噬血細(xì)胞綜合征HPS

噬血細(xì)胞綜合征HPS本文檔共24頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分定義

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征本文檔共24頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分

噬血細(xì)胞圖片本文檔共24頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分

噬血細(xì)胞圖片本文檔共24頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分病因分類

原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)性HLH，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（RHS）感染相關(guān)HLH:病毒(尤其EBV)、細(xì)菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關(guān)HLH：尤其T細(xì)胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)HLH本文檔共24頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分流行病學(xué)SHLH可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童（尤其＜1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬兒童有報(bào)道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)似乎存在地理和種族差異近年來，EBV-HLH日益受到重視本文檔共24頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分一、典型病例

宋××，男，8月，因“發(fā)熱2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院診斷“噬血細(xì)胞綜合征”。既往身體健康。院外發(fā)熱最高40℃。入院查體：T39.8℃，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。入院前1天2012-01-14血常規(guī)WBC12.73×109/L，N38.14%，L55.04%，M6.64%,RBC4.44×1012/L,Hb92g/L，PLT128×109/L

住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT異常增高，ALT7365U/l,直接膽紅素增高，達(dá)23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h01-17遂進(jìn)行噬血細(xì)胞綜合征HLH的相關(guān)檢查，包括重新查體、復(fù)查血常規(guī)、血脂（甘油三酯）、血凝四項(xiàng)（纖維蛋白原）、血清鐵蛋白、復(fù)查肝功，以及病原學(xué)的檢查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP），結(jié)果如下：本文檔共24頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分

1.患兒4天持續(xù)發(fā)熱，39℃左右(持續(xù)時(shí)間≥7天，最高體溫≥38.5℃）

2.01-16患兒精神欠佳，訴持續(xù)5-6天，脾臟左肋下1cm（脾大，肋下≥3cm）,肝臟右肋下3cm。01-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1天01-18腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部CT示腹腔積液和肝周積液。3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-18青醫(yī)附院住院第1天皮疹明顯增多。

4.01-17復(fù)查血常規(guī)WBC2.69×109/L，N67.30%，1.81×109/L（＜1.0×109/L），L30.10%，M2.60%,RBC4.09×1012/L,Hb84g/L（＜90g/L），PLT124×109/L（＜100×109/L）5.01-17復(fù)查肝功ALT4953u/l；

6.01-17血甘油三酯1.51mmol/l（空腹≥3.0mmol/l)7.01-17血纖維蛋白原1.35g/l(≤1.5g/l)8.01-17血清鐵蛋白>2000ng/ml（≥500ng/ml)

9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、HIV、TP均陰性10.骨髓檢查暫未作(01-18附院住院第1天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象）11.NK細(xì)胞活性未查

12.可溶性CD25(IL-2受體）未查

注：括號內(nèi)數(shù)值為噬血細(xì)胞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的參考數(shù)值

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家長口述青醫(yī)附院的治療過程骨穿骨髓見噬血現(xiàn)象，血培養(yǎng)陽性（具體結(jié)果不清），送血標(biāo)本去北京相關(guān)基因檢查，結(jié)果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足葉乙甙，VP16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細(xì)胞、白蛋白等支持治療。住院21天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至76、59，具體治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細(xì)胞綜合征。幾點(diǎn)啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性

2.有重點(diǎn)的查體的必要性

3.討論該患兒是否需要血培養(yǎng)檢查

本文檔共24頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)HLH：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷A.發(fā)熱＞7天B.脾大C.外周血2-3系細(xì)胞減少1.Hb＜90g/L（＜4周嬰兒：Hb＜100g/L

2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血癥（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞F.NK細(xì)胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量一般正常G.高鐵蛋白血癥（≥500μg/L）H.血漿sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析檢測到PRF1或UNC13D基因突變即可診斷本文檔共24頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分二、HLH的早期診斷HLH的診斷主要依賴于臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織病理學(xué)表現(xiàn)。長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結(jié)腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥癱瘓等相對少見；特征性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平的升高和纖維蛋白原水平的下降；噬血細(xì)胞現(xiàn)象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進(jìn)展期；最具診斷意義的檢查是血清可溶性CD25水平的升高和NK細(xì)胞活性的下降。前者提示T細(xì)胞活化，后者與疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

本文檔共24頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分二、HLH的早期診斷

一項(xiàng)對65例HLH的回顧性研究表明，HLH從最初發(fā)病到診斷的中位時(shí)間是3.5個(gè)月。在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約3／4的患者，(2)兩系血細(xì)胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白>500ug/L見于約1／2(3)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l／4(4)噬血現(xiàn)象僅分別見于1／3(5)sCD25的升高和NK細(xì)胞活性下降可見于所有患者

本文檔共24頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分三、HLH的發(fā)病機(jī)制

本文檔共24頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分感染相關(guān)HLH的可能發(fā)病機(jī)制本文檔共24頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分本文檔共24頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分三、HLH的發(fā)病機(jī)制主要的病理生理包括兩個(gè)方面（1）T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度增殖和活化（2）細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成HLH的一系列臨床表現(xiàn)的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-α引起持續(xù)性發(fā)熱（2）高濃度TNF-α和IFN-γ、噬血現(xiàn)象造成血細(xì)胞減少癥（3）TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終造成高甘油三酯血癥（4）活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量纖維蛋白溶解酶原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌（6）肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤所致（7）血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細(xì)胞所分泌

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原發(fā)性繼發(fā)性感染相關(guān)腫瘤相關(guān)

風(fēng)濕病相關(guān)（巨噬細(xì)胞活化綜合征MAS）

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）（HLH）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥四、HLH的鑒別診斷本文檔共24頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分FHLH的類型類型基因位置蛋白%FHLH病理性變異數(shù)受累細(xì)胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4個(gè)家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte本文檔共24頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分四、HLH的鑒別診斷一旦HLH的診斷確立，還必須積極尋找相關(guān)的誘發(fā)因素，比如是否存在基因缺陷、潛在的感染、類風(fēng)濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥

Th1/Th2細(xì)胞因子檢測對重癥敗血癥和HLH的鑒別有重要的意義（HLH,細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IFN-γ和IL-10均明顯增高，IL-6中等升高；敗血癥，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯增高，而IFN-γ輕度升高）

本文檔共24頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分五、HLH的治療原則

HLH的治療目標(biāo)主要包括：(1)抑制高炎癥反應(yīng)；(2)殺滅病原感染的細(xì)胞；(3)治療潛在的病因：如家族性HLH需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

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五、HLH的治療原則HLH-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療基本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(CSA)和足葉乙甙(依托泊苷、VP-16)。該方案的主要理念就是抑制淋巴細(xì)胞的活化和高細(xì)胞因子風(fēng)暴。（1）大部分繼發(fā)性HLH病例和輕癥病例可通過地塞米松和環(huán)孢霉素的應(yīng)用獲得緩解，VP-16在輕癥的HLH通常不推薦使用，因VP-16繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。（2）而對于原發(fā)性HLH和重癥病例，則需要地塞米松、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的聯(lián)合應(yīng)用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，對于含VP-16的化療方案反應(yīng)良好，但和家族性HLH一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相關(guān)的HLH通常病情較重、病死率相對較高。VP-16不僅能夠殺傷T細(xì)胞，還可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的應(yīng)用(在確診后的4周內(nèi))對于EBV相關(guān)的HLH大有裨益。（5）此外，由于腫瘤本身的復(fù)雜性，腫瘤相關(guān)的HLH（MAHS）的治療也難以一概而論，而需要根據(jù)各個(gè)病例的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。

本文檔共24頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分治療藥物HLH-2004方案：激素激素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持本文檔共24頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分HLH-94方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…CSA每天口服以達(dá)谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH盡早移植本文檔共24頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\0點(diǎn)34分HLH-2004方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w