第6章 成人急性淋巴細(xì)胞白血病

第七第六章成人急性淋巴細(xì)胞白血?、?化學(xué)治療達(dá)萬(wàn)明高春記沈建良補(bǔ)充表6-29標(biāo)題急性淋巴細(xì)胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是兒童最常見(jiàn)的白血病類型，在成人發(fā)病率較低，約占成人急性白血病的15%～25%。淋巴祖細(xì)胞在其增殖、成熟、分化過(guò)程中基因發(fā)生突變，增殖失控、腫瘤細(xì)胞克隆性增殖，導(dǎo)致ALL發(fā)生。ALL異?？寺⌒詳U(kuò)增，抑制骨髓正常造血功能，白血病細(xì)胞在肝、脾及淋巴結(jié)等器官浸潤(rùn)，引起相應(yīng)的臨床癥狀。由于ALL實(shí)際上是淋巴細(xì)胞在某一分化階段的異常克隆性擴(kuò)增，所以是一種異質(zhì)性疾病，各亞型的白血病細(xì)胞在形態(tài)學(xué)特征、免疫表型、基因表達(dá)、以及對(duì)化療的反應(yīng)和預(yù)后方面有較大差異（Hoelzer等，1989；Hoelzer等，2002；Campana，2008；Seibel，2008；Jaffe等，2008）。近年來(lái)，一方面隨著細(xì)胞分子生物學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)及遺傳學(xué)的深入研究，對(duì)ALL各亞型有更深入了解；另一方面，大劑量聯(lián)合化療、早期強(qiáng)化治療、靶向藥物和其他新藥的應(yīng)用、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位殘留白血病的防治、免疫治療、造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)以及全身支持治療，使ALL的療效明顯提高(Fielding等，2008)。由于兒童ALL與成人ALL生物學(xué)行為不同，因此對(duì)治療反應(yīng)存在差異。目前兒童ALL的完全緩解（completeremission，CR）率達(dá)90%～95%，2/3患者可達(dá)臨床治愈。成人ALL，雖然誘導(dǎo)化療的CR率提高至70%～90%，但長(zhǎng)期生存率仍低。國(guó)外成人ALL5年無(wú)病生存率（diseasefreesurvival，DFS）為30%～50%，國(guó)內(nèi)更低。將成人ALL基礎(chǔ)研究結(jié)果用于臨床，對(duì)疾病進(jìn)行危險(xiǎn)分層，針對(duì)性、計(jì)劃性、系統(tǒng)性治療是今后治療的發(fā)展方向。一、第一節(jié)成人ALL的治療學(xué)基礎(chǔ)ALL的診斷與分型詳見(jiàn)第一章，細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)特征詳見(jiàn)第二及三一章和第二章。一、（一）預(yù)后因素初診時(shí)的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、對(duì)治療的反應(yīng)均與預(yù)后密切相關(guān)。初診時(shí)外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)，肝、脾、淋巴結(jié)、縱隔腫大及髓外白血病直接反映患者的腫瘤負(fù)荷，與預(yù)后顯著相關(guān)。特別是WBC大于50×109/L、伴髓外白血病的患者預(yù)后較差。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為成人ALL患者年齡與CR率無(wú)明顯相關(guān)性。但年齡大者，緩解期、生存期均縮短。男性患者睪丸部位白血病復(fù)發(fā)，預(yù)后較女性患者差。FAB分型中，L3預(yù)后最差，而L1較好。細(xì)胞遺傳學(xué)改變與預(yù)后相關(guān)，多倍體（染色體數(shù)目大于50）預(yù)后較好，低二倍體、假二倍體預(yù)后較差；有t（8;14）、t(9;22)、t(1;19)及t(4;11)等異常核型的患者誘導(dǎo)治療緩解率低，易有早期復(fù)發(fā)。ALL白血病細(xì)胞的免疫表型與預(yù)后相關(guān)，成熟B和T細(xì)胞表型ALL，預(yù)后較前驅(qū)前體B細(xì)胞ALL差，ALL伴髓系抗原表達(dá)預(yù)后不良。另外，初診時(shí)外周圍血幼稚細(xì)胞比例、血紅蛋白（Hb）及血小板(Plt)計(jì)數(shù)、血清免疫球蛋白、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平及化療后外周血WBC下降的速度，均可影響CR率的高低及緩解期的長(zhǎng)短。對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)與預(yù)后相關(guān)，誘導(dǎo)治療達(dá)到CR所需的時(shí)間短于4周者，緩解期長(zhǎng)，預(yù)后較好（如表7-表6-1，Whitlock等，1999）。表76-1ALL的預(yù)后因素預(yù)后因素預(yù)后較好預(yù)后較差臨床特征WBC計(jì)數(shù)（×109/L）<10>50診斷時(shí)的年齡(歲)3～7<1,>10性別女男達(dá)緩解的時(shí)間（天）<14>28肝脾及淋巴結(jié)腫大無(wú)有縱隔腫大無(wú)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病無(wú)有FAB形態(tài)學(xué)分型L1L2，L3Hb水平（g/L）>10<7Plt計(jì)數(shù)（×109/L）>100<30血清免疫球蛋白水平正常減少白血病細(xì)胞的免疫表型早前B細(xì)胞T、B細(xì)胞雙表型細(xì)胞細(xì)胞基因?qū)W特征高二倍體6q-假二倍體t(9;22),t(8;14),t(4;11),t(14q+)由于對(duì)ALL細(xì)胞生物學(xué)特征的深入認(rèn)識(shí)，目前采用新的預(yù)后因素評(píng)估成人ALL。包括：患者初診時(shí)年齡、外周血WBC計(jì)數(shù)、對(duì)治療的最初反應(yīng)、白血病細(xì)胞的起源（免疫表型）、細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)和有無(wú)髓外侵潤(rùn)（表7表6―-2）。表6-2成人ALL緩解持續(xù)時(shí)間的預(yù)后因素患者特點(diǎn)預(yù)后因素年齡（歲）<30≥30WBC計(jì)數(shù)(×109/L)<30≥30(T細(xì)胞ALL>100)免疫表型T細(xì)胞ALL成熟B細(xì)胞ALL；早期T細(xì)胞ALL細(xì)胞遺傳學(xué)12p異常；t(10;14)(q24;q11)正常核型；高倍體t(9;22)，t(4;11)，t(1;19)，低倍體，-7，+8治療反應(yīng)4周內(nèi)達(dá)CR微小殘留病持續(xù)存在良好不良良好不良良好不良良好中等不良良好不良1.（一）臨床特點(diǎn)近年所有關(guān)于成人ALL的多中心協(xié)作研究表明，診斷時(shí)高齡、高WBC計(jì)數(shù)均為重要不良預(yù)后因素。在大多數(shù)甚或所有協(xié)作研究中，高齡、高WBC計(jì)數(shù)均與CR率、CR持續(xù)時(shí)間、總生存率負(fù)相關(guān)。不同研究組對(duì)高齡定義有所不同，一般為超過(guò)30歲或35歲。多因素分析顯示年齡增加，預(yù)后差。一般認(rèn)為小于30歲ALL總生存率為34％～57％，大于50歲為15％～17％（Gokbuget等，2006）。外周血WBC大于30×109/L或50×109/L為高WBC計(jì)數(shù)。在美國(guó)癌癥及白血病協(xié)作組組B（CALGB）研究中，高齡(30～59歲)和高WBC計(jì)數(shù)患者的總生存率分別為39%和34%，而無(wú)這些不良預(yù)后因素的患者分別是69%和59%。Larson（2005）經(jīng)過(guò)大樣本分析認(rèn)為：大于60歲的ALL，臨床特征和細(xì)胞生物學(xué)特與60歲以下者明顯不同。如患者多為女性，周圍淋巴結(jié)、胸腺和脾臟較少受累，外周血WBC平均數(shù)較低，具有B細(xì)胞和髓系抗原共表達(dá)者較多，易伴有Ph染色體及BCR/ABL融合基因。上述特征強(qiáng)烈提示老年患者預(yù)后差。2.（二）實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)（1.）免疫表型具有預(yù)后價(jià)值和治療意義的主要免疫表型特征為成熟B細(xì)胞ALL亞型。成熟B-ALL除表達(dá)CD10、CD19、CD20和CD22外，還表達(dá)膜表面免疫球蛋白、輕鏈（Kappaκ或λ或Lambda）。這些病例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)ALL治療反應(yīng)差，在短程、大劑量治療方法應(yīng)用之前，療效差。目前由于治療方案的調(diào)整使成熟B-ALL預(yù)后得到改善。既往認(rèn)為T-ALL預(yù)后差。目前由于治療方法的改進(jìn)，T細(xì)胞表型不再是高危因素。事實(shí)上，隨著多種現(xiàn)代治療方案的出現(xiàn)，T細(xì)胞免疫表型預(yù)后良好。若以WBC計(jì)數(shù)大于30×109/L為界，在T-ALL中，高WBC計(jì)數(shù)已不再是不良預(yù)后因素。但WBC超過(guò)100×109/L，生存率較低。此外，CALGB的前瞻研究顯示，如白血病細(xì)胞表達(dá)的T細(xì)胞抗原少于3個(gè)則預(yù)后不良，而且這種T-ALL較少表達(dá)成熟T細(xì)胞抗原，如CD2、CD3、CD4和CD7。德國(guó)研究組研究結(jié)果與CALGB一致（Gokbuget.2002）。表7-－2成人ALL緩解持續(xù)時(shí)間的預(yù)后因素患者特點(diǎn)預(yù)后因素年齡（歲）<30≥30WBC計(jì)數(shù)(×109/L)<30≥30(T細(xì)胞ALL>100)免疫表型T細(xì)胞ALL成熟B細(xì)胞ALL；早期T細(xì)胞ALL細(xì)胞遺傳學(xué)12p異常；t(10;14)(q24;q11)正常核型；高倍體t(9;22)，t(4;11)，t(1;19)，低倍體，-7，+8治療反應(yīng)4周內(nèi)達(dá)CR微小殘留病持續(xù)存在良好不良良好不良良好不良良好中等不良良好不良目前尚未肯定其他免疫表型的預(yù)后價(jià)值。CALGB報(bào)道，成人B-ALL常表達(dá)CD34，是不良預(yù)后因素。然而，CD34陽(yáng)性ALL常伴高WBC計(jì)數(shù)、Ph染色體陽(yáng)性。最近的幾宗臨床研究顯示，B-ALL較T-ALL更常伴有髓系抗原表達(dá)，但尚需更多臨床研究證實(shí)這種伴發(fā)的髓系抗原表達(dá)在ALL中的預(yù)后價(jià)值。（2）.細(xì)胞遺傳學(xué)成人ALL不良細(xì)胞遺傳學(xué)改變包括t(9;22)、t(4;11)(q21;q23)、t(1;19)(q23;p13)和低二倍體，特別是具有5個(gè)和5個(gè)以上復(fù)雜核型異常。涉及14q11和12號(hào)染色體短臂異常，包括t(12;21)均是良好的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。研究顯示，具有不良核型的患者，DFS低于25%，相反，具有良好細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)者，其DFS大于75%。中等預(yù)后細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)，包括正常核型、高二倍體、6q、9p。t(8;14)(q24;q32)及其他MYC基因重排與成熟B細(xì)胞ALL有關(guān)，若治療恰當(dāng)，并非不良預(yù)后標(biāo)記。成人Ph陽(yáng)性與Ph陰性ALL患者誘導(dǎo)治療CR率相近，但Ph陽(yáng)性ALL緩解持續(xù)時(shí)間短，DFS低。MLL基因位于11q23，涉及MLLMLL基因異常的成人ALL最常見(jiàn)的異位是t(4;11)，為不良核型。t(1;19)異位導(dǎo)致E2A-PBXE2A-PBX基因重排，具有此類異常的ALL，3年DFS僅20%。30～39條染色體的低二倍體患者，無(wú)病生存期約2～4月。12p缺失、異位導(dǎo)致TEL-AML1TEL-AML1基因重排。成人ALL中TEL基因重排發(fā)生率低于兒童ALL，但在兩組人群中均為預(yù)后好的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。位于14q11的TCR-α和-δ基因的異位最常導(dǎo)致位于10q24的HOX11HOX11基因重排。具有t(10;14)(q24;q11)的成人ALL生存期較長(zhǎng)。(3.三)治療反應(yīng)評(píng)估ALL對(duì)治療的反應(yīng)包括下述指標(biāo)：達(dá)到CR的時(shí)間、白血病細(xì)胞早期清除、分子水平監(jiān)測(cè)、微小殘留病變監(jiān)測(cè)。上述指標(biāo)均與白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性直接相關(guān)，臨床上具有重要預(yù)后價(jià)值。（1）1.早期CR大多數(shù)成人ALL研究結(jié)果顯示，開始治療后4周內(nèi)或1個(gè)療程誘導(dǎo)化療后未能獲得CR是不良預(yù)后因素。無(wú)論采用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，還是采用大劑量化療，早期達(dá)到CR均提示預(yù)后好。一般認(rèn)為超過(guò)4周方達(dá)CR，復(fù)發(fā)可能性至少增加一倍。研究顯示，誘導(dǎo)化療4周不能達(dá)CR，5年DFS為0%，而4周內(nèi)達(dá)CR者，5年DFS為46%。研究還發(fā)現(xiàn)，與Ph染色體相比，達(dá)到CR所需的時(shí)間更具預(yù)后價(jià)值。（2）．白血病細(xì)胞早期清除化療后定期檢測(cè)外周血、骨髓，如外周血白血病細(xì)胞超過(guò)1.0×109/L，或骨髓中白血病細(xì)胞超過(guò)5%，即定義為白血病細(xì)胞持續(xù)存在。兒童ALL研究顯示，誘導(dǎo)化療開始后第7天白血病細(xì)胞持續(xù)存在，提示對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥；誘導(dǎo)化療開始后第21天白血病細(xì)胞持續(xù)存在反映其對(duì)化療藥物耐藥；二者均為重要預(yù)后指標(biāo)。在成人ALL中初步得出同樣結(jié)果。Sebban等前瞻性地評(píng)估了骨髓白血病細(xì)胞持續(xù)存在對(duì)療效的影響。誘導(dǎo)化療第15天骨髓中白血病細(xì)胞超過(guò)有核細(xì)胞的5%定義為骨髓白血病細(xì)胞持續(xù)存在。在437例成人ALL中，白血病細(xì)胞持續(xù)存在占1/3，這部分病例中很少在4周的治療后達(dá)CR。即使在4周內(nèi)獲得CR，如在化療后第15天白血病細(xì)胞持續(xù)存在，預(yù)后仍較差。所有達(dá)CR的患者，如15天時(shí)在骨髓中檢測(cè)不到白血病細(xì)胞，5年DFS為34%；反之，5年DFS僅為19%。已知兒童ALL誘導(dǎo)化療前對(duì)強(qiáng)的松（Pred）治療的反應(yīng)具有很強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值。與兒童ALL一致，在成人ALL誘導(dǎo)化療前給予Pred治療7天，若外周血白血病細(xì)胞數(shù)量下降不足1.0×109/L，則緩解持續(xù)時(shí)間短，總生存率低。（3）．治療反應(yīng)的分子監(jiān)測(cè)意義分子監(jiān)測(cè)的主要目的是評(píng)估高危復(fù)發(fā)（Campana等，2008）。根據(jù)文獻(xiàn)和我們的經(jīng)驗(yàn)（童春蓉，,2008），監(jiān)測(cè)殘留白血病最敏感、快捷的方法是利用PCR技術(shù)和流式細(xì)胞技術(shù)。臨床上在患者達(dá)血液學(xué)緩解后定期監(jiān)測(cè)其殘留白血病細(xì)胞，若≥0.1％、或逐漸增高、或由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性、或克隆演變乃至出現(xiàn)新的克隆者皆預(yù)示復(fù)發(fā)，應(yīng)及早采取有效措施或行HSCT。4．．微小殘留?。ㄒ?jiàn)本章后述）（二、）成人ALL與兒童ALL的區(qū)別成人ALL與兒童ALL在白血病細(xì)胞生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)、對(duì)治療耐受等方面均有差異，因此治療方案不完全相同。兩者差異主要表現(xiàn)幾方面。在：①1.形態(tài)學(xué)，,兒童ALL多表現(xiàn)為L(zhǎng)1型，而在成人ALL中L2多見(jiàn)。②形態(tài)學(xué)：兒童ALL多表現(xiàn)為L(zhǎng)1型，而在成人ALL中L2多見(jiàn)。2.免疫學(xué)，：成人與兒童ALL免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)的比較見(jiàn)表7-表6-－3（Hoelzer等,，2009），成人T細(xì)胞ALL較多見(jiàn)；白血病細(xì)胞多起源于早期階段(Ludwig等，1994；Hoelzer等，2001)。③3.遺傳學(xué)：68%～90%以上的成人ALL可檢測(cè)到克隆性異常核型（Charrin等，1996；Secker-Walker等，1997；Hoelzer，2001；Pui等，2004）。超二倍體在成人ALL的發(fā)生率明顯低于兒童ALL（表7-表6-4）(Pui等，2004)。20%～35%的成人ALL具有Ph染色體[t(9;22)(q34;q11)]，而兒童ALL中Ph染色體陽(yáng)性率低于5%。僅有2%的成人ALL出現(xiàn)t(12;21)(p12;q22)，而在兒童ALL中陽(yáng)性率為22%～30%，這種異位常導(dǎo)致TEL-AML1（ETV6-CBFA2）基因重排。90％TEL-AML1重排的兒童ALL可治愈，而TEL-AML1陰性兒童ALL僅有60％可獲治愈。④4.成人ALL中多伴其他高危因素。⑤部分成人ALL患者不能耐受大劑量化療，易出現(xiàn)并發(fā)癥，成人ALL誘導(dǎo)期治療相關(guān)死亡率高達(dá)10％，年齡大于50歲，治療相關(guān)合并癥發(fā)生率及死亡率更高。兒童ALL誘導(dǎo)相關(guān)死亡率不足3%（Hoelzer等,1987；Hoelzer，2001；Robak等，2004）。表7-表6-3.成人與兒童ALL免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)的比較類型重要的免疫表型兒童發(fā)生率成人發(fā)生率細(xì)胞遺傳學(xué)?分子標(biāo)記B系Pro-B(B-I)普通ALL-B(B-II)Pre-B（B-III）成熟BT系早期T胸腺皮質(zhì)T成熟T（T-IV）HLA-DR,TdT,CD19,CD79a,CD22CD10CD10胞內(nèi)IgM胞內(nèi)或表面κ/λ鏈胞內(nèi)或表面CD3,CD7胞內(nèi)CD3,CD7,CD5CD2,表面CD3-,CD1a-CD2,CD5,CD1a,sCD385%5%65%15%3%1%72%11%51%10%4%26%7%13%7%6%t(4;1)/ALL1-AF4(20%Flt3IN33％(9;22)/BRC-ABL30-50%inc/pre-B4%t(1;19)/PBX-E2A5%t(8;14)/c-myc-IgH5%t(10;14)/HOX-TCR<5%t(11;14)LMO/TCR2%SIL-TAL14%NUP213-ABL（ALL），33%HOX115%HOX11L2.50%Notch1表7-表6-4.成人與兒童ALL染色體異常與基因異常的比較染色體異常成人（%）兒童（%）B-ALL超倍體（50+）t(12;21)TEL-AML1MLL重排如t(4;11),t(11;19),t(9;11)t(1;19)E2A-PBX1t(9;22)BCR-ABLMYC如t(8;14),t(2;8),t(8;12)低倍體(45-)其它T-ALL1p32TAL15q35HOX11L219p13LYL110q24HOX11MLL-ENL721032542231212.580.52522853212272.51.50.70.3（三）、殘留白血病細(xì)胞的檢測(cè)盡管成人ALL誘導(dǎo)治療的CR率與和兒童ALL相近，但復(fù)發(fā)率高。白血病患者達(dá)CR后體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞（minimalresidualdisease，MRD）是復(fù)發(fā)根源。密切監(jiān)測(cè)MRD，早期治療干預(yù)，清除體內(nèi)MRD，是徹底治愈白血病的關(guān)鍵。形態(tài)學(xué)不能診斷MRD，需要依靠其他實(shí)驗(yàn)室檢查。近年來(lái)，在監(jiān)測(cè)MRD方面已有長(zhǎng)足進(jìn)步（達(dá)萬(wàn)明，1989；Champlin等，1989；Stock等，2000；Fielding，2008），包括ALL祖細(xì)胞（CFU-ALL）體外培養(yǎng)（達(dá)萬(wàn)明，1991）、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)、細(xì)胞免疫表型分析、IgH重排和TCR重排、疾病相關(guān)特殊基因檢測(cè)等。各種檢測(cè)方法敏感性的比較見(jiàn)表7-表6-5。文獻(xiàn)中檢測(cè)的分子靶位及在成人和兒童的檢出率的比較見(jiàn)表7-表6-6(Stock等，2000)。用細(xì)胞免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)MRD時(shí)，與骨髓標(biāo)本相比外周血標(biāo)本的敏感性通常降低1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，但監(jiān)測(cè)T-ALL的MRD時(shí)可使用外周血標(biāo)本。在檢測(cè)染色體異位、染色體數(shù)量異常時(shí)，熒光原位雜交優(yōu)于常規(guī)顯帶技術(shù)，但兩者敏感性均較低。檢測(cè)MRD最敏感的方法是用PCR技術(shù)檢測(cè)特殊基因，敏感性為10-6。若以IgH和TCR基因重排為基礎(chǔ)的PCR技術(shù)，理論上能檢測(cè)所有患者的MRD，而使用如BCR-ABLBCR-ABL、TEL-AML1TEL-AML1、MLLMLL-AF4和E2A-PBXE2A-PBX的融合基因引物作PCR檢測(cè)，可檢測(cè)特殊ALL的MRD，特異性較強(qiáng)。近年來(lái)使用的實(shí)時(shí)定量PCR，可動(dòng)態(tài)觀察MRD在病程中的變化及與治療反應(yīng)間的關(guān)系，對(duì)判斷預(yù)后可能會(huì)有更大幫助。流式細(xì)胞術(shù)也是檢測(cè)MRD的常用方法，四色熒光標(biāo)記檢測(cè)MRD的敏感性為10-4。臨床上90%的ALL患者能通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)出MRD。此外，流式細(xì)胞術(shù)還具有快速、可靠且定量精確的優(yōu)點(diǎn)，可作為檢測(cè)MRD的常規(guī)方法。St.Jude研究顯示，MRD持續(xù)存在是不良預(yù)后指標(biāo)。維持治療期間MRD陽(yáng)性高度提示白血病復(fù)發(fā)。治療第7天仍可檢測(cè)到白血病細(xì)胞，但誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)MRD陰性，預(yù)后較好。大量觀察證實(shí)，在治療過(guò)程中，密切、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MRD，及時(shí)控制MRD，可改善長(zhǎng)期生存、提高治愈率。表7-表6-5幾種檢測(cè)MRD方法的比較標(biāo)記方法敏感性（細(xì)胞）免疫表型細(xì)胞流式儀（多參數(shù)）10-2～10-4熒光顯微鏡10-2～~10-4核型分析染色體分析10-1～10-2熒光原位雜交（FISH）10-2～10-4分子標(biāo)記Southern印跡法10-1～10-2多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）10-2～10-4Real-timePCR(RQ-PCR)10-3～10-5細(xì)胞克隆性克隆性培養(yǎng)≤10-4表7-表6-6PCR檢測(cè)成人ALL-MRD的分子靶位及與兒童檢出率的比較ALL細(xì)胞系染色體異常分子靶位檢出率（%）成人兒童B-ALLTCRδ(DNA)-45-55TCRγ(DNA)-60-60IgH(DNA)-80-90IgK-Kde(DNA)-50-35t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL(RNA)25-304-6t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(RNA)5-83-5t(12;21)(p13;q22)TEL-AML1(RNA)<525-30t(1;19)(q23;p13.3)E2A-PBX1(RNA)2-35-6t(8;14)(q31;q32)MYC-IgH(DNA)4-51-2t(5;14)(q31;q32)IL3-IgH1(DNA)<1<1t(11;19)(q23;p13)MLL-ENL(RNA)<1<1t(17;19)(q22;p13)E2A-HLF(RNA)<1<1t(9;11)(p21-22;q23)MLL-AF9(RNA)<1<1T-ALL-TCRδ(DNA)-70-50-TCRγ(DNA)-85-90-IgH(DNA)-5-10-10-20-IgK-Kde(DNA)00-TAL1deletion(DNA)-10-20<10t(11;14)(p13;q11)RHOM2-TCRγ-5-10-5-10t(1;14)(p34;q11)TAL1-TCRα<11-3t(10;14)(q24;q11)HOX11-TCRα1-31-3第二節(jié)二、成人急性淋巴細(xì)胞白血病的治療近30年來(lái)，隨著對(duì)白血病研究的深入，成人ALL療效提高明顯。80年代后，大劑量化療，對(duì)不同亞型ALL采取個(gè)體化治療，加強(qiáng)支持治療、生物治療及HSCT的應(yīng)用，使得成人ALL的誘導(dǎo)CR率提高至70%～90%，長(zhǎng)期存活率達(dá)30%～50%。采用高劑量環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和/或左旋門冬酰胺酶（A-aseL-Asp）作為鞏固治療，可使成人T-ALL的臨床治愈率達(dá)30%～50%。一、（一）成人ALL治療的現(xiàn)代策略成人ALL的現(xiàn)代治療是指根據(jù)患者個(gè)體狀況，綜合采用化療及其它治療。其目的不僅在于提高誘導(dǎo)CR率，延長(zhǎng)緩解期，更重要的是提高生存率，乃至達(dá)到臨床治愈。因此要求醫(yī)生在診斷時(shí)即要為患者設(shè)計(jì)個(gè)體化、根治性整體治療方案。圖76-－1例顯示了目前對(duì)成人ALL治療的總體策略。制定治療策略時(shí)要考慮：①充分評(píng)估疾病特點(diǎn)，根據(jù)白血病細(xì)胞的分子生物學(xué)特征及臨床特征，對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)分層（如圖76-－2），結(jié)合年齡等選擇最佳治療策略；②合理地綜合運(yùn)用化療、生物治療、HSCT及支持治療，最大可能清除白血病細(xì)胞，同時(shí)避免、和減少治療相關(guān)合并癥，使患者獲得長(zhǎng)期存活。圖76-－1.成人ALL治療的總策略成人ALL化療常分為兩個(gè)階段，即誘導(dǎo)緩解和緩解后治療。誘導(dǎo)治療的目的是用化療將體內(nèi)白血病細(xì)胞負(fù)荷從1×1012減低至形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)不能檢出的水平（通常小于1×109），使得臨床癥狀、體征消失，骨髓正常造血功能恢復(fù)，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。緩解后治療主要是進(jìn)一步清除殘留白血病細(xì)胞。緩解后治療包括強(qiáng)烈聯(lián)合化療、預(yù)防髓外白血病。緩解后如有合適供者，可進(jìn)行HSCT，如不能進(jìn)行HSCT者，可早期使用聯(lián)合、大劑量化療作為強(qiáng)化、鞏固治療，然后用低劑量的多藥聯(lián)合或序貫維持治療，必要時(shí)可再行強(qiáng)化治療。臨床特點(diǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)治療反應(yīng)免疫表型臨床特點(diǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)治療反應(yīng)免疫表型成熟B細(xì)胞ALLt(9;22)orBCR-ABL前體B或T細(xì)胞ALL其他高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(4;11)或其他MLL基因重排其他其他4周內(nèi)未達(dá)完全緩解其他年齡≥30歲，WBC成熟B細(xì)胞ALLt(9;22)orBCR-ABL前體B或T細(xì)胞ALL其他高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(4;11)或其他MLL基因重排其他其他4周內(nèi)未達(dá)完全緩解其他年齡≥30歲，WBC≥30×109/l(≥100ifT-ALL)高危病例標(biāo)危病例圖76-－2成人ALL復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度評(píng)估表7-表6-7列出了1979年至1990年國(guó)際上治療成人ALL療效較好的方案與結(jié)果(達(dá)萬(wàn)明等，1992)。表7-表6-8總結(jié)了1991年來(lái)世界幾個(gè)大的研究協(xié)作中心治療成人ALL的療效結(jié)果(Hoelzer等，2001，,2009)。（二、）初診并發(fā)癥和支持治療多數(shù)成人ALL患者是因并發(fā)癥求治而確診的。這些并發(fā)癥主要包括感染、出血、貧血及代謝紊亂等。對(duì)病情進(jìn)展較快的患者，在積極治療并發(fā)癥的同時(shí)，還應(yīng)盡早化療。約1/3患者初診時(shí)即合并感染、發(fā)熱。本書第四篇對(duì)本病感染的病因和防治，將有詳細(xì)敘述。出血為另一個(gè)重要的初診并發(fā)癥。其原因雖然是多方面的，但主要與Plt減少有關(guān)。外周血中的高WBC、白血病細(xì)胞對(duì)小血管壁浸潤(rùn)性損傷和肝功受損后凝血因子合成缺陷等可加劇出血。成人ALL初診時(shí)不常伴有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），但循環(huán)中白血病細(xì)胞數(shù)過(guò)高時(shí)，腦部WBC凝集性出血（leukostatichemorrhage）常是致命并發(fā)癥。因此對(duì)WBC過(guò)高的患者要設(shè)法降低WBC，如用WBC單采術(shù)等。當(dāng)Plt低至20×109/L、或有明顯出血傾向，應(yīng)及時(shí)輸Plt，每日4~～6個(gè)單位，直至出血停止。對(duì)同時(shí)有明顯貧血者，也可輸新鮮全血，以改善患者全身狀況。成人ALL最常見(jiàn)的代謝異常是高尿酸血癥。初診時(shí)血尿酸已增高者，在化療期間，隨著白血病細(xì)胞的破壞，高尿酸血癥可能加重，應(yīng)盡早給予別嘌呤醇（100mg口服，每8小時(shí)1次），以減少尿酸形成，防止發(fā)生尿酸性腎病。WBC過(guò)高或有明顯器官浸潤(rùn)性腫大的患者，可將別嘌呤醇劑量增至600mg/天。誘導(dǎo)化療期間，應(yīng)攝入充足水分，保證尿量在100ml/小時(shí)以上。對(duì)惡心、嘔吐影響進(jìn)食者，應(yīng)靜脈補(bǔ)液，必要時(shí)靜脈插管，以加速尿酸排出，減少尿酸性腎病的發(fā)生。（三）、成人ALL的化學(xué)治療1.（一）誘導(dǎo)緩解治療成人ALL確診后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，盡快降低白血病細(xì)胞負(fù)荷。特別對(duì)高白血病細(xì)胞負(fù)荷者（WBC>25×109/L），應(yīng)當(dāng)給予誘導(dǎo)前治療，常用長(zhǎng)春新堿（VCR）聯(lián)合Pred。即使WBC過(guò)高（>100×109/L），除特殊情況（如妊娠）外，一般不采用WBC去除術(shù)。對(duì)于成熟B細(xì)胞ALL，若開始用CTX、潑尼松誘導(dǎo)，可能會(huì)引起腫瘤細(xì)胞大量溶解。如前所述，成人ALL的預(yù)后較兒童ALL差，對(duì)兒童ALL常用誘導(dǎo)化療方案的反應(yīng)較差。例如VCR、Pred聯(lián)合誘導(dǎo)治療（VP方案），可使兒童ALL的CR率達(dá)80%~90%，而成人ALL的CR率僅為36%～67%。當(dāng)今的治療趨勢(shì)是充分誘導(dǎo)化療，在誘導(dǎo)階段盡可能清除白血病細(xì)胞以減少耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生。Gottlieb等（1984）比較在VP+L-AaseL-Asp方案中加或不加柔紅霉素（DNR）誘導(dǎo)治療成人ALL的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合DNR的46例成人ALL其CR率達(dá)83%，而不聯(lián)合DNR的53例成人ALLCR率僅47%。Smedmyr等（1989）回顧瑞典210例成人ALL的誘導(dǎo)化療療效，得出一致結(jié)果。這些臨床研究證明蒽環(huán)類抗生素在成人ALL的誘導(dǎo)治療中發(fā)揮重要作用。目前已明確，在VP方案中加任何一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可使成人ALL的CR率提高至70%～85%(Todeschini，2001)。因此近年來(lái)對(duì)成人ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療為VCR、Pred、DNR[（或阿霉素(（Adr）)）]和L-AaseL-Asp（DOLP）聯(lián)合的強(qiáng)誘導(dǎo)方案，可使CR率達(dá)60%~90%。通常認(rèn)為聯(lián)合L-AaseL-Asp能明顯改善緩解質(zhì)量，即使復(fù)發(fā)患者的再誘導(dǎo)治療，聯(lián)合L-AaseL-Asp仍能提高緩解率。近年來(lái)為進(jìn)一步提高誘導(dǎo)緩解療效，不少學(xué)者在DOLP方案基礎(chǔ)上加用CTX和Ara-C。初步觀察，這樣雖不能明顯提高CR率，但可明顯改善CR質(zhì)量，特別在T-－ALL等亞型療效更好。與Pred相比，地塞米松(DXM)的抗白血病作用強(qiáng)，在腦脊液中濃度更高，故有替代Pred的趨勢(shì)。表7-表6-9為GMALL推薦的用于成人ALL的較好的誘導(dǎo)緩解方案。一些研究者在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療后加用大劑量Ara-C（1～3g/m2，共12次），CR率可達(dá)67%～91%，但與標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案相比并無(wú)優(yōu)越性。美國(guó)Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心采用高劑量Ara-C[（3g/(m2.·d)，iv]，共5天）及米托蒽醌(MIT)（80mg/m2,1次），即HDA/MIT方案作為一線誘導(dǎo)方案治療37例患者，與78例接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案ALL相比，CR率分別為84%和67%。HDA/MIT方案CR率高，達(dá)到CR的時(shí)間短，對(duì)耐藥患者療效好。值得注意的是在高劑量Ara-C組中，具有Ph染色體的患者全部達(dá)到分子水平CR，而對(duì)照組中僅45%獲分子水平CR（Weis，2001）。Smedmyr等(1989)用高劑量Ara-C[3（3g/（m2.d），iv，共6天]目前國(guó)內(nèi)外常用的ALL誘導(dǎo)化療方案見(jiàn)表7-表6-－10。這些常規(guī)方案在成熟B細(xì)胞ALL治療早期效果差，需要特殊的大劑量誘導(dǎo)緩解方案，將在后面討論。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）系統(tǒng)研究了成人ALL，他們從七十年代開始設(shè)計(jì)了UKALL-Ⅰ治療方案，經(jīng)過(guò)定期總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不斷改進(jìn)、補(bǔ)充，直到目前應(yīng)用的UKALL-=12\*ROMANXII/ECOGE2993方案（英國(guó)ALL-=12\*ROMANXII/東海岸腫瘤組方案）。詳見(jiàn)圖76-3（Durrant等，2000）。5年DFS從最初的5%提高到38%。該組同期兒童ALL的5年DFS達(dá)80%。美國(guó)CALGB和德國(guó)GIMEMA治療成人ALL療效不斷提高，基本方案見(jiàn)表7-表6-11。GIMEMA0288(Annino等，2002)的具體方案見(jiàn)表7-表6-12.。近期許多研究組正在以化療聯(lián)合靶向藥物作為誘導(dǎo)緩解方案，如Ph染色體陽(yáng)性患者使用酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼羅替尼），B-ALL加用抗CD19、CD20、CD22或CD33的單克隆抗體，T-ALL加用抗CD52的單克隆抗體或Nelarabine，對(duì)具有MLL基因重排表達(dá)FLT3者加FLT3抑制劑CEP-701(lestaurtinib)等（Seibel，2008；Fielding，2008）。以上研究初步獲得良好效果，值得深入研究。由于采用強(qiáng)誘導(dǎo)治療，毒副作用亦相應(yīng)增加，特別是骨髓受抑、中性粒細(xì)胞減少。部分患者由于嚴(yán)重感染或敗血癥死亡，因此必須加強(qiáng)支持、對(duì)癥治療。綜上所述，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)預(yù)后較好的成人ALL，誘導(dǎo)緩解方案采用VCR+pred+DNR+L-A-L-Aspase3或4種藥物為宜，對(duì)預(yù)后較差的患者宜在上述4種藥物聯(lián)合方案基礎(chǔ)上再聯(lián)合CTX/甲氨喋呤（MTX）。大劑量化療的誘導(dǎo)方案已顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，不僅能提高CR率，而且能改善緩解質(zhì)量，提高患者長(zhǎng)期存活率。盡管如此，仍有約15～20%成人ALL經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案治療后不能獲CR，對(duì)于這些患者采用化療聯(lián)合靶向藥物的誘導(dǎo)治療或可提高療效。2.（二）強(qiáng)化鞏固治療強(qiáng)化鞏固治療的目的是進(jìn)一步清除CR后體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)，防止出現(xiàn)耐藥細(xì)胞，以延長(zhǎng)緩解期，使患者長(zhǎng)期存活。強(qiáng)化鞏固治療是患者整體治療不可缺少的部分，一般宜在病情緩解后立即進(jìn)行。強(qiáng)化鞏固方案各家有所不同，但總的原則是多藥聯(lián)合、交替序貫、大劑量兼防治CNSL。通常，強(qiáng)化鞏固方案中應(yīng)當(dāng)包含威猛（VM26）、足葉乙甙（VP16）、安丫啶吖啶（M-amsacrine）、MIT、去甲氧柔紅霉素（IDA）、大劑量Ara-C(HDAra-C)、中/大劑量的MTX（HD-MTX）等，如表7-表6-7及表7-表6-8所示。實(shí)際上異基因或自體HSCT也是強(qiáng)化鞏固治療之一。一些非隨機(jī)、回顧性比較研究證實(shí)，早期強(qiáng)化鞏固可有效地延長(zhǎng)緩解期，預(yù)防復(fù)發(fā)。西班牙協(xié)作組（Ribera，,2001）通過(guò)多中心前瞻研究表明，緩解后晚期給予強(qiáng)化治療并不能改善成人ALL總體療效，強(qiáng)調(diào)緩解后早期強(qiáng)化的重要性。然而新近隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果提示，不同鞏固方案的療效存無(wú)明顯差異。例如，CALGB比較CR后使用““DA7+3（DNR7天+Ara-C3天）””、““DA5+2””聯(lián)合6-MP、MTX的強(qiáng)化鞏固與常規(guī)維持治療，并未發(fā)現(xiàn)療效差異。意大利GIMEMA協(xié)作組研究了強(qiáng)化鞏固治療對(duì)療效的影響，與常規(guī)維持治療相比，強(qiáng)化鞏固并未明顯提高療效。然而，MRC隨機(jī)對(duì)照觀察結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療可減少?gòu)?fù)發(fā)危險(xiǎn)。盡管如此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為強(qiáng)化鞏固仍然是成人ALL整體治療的重要部分。德國(guó)成人ALL多中心研究組（GMALL）總結(jié)自1978年后20余年3000余例成人ALL治療結(jié)果，該研究分6個(gè)階段共實(shí)施6個(gè)方案，每個(gè)方案結(jié)束后總結(jié)經(jīng)驗(yàn)再制定下個(gè)方案，從而使治療方案不斷完善，療效不斷提高。1993～1999年實(shí)施的05/93方案在上文提到的二期誘導(dǎo)緩解方案基礎(chǔ)上適當(dāng)增加CY的劑量，并預(yù)防性給予G-CSF。CR后，即給予高劑量強(qiáng)化鞏固治療一年，主要包括：①標(biāo)危組B-ALL，三個(gè)療程HD-MTX和L-AaseL-Asp（HDM/ASP），三療程VM26/Ara-C；②T細(xì)胞ALL則HD-Ara-C/MIT（HDA/MI，一療程），HDM/ASP（一療程），CP/Ara-C及VM26/Ara-C(各二療程）交替強(qiáng)化鞏固；③高危B-ALL用HDA/MI一療程后，盡早行異基因造血細(xì)胞移植(aAllo-HCT)；④如果患者有HLA相合供者，對(duì)所有高?；颊咴贑R后及早行Allo-HCT；⑤無(wú)適當(dāng)供者的Ph＋ALL，CR后可行自體造血干細(xì)胞移植(Aauto-HSCT)，然后給予再誘導(dǎo)治療；⑥必要時(shí)可行無(wú)關(guān)供者HLA全相合或不全相合HSCT或親緣HLA半相合HSCT。強(qiáng)化鞏固治療一年后，可采用6-MP/MTX等常規(guī)維持治療，或接受9療程的強(qiáng)化維持治療，方案有HDM/ASP，CP/Ara-C及VM26/Ara-C等，每個(gè)療程間隔8周。1999年6月起，GIMEMA協(xié)作組啟動(dòng)06/99方案，如圖67CALGB（Larson，2000）與英國(guó)MRC（Durrant，2000))分別總結(jié)了二十多年來(lái)成人ALL的治療資料，共同的經(jīng)驗(yàn)是首先對(duì)患者進(jìn)行高危因素的評(píng)估，然后制定個(gè)體化、整體治療方案。對(duì)于高?；颊撸瑥恼T導(dǎo)開始即強(qiáng)調(diào)多藥物、多療程、交替治療，同時(shí)注重防治髓外白血病。對(duì)于ALL-L3等難治者最好早期行HSCT。MDAnderson癌癥研究中心（Garcia-Manero等,2000）用大劑量CTX加VCR、ADR及DXM（Hyper-CVAD），與HD-MTX和HD-AraAC交替治療，CR率達(dá)91%。同時(shí)證明對(duì)幼稚淋巴細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等均有效。Hyper-CVAD化療方案簡(jiǎn)述如表7-表6-－13。總之，大劑量化療仍是強(qiáng)化治療的主要措施，能在一定程度上的抑制耐藥細(xì)胞產(chǎn)生，而且在腦脊液中可達(dá)到治療濃度，從而對(duì)防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有一定作用。例如HD-Ara-C可使兒童B細(xì)胞ALL的DFS達(dá)80%以上，使成人前前B-ALL的DFS達(dá)50%～60%，但對(duì)其它高危成人ALL(如Ph+ALL，,前T-ALL等)的療效有待進(jìn)一步觀察。HD-MTX在兒童ALL治療中應(yīng)用較廣泛，也可提高成人ALL療效，特別對(duì)防治系統(tǒng)性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervussystem，CNS）和睪丸白血病有一定作用。因此在鞏固治療階段，間歇應(yīng)用包含HD-Ara-C、HD-MTX在內(nèi)的強(qiáng)化方案可明顯提高成人ALL的總體療效（Hoelzer,2001）。強(qiáng)化鞏固治療階段的主要副作用仍為骨髓抑制，外周血中WBC及粒細(xì)胞常重度減少。嚴(yán)重感染及敗血癥的發(fā)生較常見(jiàn)。死亡率可達(dá)10%，特別在年齡較大的患者中，死亡率更高，必須給予強(qiáng)有力的支持、對(duì)癥治療。盡管如此，這種誘導(dǎo)后的早期強(qiáng)化鞏固治療對(duì)延長(zhǎng)成人ALL緩解期，提高長(zhǎng)期生存率效果肯定，給成人ALL帶來(lái)根治希望。相反，隨機(jī)研究結(jié)果提示，兒童ALL用早期強(qiáng)化治療則弊多利少。國(guó)內(nèi)血液學(xué)界也已重視緩解后的強(qiáng)化鞏固治療。北京醫(yī)科大學(xué)血液病研究所陸道培根據(jù)白血病細(xì)胞的免疫表型，設(shè)計(jì)了不同的強(qiáng)化鞏固方案，對(duì)急性T細(xì)胞系白血?。═-lineageALL）強(qiáng)調(diào)用Ara-C及L-A-aseL-Asp,，對(duì)B-ALL則強(qiáng)調(diào)用烷化劑（CY），均獲得較好療效。作者在CR后用大劑量MTX、CY、Ara-C及含IDA、MIT和VM-26等的聯(lián)合方案間歇交替治療，也能使成人ALL的長(zhǎng)期緩解率明顯提高。（三）3.維持治療臨床實(shí)踐證明，強(qiáng)化鞏固治療后的維持治療是成人ALL整體治療策略的重要組成。維持治療的目的是清除體內(nèi)殘留白血病細(xì)胞。細(xì)胞生物學(xué)研究顯示，在CR和強(qiáng)化鞏固治療后，盡管常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，但利用細(xì)胞分子生物學(xué)檢查手段證實(shí)體內(nèi)仍有殘留的白血病細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，給全身照射（totalbodyirradiation，TBI）的小鼠注入單個(gè)白血病細(xì)胞后，40天后小鼠于死于白血病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，即使人體內(nèi)殘留1個(gè)白血病細(xì)胞，自然增殖，約160天后，白血病細(xì)胞可達(dá)到導(dǎo)致臨床復(fù)發(fā)的數(shù)量。因此在誘導(dǎo)及強(qiáng)化鞏固治療后，繼續(xù)清除體內(nèi)殘留白血病細(xì)胞，對(duì)于延長(zhǎng)緩解期、無(wú)病生存期，使患者最終得到根治十分重要。有條件的患者，可行異基因或aAuto-HSCT，其余患者應(yīng)給予維持化療或免疫治療。有關(guān)HSCT和白血病的免疫治療請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)第三篇及第二十四二十五章。目前，對(duì)于成人ALL維持治療的最佳方案、方式及其時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，主要原因是文獻(xiàn)中有關(guān)這方面的研究缺乏嚴(yán)格對(duì)照，加之對(duì)各種維持治療方案效果的評(píng)價(jià)受誘導(dǎo)、鞏固治療方案、患者臨床和白血病細(xì)胞生物學(xué)特性的影響。目前，多數(shù)人傾向于在強(qiáng)化鞏固治療后用較低劑量的化療藥物維持治療，常用的藥物為6MP和MTX，其次為CY、Ara-C、VCR和pred等。這些藥物可單藥持續(xù)應(yīng)用，也可多種藥物序貫治療。Boekkerink(1990)研究表明，6MP、MTX聯(lián)合應(yīng)用有較好的協(xié)同殺傷ALL細(xì)胞作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究亦表明，6MP可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，若與MTX聯(lián)合對(duì)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病效果肯定。意大利多中心隨機(jī)觀察（GIMEMA0183）結(jié)果顯示：強(qiáng)化治療后將患者隨機(jī)分為常規(guī)維持組和不同強(qiáng)化方案的交替治療組，兩組患者10年存活率無(wú)顯著差別，提示接受早期足量強(qiáng)化鞏固治療后，維持治療階段的強(qiáng)化治療并不提高生存率，但若不進(jìn)行維持治療，則療效明顯下降。目前按照ALL的免疫表型和細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)，針對(duì)特殊ALL亞型比較不同維持治療方案十分必要。目前關(guān)于維持治療持續(xù)時(shí)間存在爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為維持治療至少持續(xù)一年為宜。但是確有少數(shù)患者在CR后的5～8年仍會(huì)復(fù)發(fā)，所以也有學(xué)者認(rèn)為維持治療應(yīng)持續(xù)5年或更長(zhǎng)時(shí)間。（四）4.“庇護(hù)所”白血病的防治白血病的““庇護(hù)所””是指常規(guī)化療藥物不能達(dá)到有效濃度，因此不能殺滅白血病細(xì)胞的““盲區(qū)””部位。除CNS外，還有睪丸、卵巢、眼眶等。這些部位殘留的白血病細(xì)胞是日后疾病復(fù)發(fā)的主要原因，因此加強(qiáng)對(duì)““庇護(hù)所””白血病的防治，是維持緩解、避免復(fù)發(fā)、甚至達(dá)到治愈的重要環(huán)節(jié)。成人ALL的CNS和睪丸白血病的發(fā)生率較兒童ALL低，初診時(shí)腦膜白血病的發(fā)生率約6（1～10）%，在T-ALL和成熟B-ALL中腦膜白血病發(fā)生率較高，分別為8%和13%。美國(guó)東南腫瘤協(xié)作組（ECOG）隨機(jī)比較用MTX鞘內(nèi)注射+全顱照射和不用上述治療的療效。治療組3/28例白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，而未治療組11/34例復(fù)發(fā)（p>0.003）。Omura（1989）認(rèn)為如不預(yù)防CNS，約30%以上成人ALL可發(fā)展為出現(xiàn)臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）；預(yù)防治療后，CNSL的發(fā)生率可減少至5%～11%以下。發(fā)生CNSL的高危因素有：外周血高WBC，特別是處于增殖周期的白血病細(xì)胞比例高；T-ALL；B-ALL；高血清LDH；堿性磷酸酶活性增高；髓外器官受累等。（1.CNSL的預(yù)防和治療（見(jiàn)第九章）1）.CNSL的預(yù)防和治療（見(jiàn)第八章）（2）2.睪丸白血病睪丸是ALL細(xì)胞最易浸潤(rùn)的““庇護(hù)所””之一，睪丸白血病的發(fā)生率僅次于CNSL。目前對(duì)睪丸白血病的防治主要為局部放療，總劑量24～30cGy分次照射，每次1.0cGy；同時(shí)聯(lián)合全身化療，特別是大劑量化療可明顯提高療效。還可用類固醇激素治療，如強(qiáng)的松龍300mg/（m2.·d），連用2周后逐漸減量.。（3）.卵巢白血病卵巢白血病也常見(jiàn)。針對(duì)卵巢白血病的治療包括：在允許情況下，手術(shù)全切除；可配合全身化療或局部放療。其他較為少見(jiàn)的髓外白血病包括：眼白血病、胸膜白血病等。前者以局部放療為主。治療髓外白血病時(shí)均應(yīng)配合全身化療，以提高療效.5.（五）難治、復(fù)發(fā)成人ALL的治療盡管成人ALL療效改善明顯，但仍有部分患者經(jīng)常規(guī)化療方案治療后無(wú)反應(yīng)，或經(jīng)聯(lián)合方案（如VCR、DNR、pred和L-A-ase）治療1～2個(gè)療程，仍不能達(dá)CR，稱之為難治性ALL。即使達(dá)到CR，仍有相當(dāng)數(shù)量成人ALL復(fù)發(fā)。這與白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物耐受有關(guān)，預(yù)后差。成人ALL復(fù)發(fā)的高危因素包括：高齡；初診時(shí)高WBC血癥；髓外浸潤(rùn)；Ph染色體陽(yáng)性、t(4;11)、t(8;14)；首次達(dá)CR的時(shí)間較長(zhǎng)等。復(fù)發(fā)時(shí)可有細(xì)胞核型、免疫表型的變化，如在原有基礎(chǔ)上新出現(xiàn)的異常，稱為克隆演化（clonalevolution），如果與原有異常完全不同，則提示發(fā)生繼發(fā)白血病。白血病復(fù)發(fā)、繼發(fā)白血病均預(yù)后不良。成人ALL復(fù)發(fā)可在骨髓，也可在髓外。如先為髓外器官?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后更差，除了全身治療外，必須進(jìn)行局部治療。復(fù)發(fā)病例對(duì)化療的反應(yīng)很大程度上取決于于第1次緩解（CR1）期的長(zhǎng)短。CR1期越長(zhǎng)，獲的CR2機(jī)會(huì)越大，再次CR后持續(xù)時(shí)間也越長(zhǎng)?；颊呷粼谕Ｋ幒髲?fù)發(fā)，約半數(shù)患者采用首次誘導(dǎo)方案治療還可再次達(dá)CR，但是復(fù)發(fā)后病情重的患者預(yù)后極差，很少能達(dá)到再次CR。CR2的緩解期通常較短，僅少數(shù)（小于5%）患者能長(zhǎng)期存活。既往認(rèn)為絕大多數(shù)復(fù)發(fā)患者的白血病形態(tài)與免疫表型與初診時(shí)一致，僅少數(shù)患者在復(fù)發(fā)時(shí)白血病細(xì)胞的生物學(xué)特征與初診時(shí)不同。然而，新近MullighanCG等（2008）對(duì)61例兒童ALL在初診及復(fù)發(fā)時(shí)留取骨髓細(xì)胞，在基因水平分析拷貝數(shù)、雜合性缺失。結(jié)果僅有8％的患者在復(fù)發(fā)時(shí)的克隆與初診時(shí)一致，34％患者復(fù)發(fā)時(shí)白血病細(xì)胞發(fā)生克隆演變，近半數(shù)患者復(fù)發(fā)的白血病克隆來(lái)源于原始的、前體細(xì)胞。（1）.選用新化療藥物據(jù)統(tǒng)計(jì)，誘導(dǎo)緩解化療未達(dá)CR的患者，半數(shù)是由于白血病細(xì)胞耐藥所致。產(chǎn)生耐藥的機(jī)制復(fù)雜。對(duì)由于細(xì)胞內(nèi)基因擴(kuò)增或突變所致耐藥者，換用新藥可能有效。臨床上常用藥物有：VM26、VP16、AMSA、Ara-C以及氟達(dá)拉濱(Flu)等。上述藥物單用，CR率約小于20%，聯(lián)合可提高療效。如VM26與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用有較好的協(xié)同作用，可使26％～67%的難治、復(fù)發(fā)兒童ALL達(dá)到再次CR。VP16與Ara-C也有較好協(xié)同作用。目前正在研發(fā)更有效的新藥，詳見(jiàn)表7-表6-14(Garcia-Manero等，2001；Woessmann等，2005；Gokbuget等，2006)。表7-表6-14目前可供選擇或臨床試用治療成人難治或復(fù)發(fā)ALL的藥物藥物作用機(jī)理作用亞群治療ALL證據(jù)單克隆抗體美羅華抗CD20B細(xì)胞初治ALLAlemtuzumab抗CD52B/T細(xì)胞初治ALL吉妥單抗抗CD33CD33+早期前T或B細(xì)胞個(gè)案報(bào)告Epratuzumab抗CD22抗CD22曲妥珠單抗抗HER-2非特異性細(xì)胞周期特異性藥物Clofarabine嘌呤類似物非特異性臨床I－II期試驗(yàn)?zāi)卫瓰I嘌呤類似物T細(xì)胞臨床I－II期試驗(yàn)Forodesine嘌呤核苷磷酸酶抑制劑T細(xì)胞（B細(xì)胞？）臨床I－II期試驗(yàn)脂質(zhì)體制劑I.th.Cytarabine延長(zhǎng)活性CNS受累治療ALL復(fù)發(fā)Daunorubicine減少心臟毒性？非特異性治療ALL復(fù)發(fā)長(zhǎng)春新堿減少心臟毒性？非特異性激酶抑制劑ImatinibAbl酪氨酸激酶BCR/ABL＋ALL初治ALLDasatinibAbl－Src激酶BCR/ABL＋ALL臨床I－II期試驗(yàn)NilotinibAbl激酶BCR/ABL＋ALL臨床I－II期試驗(yàn)其他Tipifamib法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(T-ALL?)LY450139,MK0752γ-Secretase抑制劑T-ALLNotch1異常臨床I－II期試驗(yàn)雷帕霉素mTOR抑制劑非特異性PKC412FLT3抑制劑MLL重排（2）.挽救（Salvage）治療應(yīng)用中、或高劑量MTX、CP及Ara-C治療耐藥、復(fù)發(fā)成人ALL有不少成功的報(bào)道。MTX從200mg/（m2.·d）起始，在幾周內(nèi)逐漸增加劑量至6g/（(m2.·d)），同時(shí)用四氫葉酸減少HD-MTX對(duì)胃腸道的毒副性反應(yīng)，可使33%～75%耐藥ALL達(dá)CR。單用HD-Ara-C對(duì)晚期ALL的療效遜于AML，CR率30%，但HD-Ara-C與AMSA、VP16、MIT及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合，明顯提高療效。因此，大劑量聯(lián)合用藥已成為難治、復(fù)發(fā)成人ALL的重要挽救治療方案。方案組成要考慮初始誘導(dǎo)方案、首次CR間期、復(fù)發(fā)或耐藥時(shí)患者的臨床特征等因素。挽救方案通常有四種類型：①VP+蒽環(huán)類藥物（VAD）；②以L-A-aseL-Asp為基礎(chǔ)（常與MTX合用）；③HD-Ara-C為主；④其它。目前尚無(wú)各方案間比較的結(jié)果，但文獻(xiàn)中對(duì)以HD-Ara-C為基礎(chǔ)的方案報(bào)道較多，總CR率在17%～70%之間，詳見(jiàn)表7-表6-15(Garcia-Manero等，2001)。其余挽救化療方案見(jiàn)表7-表6-－16。除了上述大劑量聯(lián)合化療外，化療聯(lián)合單克隆抗體及靶向藥物已顯示出諸多優(yōu)勢(shì)，值得深入探討。（3）.幾個(gè)特殊類型難治成人ALL的治療：①Ph染色體陽(yáng)性ALL的治療成人ALL中約25%的患者Ph[t（9;22）(q34;q11)]染色體陽(yáng)性。Ph染色體有幾種變異型，90%兒童ALL表達(dá)p190蛋白，而25%～50%的成人ALL表達(dá)p210蛋白。Ph+成人ALL預(yù)后極差。常規(guī)化療誘導(dǎo)治療CR率最高80%，但CR期常不超過(guò)一年，長(zhǎng)期存活率不足10%，若同時(shí)伴有其他染色體異常，則預(yù)后更差。近期MDAnderson癌癥中心采用Hyper-CVAD方案治療，與歷史常規(guī)方案相比，CR率和CR期有所改善，但3年后的存活曲線兩種方案沒(méi)有區(qū)別。Abl特異的酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼、尼羅替尼和達(dá)沙替尼等的應(yīng)用可顯著提高CR率。日本成人白血病研究組（JALSG）（TowatariM等，2004）的資料顯示其CR率可達(dá)96％。然而多數(shù)患者CR維持時(shí)間不長(zhǎng)，因此多數(shù)學(xué)者建議對(duì)這類患者應(yīng)行HSCT，以使患者的DFS達(dá)50%或以上,,必要時(shí)，移植后仍繼續(xù)使用酪氨酸激酶抑制劑（Thomas等D，2007）②）。伯基特(Burkitt's)淋巴瘤（ALL-L3）的治療伯基特淋巴瘤發(fā)病率在成人ALL中不足5%，臨床上除了特征性形態(tài)異常外，膜表面免疫球蛋白陽(yáng)性，t(8;14)(q24;q32)陽(yáng)性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受累，且易早期復(fù)發(fā)，所以無(wú)論在兒童還是在成人預(yù)后均差。常規(guī)DOLP加MTX鞘內(nèi)注射CR率約30%～50%。近年來(lái)采用強(qiáng)聯(lián)合誘導(dǎo)化療、鞏固治療及早期預(yù)防CNSL的治療，特別是大劑量MTX和CY的應(yīng)用，使兒童ALL-L3的療效改善明顯。這些方案在成人ALL中也取得初步效果，CR率達(dá)60%～80%以上，4年存活率達(dá)50%以上。表7-表6-17列舉了近年來(lái)幾個(gè)大協(xié)作組的結(jié)果。③幼淋細(xì)胞淋巴瘤（LymphoblasticLymphoma）幼細(xì)胞淋巴瘤屬高度惡性腫瘤，多數(shù)進(jìn)展為白血病。近來(lái)認(rèn)為它與ALL在生物學(xué)特征上屬同一疾病的不同表現(xiàn)(Harris等，2000)。早期診斷、及時(shí)治療，特別采用治療ALL的強(qiáng)誘導(dǎo)、多藥聯(lián)合鞏固、防治CNSL，兒童幼淋細(xì)胞淋巴瘤可望治愈，成人患者的預(yù)后也可大為改善（Thomas等，2001）。二十世紀(jì)八十年代初，Coleman及其同事用CHOP+L-AaseL-Asp及CNSL預(yù)防治療44例患者，CR率達(dá)95%，維持治療采用6MP、MTX一年以上，中位隨訪28月，3年DFS達(dá)56%。此后，許多研究者采用多種類似ALL的聯(lián)合化療方案，結(jié)果表明CR率多在70%以上，3年DFS多在50%以上。Thomas(1999)總結(jié)M.D.Anderson癌癥中心用hyper-CVAD及CNS照射治療24例患者，CR率96%，3年DFS和生存率分別為72%、80%。此外，免疫治療、靶向治療和HSCT在幼淋細(xì)胞淋巴瘤治療中也取得了顯著療效，詳見(jiàn)本書第三篇及第四篇。（4）.造血干細(xì)胞移植（詳細(xì)內(nèi)容參閱本書見(jiàn)第三篇）。（六）6.老年ALL治療老年ALL是成人ALL的特殊類型。文獻(xiàn)中有關(guān)老年ALL的論著較少，主要原因是ALL在老年人中的發(fā)生率較低。法國(guó)急性白血病和骨髓增生異常綜合征登記處1982～1983年共計(jì)1146例ALL中，60歲以上的ALL約占14%。DelannoyA等（1990）分析了18例老年ALL臨床資料，與青壯年患者比較，ALL-L3比例高，約占25%，無(wú)T-ALL。用VCR+Ara-C+Pred+L-A-aseL-Asp（OPAL）聯(lián)合方案和甲強(qiáng)龍(MP)+ADR+VCR(MAV)方案誘導(dǎo)治療，僅8例達(dá)CR。Barnett等（1986）報(bào)告112例成人ALL中，60歲以上者14例（12.5%），用OPAL方案治療后CR率達(dá)43%，而小于59歲者的CR率為69%。Hussein等(1989)報(bào)道的168例成人ALL中，50歲以上者40例(23.8%)，用L-10M方案治療后，大于50歲和小于50歲的CR率分別為35%和79%，平均緩解期分別為8.6和22.9個(gè)月，平均生存期分別為1.0和17.7月。最近，波蘭成人ALL協(xié)作組(PALG；Robak，2004)回顧分析87例60歲以上ALL患者治療資料，其中75例進(jìn)行誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)方案主要為CODP（CTX，VCR，DNR，PRED）和COAP，結(jié)果顯示34例獲得CR（45%），30例原發(fā)耐藥（40%），11例死于誘導(dǎo)期（11%）；87例中位生存時(shí)間150天，治療有反應(yīng)患者中位無(wú)病生存時(shí)間為180天。以上提示老年ALL的白血病細(xì)胞相對(duì)耐藥。一方面,白血病細(xì)胞對(duì)化療反應(yīng)不敏感,需要強(qiáng)化治療；另一方面,患者全身情況較差,絕大多數(shù)不能耐受普通成人的足量化療,而且化療期間并發(fā)癥多，,約11%～50%的患者死于誘導(dǎo)期化療毒性反應(yīng)。目前臨床上對(duì)老年ALL的治療十分棘手。需要注意的是：①誘導(dǎo)化療方案不宜過(guò)強(qiáng)，,通常認(rèn)為由三種藥物組成為宜；藥物劑量不宜太大，,一般以普通成人劑量的1/2～2/3為宜；皮質(zhì)類固醇激素類藥物每周2次，,而不是每天1次；②更應(yīng)強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化，,即根據(jù)患者的全身情況、重要臟器功能及對(duì)藥物耐受性和反應(yīng)性差異，,靈活調(diào)整治療方案,使患者盡可能接受最大耐受量的強(qiáng)化治療；③重視支持治療和對(duì)并發(fā)癥的防治。CALGB(Larson等，2005)觀察36例60歲以上ALL患者在誘導(dǎo)緩解、鞏固治療期間用和不用G-CSF組WBC、Plt恢復(fù)時(shí)間，結(jié)果顯示：用G-CSF后，WBC、Plt恢復(fù)到>1x109/L、50x109/L的時(shí)間分別縮短13天、11天，因而建議老年患者化療時(shí)應(yīng)常規(guī)給予G-CSF。另外，應(yīng)重視免疫治療、靶向治療。（四）、成人ALL的HSCT及細(xì)胞生物學(xué)治療（詳細(xì)內(nèi)容參考本書第三篇）。五、結(jié)語(yǔ)綜上所述，近年來(lái)成人ALL的治療已取得了明顯進(jìn)步，表現(xiàn)在CR率明顯提高，長(zhǎng)期存活率顯著改善，但距達(dá)到根治仍存在距離。成人ALL細(xì)胞生物學(xué)特征與兒童ALL明顯不同。成人ALL中，Ph染色體陽(yáng)性及其他染色體異?；虬┗虍惓１磉_(dá)者較多，對(duì)兒童ALL治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案反應(yīng)差。因此，當(dāng)患者確診后，應(yīng)根據(jù)白血病細(xì)胞生物學(xué)特征及臨床特點(diǎn)，評(píng)估復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，制定個(gè)體化的分層整體治療方案。用VCR、Pred及一種蒽環(huán)類藥物，或加L-AaseL-Asp或加CY，進(jìn)行強(qiáng)誘導(dǎo)治療。CR后密切監(jiān)測(cè)微小殘留病，并早期進(jìn)行強(qiáng)化鞏固治療。CR后治療采用個(gè)體化方案，應(yīng)用多種藥物、多種形式的聯(lián)合化療，高劑量Ara-C、MTX和CY以及新的高效低毒藥物和靶向藥物。防治髓外白血病。強(qiáng)化后維持治療應(yīng)以清除體內(nèi)殘留白血病細(xì)胞為目標(biāo)。除HSCT外，化療維持治療和生物學(xué)治療的合理應(yīng)用可進(jìn)一步延長(zhǎng)緩解期，要特別重視免疫治療、細(xì)胞治療，包括McAb(如抗CD20)、IL-2及腫瘤疫苗的應(yīng)用，新靶向藥物的開發(fā)及應(yīng)用。這里應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，為了進(jìn)一步提高療效，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)成人ALL的發(fā)病機(jī)理、基因診斷及分型的基礎(chǔ)研究，建立敏感MRD檢測(cè)方法，指導(dǎo)臨床用藥，不斷改進(jìn)化療方案，進(jìn)一步提高CR率及長(zhǎng)期DFS率，最終達(dá)到治愈。參考文獻(xiàn)達(dá)萬(wàn)明,1989,殘留白血病細(xì)胞的檢測(cè)和處理,中華血液學(xué)雜志,10:159.達(dá)萬(wàn)明,1991,急性B淋巴白血病祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的探討,中化血液學(xué)雜志.達(dá)萬(wàn)明等,1992,成人ALL,陸道培主編:白血病治療學(xué),科學(xué)出版社,北京,P170.北京醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院內(nèi)科血液組,1978,108例急性白血病誘導(dǎo)緩解的分析,輸血及血液學(xué),4:12.陸道培,1990,異基因骨髓移植現(xiàn)狀,中化血液學(xué)雜志,11:660.陸道培等,2000.我國(guó)造血干細(xì)胞移植現(xiàn)狀,中華血液學(xué)雜志,21:78.陸道培等,2001,白血病的免疫細(xì)胞治療,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第三屆血液腫瘤、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植學(xué)術(shù)會(huì)議,論文匯編,杭州,P1.陸道培,2003,造血干細(xì)胞移植的主要進(jìn)展,北京大學(xué)學(xué)報(bào),35:113.陸道培等,2008,提高造血干細(xì)胞移植生存率的若干措施—2008年報(bào)告,中華血液學(xué)雜志,29(增刊):1-2.童春蓉等,2008,定量檢測(cè)殘留白血病的臨床意義.達(dá)萬(wàn)明主編,血液病學(xué)2008,中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,北京,p2.Annino,L.,etal.,2002,Treatmentofadultacutelymphoblasticleukemia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