注射劑研發(fā)的基本流程細則教學內(nèi)容

品檔注射液研發(fā)的流程一、試驗前期資料信息的收集1、初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場份額、銷量，藥物研究歷史等安全有效的信息，有無專利和保護信息、技術(shù)壁壘等。2、綜合評估撰寫項目可行性分析報告，包括產(chǎn)品基本信息，立項目的與依據(jù)，有無知識產(chǎn)權(quán)和藥政保護，產(chǎn)品的特點及試驗難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風險等，有無技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)劣勢，經(jīng)費預算與市場回報。3、是否有合法原料提供，及價格如果只是進行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明；對于仿制原料的話，必須對藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須與制劑一同申報。4、了解臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料5、了解國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國內(nèi)外上市情況，包括上市的劑型、規(guī)格、廠家等。6、產(chǎn)品質(zhì)量標準查閱產(chǎn)品相關(guān)的國內(nèi)標準（藥典標準和國內(nèi)首仿標準）和進口標準，并試著草擬自己的標準。7、工藝研究資料查閱參考文獻（CNKI、博碩論文、維普、專利，查閱其合成工藝或制劑工藝，或查找相同劑型的工藝研究資料，對其分析匯總，撰寫自己的初步研究方案。8、專利、國家政策及生產(chǎn)注冊情況查詢專利、國家政策及生產(chǎn)注冊情況，以保證產(chǎn)品研究能夠順利報批。二、試驗用物品的采購1、原料的采購如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內(nèi)外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥品檔品檔，協(xié)原否。2、輔料和包材的購買略的家，P冊，的檢。3、對照品的購買有時是。4、對比藥物（原研品）的購買，有量。5、試驗研究用耗材的購買，。、究1、藥物理化性質(zhì)測定品檔品檔各pH，pa值油/水。2、考察藥物在固態(tài)和/或液態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜。3、觀察、測定藥物的基本性狀。4、考察、了解藥物的生物學性質(zhì)（在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性。5、藥物的鑒別試驗鑒目。6、對比藥物（原研品）研究參量射對。7、考性輔。、究）擬法和高效液相色譜法，以后兩項為多。含量測定需要進行方法學驗證，包括準確度精密（重復性和中間精密度專屬性線性范圍、耐用性。1、紫外分光光度法1)紫外波長掃描確定含量檢測最佳波（制劑處方確定后或用原研品，進行波長掃描，保證在選擇的波長處輔料無干擾。2)）定3分品檔品檔備3個。3)精度定3個度3于%濃定6；b、不分員同處。4)專性（，測質(zhì)法加對比二法的結(jié)果）5)線性（至少制備5系）6)圍的%～%）7)性）2、高效液相色譜法1）確定固定相和流動相（無參考標準的，要先進行篩選）2）確定進樣量、流速、柱溫、檢測器（有紫外吸收的用紫外檢測）3）準確度（回收率）定3分備3。4）精密度a定3度3于%定6b不（制劑按一定的濃度處理，進樣六次。5）專屬性（在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與為加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結(jié)果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測定，與另一經(jīng)驗證的方法或藥典方法品檔品檔加）6）線性（備5份系）7）范圍（的8%～1%）8）耐用性溶數(shù)動相和pH值同、流）（法）用在%質(zhì)在0%以予上。分度。密）。色。1、確定固定相和流動相（無參考標準的，要先進行篩選）2、確定進樣量流速柱溫檢測（有紫外吸收的用紫外檢測器，）3、準確度（雜質(zhì)定量測定）如方得應(yīng)品檔品檔。定3分備3。4、精密度（雜質(zhì)定量）a定3度3樣于%定6b同；c濃。5、專屬性考結(jié)解；研）6、檢測限（雜質(zhì)檢查）為1或1入結(jié)。7、定量（雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量時）為1應(yīng)。8、線性（雜質(zhì)定量測定時）備5回。9、范圍（雜質(zhì)定量測定時）的%。10、耐用（雜質(zhì)測定定量和限度中）被測溶液的穩(wěn)定性樣品的提和h的。、究索1、規(guī)格的確定參考國內(nèi)外上市品確定規(guī)格。并確定應(yīng)使用的安瓿瓶，且應(yīng)對安品檔品檔。2、處方設(shè)計處方組成以參考原研處方為依據(jù)，對輔料的用量根據(jù)其常用量來摸索，若達不到理想結(jié)果，可以根據(jù)劑型和常用輔料及其用量，參考中國藥典制劑通則和藥審中心指導原則自行設(shè)定。1）根據(jù)藥物的基本性質(zhì)首先看水溶性如何根據(jù)規(guī)格要求是否需要增溶。2物的pH要加抗氧劑或充氮氣、是否需要棕色安瓿瓶及確定貯藏條件等。3）初步制備一批注射劑考察藥物在不同滅菌條件下的穩(wěn)定性情況，和原研制劑對比，基本確定滅菌條件。4初。5）明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3、處方篩選及優(yōu)化對草擬的處方，采用各種實驗設(shè)計（如單因素考察、正交設(shè)計、均勻設(shè)計等制溶液，灌封安瓿，滅菌，按注射劑穩(wěn)定性重點考察項目，考察性狀含量pH值物驗，綜合數(shù)據(jù)，并和原研制劑進行比對，考察原輔料相容性，確定每一種輔料的使用量。初步確定2～3個較好的處方。4、處方確定對初步確定好的較好處方，制備小樣，對小樣樣品進行影響因素考察，按注射劑穩(wěn)定性重點考察項目，考察性狀、含量、H值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)等，為評價指標選擇確定最優(yōu)的處方，并初步確定制備工藝過程。5、用最優(yōu)處方配制樣品加入不同比例的活性炭用于除去熱原，篩選活性炭的使用量，并考察活性炭對藥物是否有吸附，確定活品檔品檔性炭的使用量，如果活性炭對藥物有吸附，則在處方中要考慮吸附損耗的量。6、滅菌工藝確定用最優(yōu)的處方，用確定的制備工藝制備一批樣品，用不同的滅菌溫度和不同的滅菌時間進行滅菌工藝的篩選。一般情況先用濕熱滅菌設(shè)定5℃(30min45min60min)121（15min20min、30min45min60min126（8min15min20min30min，確定最終滅菌條件。對不適宜高溫滅菌的樣品，再考慮其它滅菌方式，比如干熱滅菌、輻射滅菌、氣體滅菌或過濾除菌等。最終確定滅菌工藝。7、注射液凍融試驗將樣品放置在0℃1℃，于2天取樣，看是否能復溶完好。608、擬定質(zhì)量標準（二）中試放大、完善處方工藝根據(jù)確定的處方及工藝使用大生產(chǎn)設(shè)備達到中試生產(chǎn)規(guī)模完善處方與工藝生產(chǎn)三批樣品并填寫批生產(chǎn)記錄確定各步操作的控制項目及參數(shù)和范圍三批樣品作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品對樣品進行檢驗產(chǎn)品合格繼續(xù)進行工藝驗證不合格則修訂處方與工藝。制訂出最終的處方與工藝。（三）工藝驗證根據(jù)處方與工藝在生產(chǎn)車間達到批量級的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗證研究樣品，對樣品進行檢驗。六、質(zhì)量研究如有原標準以現(xiàn)有標準為依托主要參照現(xiàn)行標準中的方法對主要方法學進行驗證并進行仿制藥與原研品的全面質(zhì)量比較為全面考察產(chǎn)品質(zhì)量必要時增加標準以外的項目研究如無標準參考或原標準不適用可參考化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導原則進行質(zhì)量研究參照藥典同劑品檔品檔。對中試三批樣品和對比原研制劑進行檢測，研究，一般包括以下項目：（一）性狀、外觀（二）鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項目（三）（四）檢查1、2、一般檢查項按照制劑通則檢查。3、4、微生物限度（無菌、細菌內(nèi)毒素）檢測需進行完整的方法學試驗5、有關(guān)物質(zhì)可以驗證原標準的適用性，如果經(jīng)方法學驗證通過，可以使用原方法，不適合必須尋找其他方法，并對方法學進行完整的驗證。6、含量測定可以驗證原標準的適用性，如果經(jīng)方法學驗證通過，可以使用原方法，不適合必須尋找其他方法，并對方法學進行完整的驗證。根據(jù)擬定的