàn)行版本的USP和無菌分析手冊。其他微生物測試應基于USP〔BAM〕第五局部－法律性/行政性策略政和/或法