扶正抑癌中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

扶正抑癌中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展【摘要】探討扶正抑癌中藥對(duì)免疫細(xì)胞及因子的調(diào)節(jié)作用和扶正抑癌中藥在干預(yù)腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮的作用。

【關(guān)鍵詞】扶正抑癌；中藥；免疫調(diào)節(jié)

廣義的免疫調(diào)節(jié)(immunoregulation)包括免疫系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用自我調(diào)節(jié)和人為干預(yù)的調(diào)節(jié)作用。這些免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可以在抗原刺激后，重建機(jī)體的穩(wěn)定狀態(tài)，亦可打破免疫穩(wěn)定，誘生免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常都會(huì)使正常免疫調(diào)節(jié)失去平衡而影響免疫功能的發(fā)揮［1］。免疫功能既影響腫瘤的生長，也使荷瘤宿主的免疫功能發(fā)生改變。近年來國內(nèi)外在腫瘤免疫學(xué)方面的研究取得了重大的進(jìn)展，而國內(nèi)關(guān)于扶正抑癌中藥調(diào)節(jié)免疫功能的報(bào)道也層出不窮?，F(xiàn)將最近幾年有關(guān)扶正抑癌中藥免疫調(diào)節(jié)方面的研究成果加以綜述，希望能在扶正中藥抗腫瘤治療方面提供參考。

1對(duì)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)

對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在對(duì)抗原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答中起重要的作用。王毅等通過觀察人參皂苷Rg1對(duì)樹突狀細(xì)胞刺激T細(xì)胞增殖及其對(duì)IL-2與PHA激活的殺傷細(xì)胞對(duì)人乳頭瘤細(xì)胞及L929細(xì)胞殺傷作用的影響，發(fā)現(xiàn)Rg1可增強(qiáng)DC刺激T細(xì)胞增殖及DC-LAPK殺傷腫瘤細(xì)胞的能力［2］。人血液中的調(diào)控T細(xì)胞的亞型可以在共刺激信號(hào)CD40、CD80及CD86缺失的情況下?lián)碛谢钚?，激活后可?jīng)誘導(dǎo)輔助刺激因子子；T細(xì)胞表面CD28的表達(dá)增加(38±10)%vs(69±10)%；外周血IL-2增加(29±6)ng/Lvs(90±16)ng/L；外周血TNF-α增加(90±18)ng/Lvs(125±23)ng/L［4］。李道明對(duì)55例外科腫瘤根治術(shù)后行輔助化療的患者運(yùn)用中藥治療后，結(jié)果顯示免疫功能顯著好轉(zhuǎn)，CD3、CD4、CD4/CD8有顯著差異()［5］。陳學(xué)林等通過觀察參芪扶正注射液配合化療改善老年消化道腫瘤48例機(jī)體狀況，發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液組T淋巴細(xì)胞核仁形成區(qū)嗜銀蛋白(Ag-NORs)較治療前明顯改善［6］。吳皓等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可明顯減輕環(huán)磷酰胺對(duì)PP結(jié)面積的影響(P＜)。Rg3可使荷瘤和環(huán)磷酰胺作用下顯著減少的固有層淋巴細(xì)胞中的CD4+細(xì)胞百分比顯著增加(P＜)，但對(duì)CD8+細(xì)胞百分比無明顯影響，因而人參皂苷Rg3能明顯改善由荷瘤及環(huán)磷酰胺抑制的腸道黏膜免疫功能［7］。

對(duì)自然殺傷細(xì)胞及免疫細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)NK細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群，約占外周血淋巴細(xì)胞的5％～10％，不經(jīng)活化即可殺傷某些腫瘤細(xì)胞；當(dāng)NK細(xì)胞被某些細(xì)胞因子活化后，其殺傷瘤譜和殺傷效率則大幅度提高。TKushibiki等實(shí)驗(yàn)研究后認(rèn)為NK4質(zhì)粒DNA通過陽離子明膠的控制釋放，有可能增強(qiáng)NK4基因表達(dá)介導(dǎo)腫瘤抑制的完成［8］。周昌艷等發(fā)現(xiàn)靈芝酸以600mg/kg、120mg／kg口服10天的治療方案能明顯地激活荷Lewis肺癌小鼠的NK細(xì)胞活性和明顯增加荷Lewis肺癌小鼠IL/2的生成，其作用與劑量均有一定的相關(guān)性［9］。靈芝多糖也被發(fā)現(xiàn)能顯著提高荷瘤小鼠的NK細(xì)胞活性和血清中TNF-a、IL-2的含量［10］。李澤庚等通過觀察肺氣虛證患者和肺陰虛證患者外周血自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)表達(dá)狀況，發(fā)現(xiàn)肺氣虛證患者和肺陰虛證患者NK細(xì)胞活性下降；肺氣虛證各組間NK細(xì)胞活性也存在明顯的差異［11］。正得康治療后的非小細(xì)胞肺癌患者NK細(xì)胞、IL-2、CD3、CD4、CD4／CD8比值明顯升高［12］。中藥扶正合劑可影響腫瘤組織和外周血的IL-2、TNF-α、IL-6的含量，表現(xiàn)為下調(diào)IL-6的含量，上調(diào)TNF-α和IL-2的含量［13］。扶正經(jīng)驗(yàn)方對(duì)IL-2，TNF和寡腺苷酸合成酶(2-5AS)的活性在治療前后的差異也有顯著性［14］。

對(duì)單核巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要組成細(xì)胞，同時(shí)又是一類主要的抗原呈遞細(xì)胞，在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。扶正抗癌膠囊2號(hào)能增加荷瘤小鼠免疫器官如胸腺、脾臟重量；高劑量組促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)的增加優(yōu)于聯(lián)苯雙脂組［15］。李杰等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎方藥(由金匱腎氣方加味人參、黃芪組成)能明顯提高環(huán)磷酰胺所致免疫力低下荷H22瘤小鼠的巨噬細(xì)胞活性，增加IL-12在脾細(xì)胞中的表達(dá)［16］。汪永鋒等通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為貞芪酪蛋白復(fù)合肽能夠促進(jìn)大鼠巨噬細(xì)胞表面Ia抗原表達(dá),激活機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng),增強(qiáng)巨噬細(xì)胞ADCC活性［17］。粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子可通過促進(jìn)iNKT細(xì)胞因子的分泌而調(diào)節(jié)iNKT細(xì)胞效應(yīng)器的分化［18］。畢明星等通過檢測用0，25，50，75，100umol/L不同濃度的肝癌-1號(hào)提純液處理后的Wistar大鼠巨噬細(xì)胞對(duì)HepG2細(xì)胞的殺傷能力和各組巨噬細(xì)胞TNF-α,NF-kB和iNOSmRNA表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝癌-1號(hào)處理后的巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤抑制率隨藥物劑量的升高而升高,與0mmol/L組相比,75、100μmol/L濃度時(shí),巨噬細(xì)胞對(duì)HepG2細(xì)胞具有明顯的殺傷作用，腫瘤細(xì)胞抑制率分別為%±%、%±%()；同時(shí)TNF-α、NF-kB和iNOSmRNA的表達(dá)增強(qiáng)。因而肝癌-1號(hào)可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TNF-α、NF-kB和iNOSmRNA的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的殺傷能力［19］。

對(duì)腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的影響ReomeJB等發(fā)現(xiàn)荷乳腺癌小鼠的CD4和CD8TIL大多CD44表達(dá)升高和表達(dá)CD25,CD69和CD95細(xì)胞表面激活標(biāo)記［20］。TIL可通過分泌IL-6以對(duì)抗腫瘤衍生TGF-1，使LAK得以重新激活［21］。黃立中等發(fā)現(xiàn)益氣平懸飲組第7d、14d、21dTIL殺傷自體腫瘤細(xì)胞的活性分別達(dá)(±0．36)％、(±)％、(±1．09)％，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義()。因而益氣平懸飲能明顯提高TIL殺傷ATC的活性［22］。吳良村等發(fā)現(xiàn)KLT可使TIL體外長期存活(17天)；KLT可使TIL在10天內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增并在11～15天保持較高水平，TIL在完全培養(yǎng)液內(nèi)則在1周內(nèi)死亡；擴(kuò)增后的TIL在體內(nèi)外的抗腫瘤活性均明顯增強(qiáng)，作用類似重組白細(xì)胞介素2(rIL-2)［23］。張宏方等通過檢測S180與H22荷瘤小鼠外周血LAK細(xì)胞活性及TNF的水平，發(fā)現(xiàn)調(diào)衡Ⅰ、Ⅱ號(hào)方在/kg、42g/kg劑量下,對(duì)S180與H22荷瘤小鼠外周血LAK細(xì)胞活性與TNF水平有顯著的增強(qiáng)作用［24］。梁金菇多糖能夠促進(jìn)正常和荷瘤小鼠的脾淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，提高刺激指數(shù)，提高LAK殺傷活性［25］。

對(duì)紅細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。劉麗宏等對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈輸注參芪扶正注射液14天后，發(fā)現(xiàn)RBC-C3bRR及TRR均較輸液前增高()，RBC-ECR輸液后較輸液前明顯降低()，表明參芪扶正注射液能改善血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者紅細(xì)胞免疫功能［26］。李雪峰等通過觀察扶正抑瘤顆粒對(duì)食管癌患者紅細(xì)胞免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)放療21天后扶正抑瘤顆粒組與常規(guī)放療組RBC-C3bRR分別是％、％；RBC-ICRR分別是％、％。因而扶正抑瘤顆粒有糾正食管癌患者紅細(xì)胞免疫功能紊亂的作用［27］。陳德軒等認(rèn)為愛迪注射液對(duì)食管癌患者術(shù)后紅細(xì)胞免疫功能影響較大，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后7天水平與對(duì)照組術(shù)后14天水平相當(dāng)，而實(shí)驗(yàn)組術(shù)后14天水平與正常水平相當(dāng)，表明愛迪注射液可促進(jìn)癌癥患者紅細(xì)胞免疫功能較快恢復(fù)［28］。任為等發(fā)現(xiàn)芪瑞扶正膠囊可增強(qiáng)機(jī)體紅細(xì)胞CR1及血清補(bǔ)體活性，從而增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫粘附作用［29］。有報(bào)道紅細(xì)胞CD35和血漿補(bǔ)體對(duì)抗原激活淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)起著重要的調(diào)控作用；促進(jìn)紅細(xì)胞表面CD35分子表達(dá)、保持血漿補(bǔ)體活性對(duì)提高淋巴細(xì)胞免疫活性有著重要意義［30］。

對(duì)多種免疫細(xì)胞及因子的影響王潤田等通過對(duì)黃芪提取物對(duì)人的外周血免疫細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)作用的研究，發(fā)現(xiàn)AME能促進(jìn)外周血單核細(xì)胞的增殖；提高CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性；增強(qiáng)外周血粘附單核細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬和產(chǎn)生細(xì)胞因子的功能；促進(jìn)外周血B細(xì)胞產(chǎn)生IgG［31］。消瘤湯能提高荷瘤小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、NK細(xì)胞活性、TNF-α含量，并對(duì)體外腫瘤細(xì)胞的凋亡有加速作用［32］。李益民等發(fā)現(xiàn)參希膠囊能使進(jìn)展期腫瘤患者的NK活性、CD3、CD4明顯增加(P均)，CD8明顯減少()，CD4/CD8則顯著上升()［33］。孫太振等發(fā)現(xiàn)化療同時(shí)加用芪瑞扶正沖劑的患者IL-2、NK細(xì)胞活性、CD3、CD4、CD4／CD8均明顯提高(或)，上述指標(biāo)的提高較對(duì)照組有顯著意義()［34］。

2扶正抑癌中藥在腫瘤免疫逃逸中的作用

機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生抗腫瘤的免疫應(yīng)答，但天然狀態(tài)下有時(shí)免疫系統(tǒng)不能有效地控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，研究腫瘤細(xì)胞是通過何種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊非常重要。腫瘤的免疫逃逸的機(jī)制十分復(fù)雜，其中之一就是Fas/FasL反擊(Fas/FasLcounterattack)導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細(xì)胞的凋亡。Sung-HyungL等認(rèn)為Fas/FasL介導(dǎo)的殺傷途徑是CTL和NK細(xì)胞在免疫應(yīng)答抗腫瘤中主要的效應(yīng)機(jī)理［35］。薛興奎等發(fā)現(xiàn)ICA、PJA對(duì)人高轉(zhuǎn)移肺癌細(xì)胞PG細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用。ICA可明顯提高PG細(xì)胞Fas的表達(dá)率。ICA、PJA可明顯降低PG細(xì)胞FasL的表達(dá)率。ICA、PJA可使PG細(xì)胞與JmkatT細(xì)胞共培養(yǎng)中，降低JmkatT細(xì)胞的凋亡率。ICA、PJA可提高CD3AK細(xì)胞對(duì)PG細(xì)胞的殺傷活性。因而ICA、PJA可逆轉(zhuǎn)人高轉(zhuǎn)移肺癌細(xì)胞PG通過Fas／FasL途徑逃避機(jī)體免疫活性細(xì)胞的攻擊［36］。趙健雄等通過觀察復(fù)方中藥制劑扶正抑瘤顆粒FYK(由紅芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、墓頭回按3：1：1：3比例組成)對(duì)荷瘤H22小鼠T淋巴細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Fas/FasL蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)各治療組Fas蛋白表達(dá)較模型組下降，與模型組相比較差異有顯著性();各治療組FasL蛋白表達(dá)較模型組升高，與模型組相比較差異有顯著性()，因而FYK可顯著減輕荷瘤(H22)動(dòng)物T淋巴細(xì)胞凋亡，表明扶正抑癌顆粒在腫瘤的免疫逃逸中有重要意義［37］。轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor，TGF)β作為最主要的免疫抑制分子,與其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件一起在腫瘤免疫抑制的產(chǎn)生及腫瘤的形成、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。它們?cè)谀[瘤中的表達(dá)及在患者體液中的含量變化,可望成為輔助判斷療效、觀察預(yù)后的臨床監(jiān)測指標(biāo),為臨床最佳治療方案的選擇提供理論依據(jù),并可作為抗瘤藥物的新靶點(diǎn),為腫瘤的生物治療提供新思路［38］。何彥麗等通過ELISA雙抗體夾心法檢測枸杞多糖對(duì)H22荷瘤小鼠TGF-β1、VEGF水平的影響，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可下調(diào)血清中TGF-β1、VEGF水平，因而枸杞多糖的抗腫瘤作用與抑制腫瘤機(jī)體TGF-β1、VEGF因子的分泌、干預(yù)機(jī)體的免疫逃逸狀態(tài)有關(guān)［39］。

3展望

從這最近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道情況可以看出，扶正抑癌中藥免疫調(diào)節(jié)的報(bào)道主要集中在細(xì)胞免疫應(yīng)答方面，包括對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞，TIL，LAK和IL/2、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的調(diào)控。國內(nèi)有關(guān)扶正抑癌中藥對(duì)增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫的研究也是成果頗豐。而扶正中藥在干預(yù)腫瘤免疫逃逸的研究中也逐步發(fā)現(xiàn)有其重要意義，如可逆轉(zhuǎn)Fas/FasL反擊和抑制腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子等。但目前關(guān)于扶正抑癌中藥促進(jìn)免疫細(xì)胞或因子增殖的機(jī)制和中醫(yī)扶正抑癌理論與腫瘤免疫學(xué)之間的對(duì)比研究等方面還相對(duì)薄弱，需進(jìn)一步探討?？傊稣职┲兴幵诿庖哒{(diào)節(jié)方面不斷涌現(xiàn)的研究成果，為臨床靈活而廣泛地運(yùn)用扶正方抗腫瘤治療提供了更多的理論支持。

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