高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療指南

高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療指南第一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六背景神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤，通常依照其病理組織學(xué)類型分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG，WHOⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)）和高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG，WHOⅢ級(jí)和Ⅳ級(jí)），發(fā)病率約占CNS原發(fā)腫瘤的40%～50％。CNS原發(fā)腫瘤年發(fā)病率約為3～4人/萬(wàn)人。2008年，全美統(tǒng)計(jì)新發(fā)原發(fā)性腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤約21810人，估計(jì)將有13070人因此而死亡。WHOIII級(jí)（間變性星形細(xì)胞瘤，AA）和WHOIV級(jí)（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，GBM）是成人最常見(jiàn)的原發(fā)腦腫瘤，占所有癌癥相關(guān)性死亡的2.3％。GBM占所有膠質(zhì)瘤的50％以上，高峰年齡45～55歲。第二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六盡管LGG和HGG在生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和結(jié)局有本質(zhì)區(qū)別，但目前主要的治療模式均為手術(shù)加術(shù)后放射治療、化學(xué)治療等綜合治療。第三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六NCCN，NationalComprehensiveCancerNetwork，非營(yíng)利性學(xué)術(shù)團(tuán)體，每年修訂推出各學(xué)科的腫瘤治療臨床實(shí)踐指南。背景第四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六背景遵照循證醫(yī)學(xué)原則，推薦結(jié)論多源于RCT或Meta分析。大部分RCT來(lái)自于RTOG、EORTC、NCIC等大型機(jī)構(gòu)的注冊(cè)研究。第五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六指南更新－－－高級(jí)別膠質(zhì)瘤篇對(duì)于AA,AO,AOA推薦術(shù)后放療±化療（category2BforAAandcategory1forAO），輔助化療方案推薦為TMZ（5/28）或亞硝脲類。如果1P19Q缺失，建議繼續(xù)化療。放療CTV包括術(shù)區(qū)＋強(qiáng)化邊界外延3cm，刪除以往全部FLAIR或T2像邊界。專門增加了復(fù)發(fā)/挽救性治療部分，其中AA和AO的復(fù)發(fā)/挽救性治療增加了貝伐單抗＋伊立替康。

第六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六手術(shù)原則第八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六手術(shù)原則手術(shù)指導(dǎo)原則最大程度切除術(shù)最小手術(shù)死亡率精確診斷外科手術(shù)包括切除手術(shù)和組織活檢，對(duì)于所有膠質(zhì)瘤的治療策略均有重要意義。通過(guò)外科手術(shù)①獲得足夠的標(biāo)本用于病理分析和診斷，②通過(guò)切除腫瘤減少腫瘤負(fù)荷，③降低顱高壓，改善臨床癥狀，④還可以通過(guò)手術(shù)為局部化學(xué)治療、內(nèi)放射治療或基因治療創(chuàng)造條件。第九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六目前仍沒(méi)有一級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（ClassI）來(lái)證明手術(shù)切除范圍對(duì)膠質(zhì)瘤生存期的影響?，F(xiàn)有文獻(xiàn)分析標(biāo)明，最大程度的手術(shù)切除，無(wú)論對(duì)LGG,HGG均能延長(zhǎng)生存期。第十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六腫瘤切除程度達(dá)到95%以上可以明顯提高患者生存期。第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六腫瘤切除98％以上中位生存期13M(8.8M)。第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六如何確定腫瘤范圍第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六普遍認(rèn)為，患者年齡和組織病理學(xué)類型是影響預(yù)后的確定性因素，部分文獻(xiàn)認(rèn)為，手術(shù)切除范圍、腫瘤部位和個(gè)體神經(jīng)功能傷殘狀態(tài)（KPS）對(duì)預(yù)后也有影響意義。

NCCN指南認(rèn)為：高級(jí)別星形細(xì)胞瘤最重要的預(yù)后因素是病理類型，年齡，KPS，并發(fā)癥類型及其持續(xù)時(shí)間和腫瘤切除程度。外科手術(shù)同樣可以改善復(fù)發(fā)性高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的結(jié)局。第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六活檢的診斷準(zhǔn)確率高于影像學(xué)診斷，但是受腫瘤的異質(zhì)性、靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。一項(xiàng)關(guān)于開(kāi)顱手術(shù)切除比較立體定向活檢治療老年人HGG的隨機(jī)對(duì)照研究顯示（2003），開(kāi)顱手術(shù)切除（包括全切除和次全切除）比立體定向活檢可獲得2.757倍的中位生存期（95%CI1.004–7.568，p＝0.049），但總收益有限，并且兩者的惡化進(jìn)展時(shí)間無(wú)明顯差異。活檢的相關(guān)致殘因素為：基底節(jié)損傷、丘腦損傷、糖尿病及手術(shù)當(dāng)天的高血糖癥。致殘率為3.5％，致死率為0.7％，均與穿刺引起的出血有關(guān)。第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六MRIT1增強(qiáng)掃描是CNS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。為明確手術(shù)切除程度，推薦在手術(shù)后24～72h內(nèi)復(fù)查MRI。通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后早期MRI的研究顯示，術(shù)區(qū)周邊環(huán)形強(qiáng)化主要與以下因素有關(guān)①局部血腦屏障破壞；②肉芽組織增生；③血管自身調(diào)節(jié)功能紊亂引起的過(guò)度灌注。手術(shù)后72h內(nèi)復(fù)查MRI可以降低假陽(yáng)性率。第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六BCNUWaferGliadelWafer為一種白色至灰白色的一角硬幣大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20（Prolifeprosan20）和7.7mg卡莫司?。╟armustine，BCNU）。第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六BCNUWafer新型藥物傳遞系統(tǒng)物理包裹硅膠膠囊包裹的避孕藥物水溶性聚合物的化學(xué)結(jié)合GliadelWafer

脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)GliadelWafer超過(guò)70%于21天內(nèi)分解釋放BCNU，1年后影像學(xué)仍見(jiàn)殘跡。第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六一般建議劑量：每次高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后的瘤腔內(nèi)植入8片。如空間不夠，則盡可能以最大能植入的片數(shù)植入。不建議超過(guò)8片。第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六2000年6月，14個(gè)國(guó)家38個(gè)癌治療中心，雙盲、安慰劑RCTⅢ期臨床研究中，共240例行第一次手術(shù)切除高級(jí)別膠質(zhì)瘤成年男性和女性患者于放療后2周隨機(jī)接受植入GLIADEL薄片或安慰劑薄片。主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)是生存期。對(duì)239例病人隨訪了48個(gè)月。在最后一次追訪時(shí)還存活的11例病人中,9例接受過(guò)GLIADEL和2例接受過(guò)安慰劑。GLIADEL治療組病人的中數(shù)存活時(shí)間從11.6個(gè)月延長(zhǎng)至13.9個(gè)月(P＜0.05）。2003年2月FDA，2004年10月歐洲批準(zhǔn)用于新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤的初次治療。第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六主要并發(fā)癥為癲癇發(fā)作（5天內(nèi)54％VS9％），腦水腫（22.5％VS19.2％），傷口愈合異常（14％VS5％），顱內(nèi)感染（4％VS1％）。包裝規(guī)格:8片/盒銷售單價(jià)(美元US$):21,959美元銷售單價(jià)(人民幣RMB):149,318元第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六HGG無(wú)論采取何種手術(shù)方式，分割外照射（RT）都是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

70年代，RCT，單純OP1年生存率3％VSRT24％。RT總劑量為54～60Gy，1.8～2Gy/次。其他的劑量分割方案已經(jīng)被證實(shí)沒(méi)有明顯改善作用，局部放療作用不明。RTOG4cm內(nèi)GBMRCTRT60Gy＋BCNU對(duì)比SRS（15～24Gy）補(bǔ)量至60Gy＋BCNU，SRS對(duì)于局部控制和總生存率未見(jiàn)改善。RCT，I125±50Gy至60Gy未見(jiàn)生存獲益。第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六普通放射治療與定向放射治療比較Souhami(RTOG93-05)(1)Laperriere(2)

RTalone(n=70):13.5mRTalone(n=69):13.2mSRS+RT(n=69):13.6mSRS+RT(n=71):13.8mP=0.64P=0.491.SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.2.LaperriereNJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1998;41:1005-1011.

第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六傳統(tǒng)化療對(duì)新診斷GBM僅有邊際收益。

RCT，BCNUvsRTvsRT+BCNU盡管RT+BCNU在18個(gè)月時(shí)有輕微改善，但總生存曲線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2001年，RTOG674例RCT，RTvsRT+PCV，無(wú)益。EORTC類似研究也無(wú)效?；颊邇H收獲副作用。

2002年，3000例Meta分析，RT＋化療vsRT1年生存率升至46％（40％），中位生存期增加2m。

PCV對(duì)比BCNU有益，Meta分析對(duì)AA無(wú)益。

MedicalResearchCouncilstudy(2001)顯示PCV對(duì)AA無(wú)益。

第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六經(jīng)典的PCV化療方案第1天：環(huán)己亞硝脲（CCNU）110mg平米口服第8天和第29天：長(zhǎng)春新堿1.4mg平米靜脈滴注從第8天到第21天：甲基芐肼60mg平米每日口服每6周一個(gè)療程，根據(jù)血象考慮是否延長(zhǎng)時(shí)間。第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六替莫唑胺（TMZ），1999年FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)AA，2005年3月批準(zhǔn)用于新診斷GBM。目前沒(méi)有TMZ和亞硝脲類對(duì)比數(shù)據(jù)，RTOG未結(jié)題。第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六中位生存期M14.6vs12.12年生存率

26.5％vs10.4％第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六基于TMZ良好的有效性和低副作用，GBM術(shù)后推薦使用（1級(jí)推薦）。第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六放療后3個(gè)月內(nèi)，MRI進(jìn)展應(yīng)考慮是否為假性進(jìn)展。使用TMZ聯(lián)合RT后，假性進(jìn)展發(fā)病率升高31％vs7％（RT）。MRS、MRI灌注/彌散成像、PET有助于診斷假性進(jìn)展。第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六接受TMZ聯(lián)合放化療后立即出現(xiàn)影像惡化的約50％為假性進(jìn)展。建議繼續(xù)使用TMZ治療。對(duì)于有癥狀者可考慮手術(shù)。出現(xiàn)假性進(jìn)展的患者可能有更長(zhǎng)的生存期。第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第三十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期六第三十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023