紅霉素的發(fā)酵工藝及控制

紅霉素的發(fā)酵工藝及控制第一頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五目錄1、相關(guān)概念2、研究意義3、研究目標(biāo)4、方法與過(guò)程5、問(wèn)題討論第二頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五相關(guān)概念紅霉素，由鏈霉菌Stretomyceserythreus所產(chǎn)生，是一種堿性抗生素。其游離堿供口服用，乳糖酸鹽供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙紅霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸鹽（依托紅霉素）供藥用。第三頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五紅霉素的幾個(gè)代表藥品紅霉素眼藥膏羅紅霉素紅霉素紅霉素軟膏琥乙紅霉素紅霉素腸溶膠囊第四頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究意義以紅霉素A為原料合成的第二、三代紅霉素及其衍生物臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，已引起醫(yī)藥市場(chǎng)的注意。高噸位發(fā)酵罐的紅霉素發(fā)酵水平、有效組分含量、過(guò)程高效節(jié)能和綠色生產(chǎn)就成為我國(guó)參與紅霉素類產(chǎn)品國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵因素。圍繞紅霉素工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程，將先進(jìn)的生物學(xué)和工程學(xué)技術(shù)應(yīng)用到生產(chǎn)工藝研究中，形成了全新工藝。紅霉素系列產(chǎn)品作為抗菌消炎的常用抗生素，具有療效確切、使用安全、副作用小等特點(diǎn)，近年來(lái)紅霉素及其衍生物的研究受到了國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界的高度重視，紅霉素第二代部分產(chǎn)品和第三代系列產(chǎn)品深受歐美發(fā)達(dá)國(guó)家歡迎，市場(chǎng)需求穩(wěn)定增長(zhǎng)，已排名全球第三類暢銷藥品。參考來(lái)源：中國(guó)知網(wǎng)，2009第五頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究目標(biāo)實(shí)現(xiàn)紅霉素工業(yè)生產(chǎn)菌株代謝工程改造，使發(fā)酵液中紅霉素有效組分A比例明顯增加；建立基于多尺度參數(shù)相關(guān)分析的紅霉素發(fā)酵過(guò)程發(fā)酵過(guò)程動(dòng)態(tài)優(yōu)化與放大方法，大幅提高工業(yè)規(guī)模發(fā)酵水平和發(fā)酵指數(shù)；提出反應(yīng)器流場(chǎng)特性與菌體生理特性研究結(jié)合的放大原理，成功實(shí)現(xiàn)372m3發(fā)酵罐工程放大；建立工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模微濾、納濾組合膜分離技術(shù),實(shí)現(xiàn)節(jié)能、降耗、減排生產(chǎn)新工藝參考來(lái)源：中國(guó)知網(wǎng)，2009第六頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五紅霉素生產(chǎn)巨頭----啟元藥業(yè)來(lái)自官方的統(tǒng)計(jì)對(duì)比顯示，啟元藥業(yè)的紅霉素產(chǎn)能不僅在全國(guó)名列前茅，在全球范圍內(nèi)也遙遙領(lǐng)先，比排名第二的生產(chǎn)企業(yè)高3000噸。相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋，制藥大國(guó)專利期“解禁”是我區(qū)紅霉素生產(chǎn)躍居全球之巔的客觀原因。在醫(yī)藥行業(yè)，原料藥都標(biāo)有某個(gè)國(guó)家生產(chǎn)的專利期，目前，全球原料藥品種包括1000多種，分高、中、低等檔次，紅霉素屬于中低檔的老藥，不在發(fā)達(dá)國(guó)家的專利期之內(nèi)，也為我區(qū)占領(lǐng)紅霉素市場(chǎng)提供了“可乘之機(jī)”。此外，原料藥分高端、低端產(chǎn)品，相比而言，高端原料藥附加值高，利潤(rùn)空間大，成為美、法、瑞士、日本等制藥大國(guó)主攻的方向；而低端產(chǎn)品附加值低，利潤(rùn)也低，其生產(chǎn)基地也由發(fā)達(dá)國(guó)家轉(zhuǎn)移至發(fā)展中國(guó)家。紅霉素在醫(yī)藥市場(chǎng)具有廣闊的市場(chǎng)需求，通過(guò)“薄利多銷”也能取得不菲的收益，這與我區(qū)制藥企業(yè)發(fā)展的主觀愿望不謀而合。業(yè)內(nèi)人士測(cè)算，紅霉素每噸市場(chǎng)售價(jià)約為30萬(wàn)元，每公斤約300元；抗癌藥等高端原料藥，每公斤售價(jià)在4萬(wàn)元左右，二者價(jià)格差距達(dá)100多倍。參考來(lái)源：?jiǎn)⒃帢I(yè)官方網(wǎng)站，2007第七頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究方法與過(guò)程在選用廉價(jià)的A粉和B粉代替原發(fā)酵培養(yǎng)基中的淀粉及部分葡萄糖和豆餅粉,確定了最佳發(fā)酵培養(yǎng)基配方的基礎(chǔ)上,考察了發(fā)酵溫度、pH、接種量、種齡和溶解氧等因素對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響,確定了最佳發(fā)酵工藝。經(jīng)10噸發(fā)酵罐連續(xù)6批驗(yàn)證,平均發(fā)酵單位提高15.9%,產(chǎn)品質(zhì)量全部合格,原材料消耗成本可降低26%,具有較高的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。對(duì)紅霉素發(fā)酵工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究。在選用廉價(jià)的A粉和B粉代替原發(fā)酵培養(yǎng)基中的淀粉及部分葡萄糖和豆餅粉,確定了最佳發(fā)酵培養(yǎng)基配方的基礎(chǔ)上,考察了發(fā)酵溫度、pH、接種量、種齡和溶解氧等因素對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響,確定了最佳發(fā)酵工藝。參考來(lái)源：百度網(wǎng)，2010第八頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五流程1、菌種選育2、培養(yǎng)基配制3、滅菌4、擴(kuò)大培養(yǎng)與接種5、發(fā)酵過(guò)程6、分離純化7、擴(kuò)大培養(yǎng)參考來(lái)源：生物制藥技術(shù)，劉建利老師PPT第九頁(yè)，共十二頁(yè)，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)室做法11菌種采用西安制藥廠68#抗噬菌株。12種子培養(yǎng)基培養(yǎng)基組成淀粉35ｇ,黃豆餅粉17ｇ,玉米漿09ｇ,花生餅粉15ｇ,葡萄糖35ｇ。蛋白胨13ｇ,硫酸銨06ｇ,磷酸二氫鉀015ｇ,酵母粉05ｇ,用自來(lái)水定容到100ｍＬ。13培養(yǎng)條件131斜面孢子培養(yǎng):用無(wú)菌操作將孢子懸浮液接于茄子瓶斜面培養(yǎng)基上,置37℃恒溫室中培養(yǎng)6～7ｄ。132一級(jí)種子培養(yǎng):培養(yǎng)基滅菌前ｐＨ調(diào)至68,32℃培養(yǎng),將斜面孢子挖塊接種于三角瓶?jī)?nèi)置于搖瓶機(jī)上振蕩2ｄ。133二級(jí)種子培養(yǎng):培養(yǎng)基滅菌前ｐＨ調(diào)至68,將培養(yǎng)2ｄ的一級(jí)種子以20%的接種量接種于無(wú)菌培養(yǎng)基中,32℃培養(yǎng)3ｄ,作為發(fā)酵培養(yǎng)種子。134發(fā)酵培養(yǎng):將二級(jí)種子接種于無(wú)菌三角瓶或發(fā)酵罐中進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng),接種量為5%,34～31℃變溫培養(yǎng),搖瓶發(fā)酵周期為4ｄ,發(fā)酵罐發(fā)酵周期可持續(xù)到7