糖皮質(zhì)激素在感染性休克治療中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在感染性休克治療中的應(yīng)用第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五目錄一、GCs（Glucocorticoid）

----倍受爭議的應(yīng)用史二、GCs治療感染性休克理論根據(jù)

——RAI—CIRCI三、GCs治療感染性休克的藥理機制四、新進(jìn)展第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五一、倍受爭議的應(yīng)用史！??！1940Perla1950Hahn1976Shcummer1987Bone1995Lerfering2000Annane2002Annane2004SSC（C）2008SSC（2C）2008CORTICUS1998Bollaert2009MinneciAnnane2009SliglWMarik2010Beale2011Kalil?第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1940年P(guān)erla首先建議將GCs用于治療嚴(yán)重膿毒癥。1951年Hahn首先報道氫化考的松對嚴(yán)重感染有理想的治療作用。1976年Schummer通過歷時8年的前瞻雙盲隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，大劑量GCs可以顯著改善感染性休克預(yù)后，而地塞米松組和甲基強的松龍組間的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。早期、短程、大量使用GCs一度成為20世紀(jì)70年代后期至80年代早期感染性休克的標(biāo)準(zhǔn)治療。一、倍受爭議的應(yīng)用史！?。〉谒捻?，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1987年美國退伍軍人協(xié)會及Bone等組織的兩項大型、多中心研究結(jié)論：認(rèn)為GCs沒有顯著的作用；使用GCs弊大于利，這些有害因素多來自大劑量GCs帶來的并發(fā)癥，包括降低機體的抵抗力，增加多重感染機會，損害肝腎功能，增加胃腸道出血的發(fā)生率，GCs在感染性休克中的作用受到質(zhì)疑。1992年的IDSA的治療指南已經(jīng)不推薦感染合并休克的患者常規(guī)使用皮質(zhì)激素。一、倍受爭議的應(yīng)用史！?。〉谖屙?，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1995年Lefering、Cronin分別進(jìn)行meta分析，總結(jié)了1966—1993年RCT結(jié)果，提出短程大劑量激素增加病死率、二重感染率和消化道出血發(fā)生率，不僅不能提高感染性休克患者的存活率，甚至對部分患者有害。因此，不再推薦應(yīng)用大劑量GC治療感染性休克。一、倍受爭議的應(yīng)用史?。。〉诹?，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1998年法國Bollaert等在CritCareMed雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，小劑量GCs可明顯改善血管活性藥物依賴性的血液動力學(xué)指標(biāo)，提高感染性休克的逆轉(zhuǎn)率?！獮镚Cs替代療法在感染性休克中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)和有效的臨床治療效果。一、倍受爭議的應(yīng)用史?。?！第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五

2000年Annane等第一次進(jìn)行大型研究得出：

GCs治療組升壓藥的停用率明顯高于安慰劑組，病死率明顯低于安慰劑組。提示對于存在相對腎上腺功能不全（RAI）的惑染性休克患者，中小劑量糖皮質(zhì)可以明顯改善預(yù)后。一、倍受爭議的應(yīng)用史?。?！第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五2002年,Annane等主持了當(dāng)時規(guī)模最大的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，GCs替代治療可降低感染性休克RAI病人的28d病死率和對血管活性藥物的依賴性。。該治療方案隨后也在2004年頒布的膿毒癥和感染性休克的治療指南中得到推薦。一、倍受爭議的應(yīng)用史?。。〉诰彭?，共四十一頁，編輯于2023年，星期五2004指南2008指南每日氫化考地松的劑量不高于300mg（級別：A級）。無休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs，對于長期服用GCs或有內(nèi)分泌疾病的患者可繼續(xù)應(yīng)用維持量或予以沖劑量（級別：E級）。皮質(zhì)激素的用量不應(yīng)超過相當(dāng)于氫化考的松300mg/日（級別：1A）不存在休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs，但有使用GCs歷史或腎上腺功能不全者可以使用維持量或應(yīng)激量激素（1D）第十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五2008指南氫化考的松優(yōu)于地塞米松（2B）（減少HPA抑制）建議下列情況加用氟氫考的松每日50ug口服（2C）氫化考的松無效使用的皮質(zhì)醇無鹽皮質(zhì)激素活性已使用氫化考的松的患者是否加用氟氫考的松目前尚有爭議當(dāng)患者不再需要使用血管收縮劑后應(yīng)逐漸停用皮質(zhì)類固醇（2D）第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五對于經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素（級別：C級）。需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2B）膿毒性休克患者對液體復(fù)蘇和血管收縮藥治療無反應(yīng)（2C）需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2B）2004指南2008指南2008CORTICUS試驗顯示GCs小劑量替代治療可以顯著減少休克逆轉(zhuǎn)時間。但，不能降低感染性休克病死率。第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

——RAI—CIRCI1、定義2、發(fā)病率3、臨床表現(xiàn)4、診斷---爭議中第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

RAI—CIRCI下丘腦——腺垂體——腎上腺第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1、定義的演變：從RAI到CIRCIRAI：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)的患者血皮質(zhì)醇水平升高仍不能滿足機體應(yīng)激需要，即表現(xiàn)為所謂的“皮質(zhì)醇分泌相對不足”的狀態(tài)，稱之為相對性腎上腺功能不全，RAI（relativeadrenalinsufficiency）。二、GCs治療感染性休克理論根據(jù)

——RAI—CIRCI第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1、定義的演變：從RAI到CIRCICIRCI（criticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiency）：2008年由Marik等國際專家，推薦最好使用危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足（CIRCI)描述HPA軸功能障礙。此概念涵蓋皮質(zhì)激素制造不足及外周組織對皮質(zhì)激素抵抗兩層含義。（2B）二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

——RAI—CIRCI第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五RAI—CIRCI膿毒癥炎癥抑制腎上腺功能腎上腺血流不足機體ACTH水平偏低炎癥部位GC轉(zhuǎn)運障礙炎癥GC濃度調(diào)節(jié)障礙受體親和力下降其他

糖皮質(zhì)激素抵抗相對腎上腺功能不全（糖皮質(zhì)激素相對不足）危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五發(fā)病率2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？各種文獻(xiàn)報道危重病并發(fā)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率有極大差異,從0～77%，主要有兩個方面的原因:①與原發(fā)病及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。研究有各類患者：一般外科患者、住院天數(shù)不同患者，年齡超過55歲并住院天數(shù)不同患者，心肺復(fù)蘇患者，嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎患者，敗血癥患者，諸如此類原發(fā)病疾病情不同的患者，二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

——RAI—CIRCI第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五2、數(shù)字迥異的發(fā)病率？②采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同產(chǎn)生迥異的結(jié)果。2001年Zaloga薈萃分析指出,在敗血癥休克患者則達(dá)到50%～60%；2003年Marik用高劑量ACTH(HD-ACTH)刺激試驗、低劑量ACTH(LD-ACTH)刺激試驗、血漿游離可的松水平<690nmol/L診斷同一組敗血癥休克患者,急性腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率分別為8%、22%、61%。因此,制定規(guī)范的危重病患者并發(fā)急性腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯得非常重要。二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

RAI—CIRCI第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五3.臨床表現(xiàn):非特異表現(xiàn)：疲勞、虛弱、惡心、畏食、嘔吐、腹痛、肌肉痛或關(guān)節(jié)痛、體位性眩暈、頭痛、貧血、代謝性酸中毒等癥狀，但上述表現(xiàn)在危重癥時亦很常見，缺乏特異性。充分治療后難于糾正的低血壓；經(jīng)抗生素治療后不明原因高熱；低鈉、高鉀及低血糖；二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

——RAI—CIRCI典型表現(xiàn)第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五4、診斷————爭議臨床表現(xiàn)無特異性實驗室診斷：血漿皮質(zhì)醇測定；高劑量ACTH刺激試驗（HDT）-假陰性低劑量ACTH刺激試驗（LDT）-假陽性2008年會議推薦危重患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷最好使用250μgACTH刺激后皮質(zhì)醇變化值δ<9μg/dl或隨機總皮質(zhì)醇<10μg/dl。（2B）二、GCs治療感染性休克理論基礎(chǔ)

——RAI—CIRCI第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五改善毛細(xì)血管的通透性GCs可降低毛細(xì)血管通透性，使病灶部位滲出液和炎性細(xì)胞浸潤減少，而細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺滅活力不受影響，利于炎癥消退。抑制結(jié)締組織增生GCs可抑制成纖維細(xì)胞的活力，減少透明質(zhì)酸酶和硫酸軟骨素的合成，使組織中可溶性膠原成分減少，促進(jìn)間質(zhì)組織炎癥的消退。抑制炎癥因子釋放GCs通過其抗蛋白合成作用，抑制受損細(xì)胞形成炎癥促進(jìn)因子，從而降低其炎癥反應(yīng)。三、GCs治療感染性休克的藥理機制

1、抗休克第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五三、GCs治療感染性休克的藥理機制

1、抗休克阻斷致熱原，控制體溫GCs可抑制致熱原的釋放，并可直接作用于體溫中樞，使熱度下降減輕毒素對機體的損害GCs可保護機體細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對機體的損害保護溶酶體膜GCs使溶酶體膜的穩(wěn)定性加強，減少酶的釋放，從而減少炎癥反應(yīng)，防止組織破壞第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五抗內(nèi)毒素作用在穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜基礎(chǔ)上阻止內(nèi)毒素進(jìn)入細(xì)胞，減少炎癥因子及內(nèi)源性致熱原釋放，從而緩解毒血癥癥狀，使體溫下降，并可與內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合，使其失去毒性。三、GCs治療感染性休克的藥理機制

1、抗休克第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五三、GCs治療感染性休克的藥理機制

1、抗休克抗感染性休克作用能增加血管平滑肌對擬腎上腺素類藥物的反應(yīng)性改善微循環(huán)，緩解重要臟器的缺氧缺血狀態(tài)緩解毒血癥，使體溫下降改善糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)ATP生成，糾正休克時能量低下性細(xì)胞水腫嚴(yán)重休克有急性腎上腺皮質(zhì)功能減退時，激素可起替代補償作用第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五三、GCs治療感染性休克的藥理機制

2、副作用1.骨骼系統(tǒng)——導(dǎo)致骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)換誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性2.心血管系統(tǒng)——導(dǎo)致高血壓潴鈉、供血容量增加使血管壁對ATⅡ（血管緊張素Ⅱ）反應(yīng)增加使血管壁對兒茶酚胺反應(yīng)增加3.糖、脂代謝系統(tǒng)——血糖、血脂升高促進(jìn)肝糖原異生促進(jìn)蛋白質(zhì)分解促進(jìn)脂肪分解第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五4.免疫系統(tǒng)——免疫抑制淋巴細(xì)胞具有糖皮質(zhì)激素高親和力的受體，兩者結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，使DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成促進(jìn)嗜酸細(xì)胞凋亡5.消化系統(tǒng)——糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞因子和膠原合成，使原有潰瘍加重，不愈合促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的潰瘍，誘發(fā)出血三、GCs治療感染性休克的藥理機制

2、副作用第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五1、應(yīng)考慮對HPA軸的抑制作用：藥物半衰期越長HPA軸抑制越強，長效藥只能短期使用，所以兒童慎用長效藥物。中效藥物可長期使用，但應(yīng)關(guān)注HPA軸和水鈉潴留等不良反應(yīng)。2、危重?fù)尵炔∪诉x作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點滴。四.如何選擇各類糖皮質(zhì)激素第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五四.如何選擇各類糖皮質(zhì)激素3、肝功能狀態(tài)：可的松和潑尼松需要在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍，所以，嚴(yán)重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服。甲潑尼龍療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用。肝病時，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用。第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五4、不同種類激素的作用特點比較抗炎強度等效劑量（mg）糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用血漿半衰期（min）與胎兒肺部受體親和（2℃時）對HPA軸抑制作用對HPA軸抑制時間（d）氫化可的松120119010011.25-1.50潑尼松4540.860541.25-1.50潑尼松龍4540.820022041.25-1.50甲潑尼龍5450.5180119051.25-1.50氟羥潑尼松龍5419052.25倍他米松250.7520-300100-300710503.25地塞米松250.7520-300100-300540502.75第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五四、新進(jìn)展——爭議激烈進(jìn)行中….

2008以色列希伯來大學(xué)CharlesSprung的CORTICU的研究點燃了導(dǎo)火索：結(jié)論：1、休克逆轉(zhuǎn)時間顯著減少。

2、無論ACTH刺激試驗如何，GCs不能降低死亡率和休克好轉(zhuǎn)率。

3、增加二重感染、新發(fā)感染的發(fā)生率。第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五

2009年Natanso發(fā)表的”膿毒癥激素的療效取決于劑量與病情程度“：薈萃分析結(jié)論

激素在膿毒癥中的療效取決于激素用量以及患者的病情。

1.大劑量激素增加病死率。

2.小劑量激素都能提高休克逆轉(zhuǎn)率；

3.高危的死亡患者（需要大劑量血管活性藥物維持的感染性休克患者）可從小劑量、長程激素治療中獲益，反之則有害。

Theeffectsofsteroidsduringsepsisdependondoseandseverityofillness:anupdatedmeta-analysis

P.C.Minneci,K.J.Deans,P.Q.Eichacker,C.Natanson.ClinMicrobiolInfect.2009;15:308–318

第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五小劑量皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重感染與感染性休克的奠基者者，法國的AnnaneD2009-6月9號在《JAMA》刊登了撰寫的系統(tǒng)綜述：激素在成人膿毒癥及膿毒性休克中的應(yīng)用

結(jié)論：不同劑量的激素療法在感染或相關(guān)性疾病中已經(jīng)應(yīng)用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年開始長程、小劑量激素開始廣泛應(yīng)用，對這些研究的亞組分析提示其對短期病死率有良好影響。第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五Interactionofvasopressininfusion,corticosteroidtreatment,andmortalityofsepticshockVASST（VasopressinandSepticShockTrial）Conclusions:Thereisastatisticallysignificantinteractionbetweenvasopressinandcorticosteroids.Thecombinationoflow-dosevasopressinandcorticosteroidswasassociatedwithdecreasedmortalityandorgandysfunctioncomparedwithnorepinephrineandcorticosteroids.在使用激素的亞組患者中對比去甲腎上腺素+激素治療比較，小劑量加壓素+激素能夠降低感染性休克的患者病死率A.Russell,MD;KeithR.Walley,MD;CritCareMed2009Vol.37,No.3第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五Interactionofvasopressininfusion,corticosteroidtreatment,andmortalityofsepticshock第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五

Bundledcareforsepticshock:Ananalysisofclinicaltrials

2010年Natanson及其同事又針對感染性休克的集束化治療：對多項臨床研究的（薈萃）分析得出：.Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用藥時間與合理抗生素應(yīng)用顯著改善生存率，但Bundle對其他療法的影響存在顯著的異質(zhì)性沒有發(fā)現(xiàn)小劑量激素與病死率降低有關(guān)，同時EGDT中的乳酸、CVP以及ScvO2達(dá)標(biāo)也都沒發(fā)現(xiàn)與病死率降低有關(guān)CharlesNatanson,PeterQ.EichackerCritCareMed.2010;38（2）:668–678第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五Conclusions.Inpatientswithsepticshock,corticosteroidtherapyappearstobesafebutdoesnotreduce28-dayall-causemortalityrates.Itdoes,however,significantlyreducetheincidenceofvasopressor-dependentshock,whichmaybeaclinicallyworthwhilegoal.加拿大阿爾伯塔大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院重癥醫(yī)學(xué)部的感染性疾病區(qū)WendyI.Sligl等人對J1993年1月到2008年12月文獻(xiàn)檢索后進(jìn)行分析后得出

第三十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期五Globalutilizationoflow-dosecorticosteroidsinseveresepsisandsepticshock:areportfromthePROGRESSregistry

Conclusions:WidespreaduseofLDCforthetreatmentofseveresepsiswithsignificantregionalandcountryvariationexists.Inthisstudy,14.2%ofpatientsreceivedLDCdes