第四章制劑工程演示文稿

第四章制劑工程演示文稿本文檔共131頁；當前第1頁；編輯于星期六\13點1分優(yōu)選第四章制劑工程本文檔共131頁；當前第2頁；編輯于星期六\13點1分一、粉碎㈠概述㈡粉碎機理㈢粉碎方式㈣粉碎機本文檔共131頁；當前第3頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述1.概念借助機械力將大塊固體物料破碎成適宜程度的碎塊或細粉的操作過程。2.目的減小粒徑，增加比表面積。①提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；②提高制劑質量，如提高混懸液的分散性與穩(wěn)定性；③有利于制劑中各成分的混合均勻；④有助于從天然藥材中提取有效成分等。本文檔共131頁；當前第4頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述3.粉末分等（便于區(qū)別固體粒度的大?。┳畲址郏褐改苋客ㄟ^一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉：指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉：指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細粉：指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95%的粉末；最細粉：指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95%的粉末；極細粉：指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95%的粉末；4、粉碎度（粉碎比，n)粉碎前粒度D與粉碎后粒度d之比。本文檔共131頁；當前第5頁；編輯于星期六\13點1分㈡粉碎機理粉碎過程主要依靠外加機械力的作用破壞物質分子間的內(nèi)聚力。被粉碎的物料受到外力的作用后，在局部產(chǎn)生很大應力而且溫度升高。當應力超過物料本身的分子間力即可產(chǎn)生裂隙并發(fā)展成為裂縫，最后則破碎或開裂。本文檔共131頁；當前第6頁；編輯于星期六\13點1分㈡粉碎機理粉碎過程常用的外加力沖擊力

(impact)、壓縮力(compression)、剪切力(cutting)、彎曲力(bending)、研磨力(rubbing)等。物料的性質、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。沖擊、壓碎和研磨作用對脆性物質有效;纖維狀物料用剪切方法更有效；粗碎以沖擊力和壓縮力為主，細碎以剪切力、研磨力為主；要求粉碎產(chǎn)物能產(chǎn)生自由流動時，用研磨法較好。實際上多數(shù)粉碎過程是上述的幾種力綜合作用的結果。本文檔共131頁；當前第7頁；編輯于星期六\13點1分㈢粉碎方式根據(jù)被粉碎物料的性質、產(chǎn)品粒度的要求以及粉碎設備等不，可采用不同的粉碎方式。

⑴閉塞粉碎與自由粉碎⑵開路粉碎與循環(huán)粉碎⑶干法粉碎與濕法粉碎⑷低溫粉碎與混合粉碎

本文檔共131頁；當前第8頁；編輯于星期六\13點1分⑴閉塞粉碎與自由粉碎①閉塞粉碎

在粉碎過程中，未將已達到粉碎度要求的粉末及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復粉碎的操作。粉末成了粉碎過程的緩沖物，影響粉碎效果，能量消耗較大，常用于小規(guī)模的間歇操作。②自由粉碎

在粉碎過程中及時將已達到粉碎度要求的粉末排出而不影響粗粒繼續(xù)粉碎的操作。粉碎效率高，常用于連續(xù)操作。本文檔共131頁；當前第9頁；編輯于星期六\13點1分⑵開路粉碎與循環(huán)粉碎①開路粉碎

連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機的同時，不斷地從粉碎機中將已粉碎的細物料取出，即物料通過粉碎機一次完成粉碎的操作。操作簡單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。②循環(huán)粉碎

經(jīng)粉碎機粉碎的物料通過篩子或分級設備使粗顆粒重新返回到粉碎機反復粉碎的操作。動力消耗相對低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。本文檔共131頁；當前第10頁；編輯于星期六\13點1分⑶干法粉碎與濕法粉碎①干法粉碎物料處于干燥狀態(tài)下進行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中大多采用干法粉碎。②濕法粉碎

在藥物中加入適量的水或其它液體進行研磨的方法。由于液體對物料有一定滲透力和劈裂作用，有利于粉碎，且降低物料黏附性?？杀苊夥鬯椴僮鲿r粉塵飛揚，減輕某些有毒藥物或刺激性藥物對人體的危害。本文檔共131頁；當前第11頁；編輯于星期六\13點1分⑷低溫粉碎與混合粉碎

①低溫粉碎

利用物料在低溫時脆性增加、韌性與延伸性降低的性質以提高粉碎效果的方法。②混合粉碎

兩種以上的物料同時粉碎的操作?？杀苊庖恍┱承晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为毞鬯闀r粘壁以及物料間的附聚現(xiàn)象，且使粉碎與混合操作同時進行。本文檔共131頁；當前第12頁；編輯于星期六\13點1分㈣粉碎機⑴球磨機⑵沖擊式粉碎機⑶流能磨

本文檔共131頁；當前第13頁；編輯于星期六\13點1分⑴球磨機是最普通的粉碎機之一，由水平放置的圓筒（球磨罐）及其內(nèi)一定數(shù)量的鋼、瓷或玻璃圓球所組成。當圓筒轉動時帶動內(nèi)裝球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下運動使物料受到?jīng)_擊力和研磨力而被粉碎。粉碎效果與圓筒的轉速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關。粉碎主要靠沖擊和研磨的聯(lián)合作用。本文檔共131頁；當前第14頁；編輯于星期六\13點1分⑴球磨機圓通轉速過小時，球隨罐體上升至一定高度后往下滑落，這時物料的粉碎主要靠研磨作用，效果較差。轉速過大時，球與物料因離心力作用隨罐體旋轉，失去物料與球體的相對運動。當轉速適宜時，除一小部分球泄落外大部分球隨罐體上升至一定高度，并在重力與慣性力作用下沿拋物線拋落，產(chǎn)生沖擊和研磨作用，粉碎效果最好。本文檔共131頁；當前第15頁；編輯于星期六\13點1分⑴球磨機根據(jù)物料的細度要求選擇適宜大小的球體；球體的直徑越小、密度越大，物料粉碎越細。球和粉碎物料的總量一般為罐體總容積50%左右。球磨機粉碎效率較低，但為密閉粉碎，適合于貴重物料的粉碎。

本文檔共131頁；當前第16頁；編輯于星期六\13點1分⑵沖擊式粉碎機物料粉碎的作用力以沖擊力為主。適用于脆性、韌性物料，以及中碎、細碎、超細碎等，應用廣泛，因此又稱“萬能粉碎機”。典型的粉碎機①錘擊式粉碎機②沖擊柱粉碎機本文檔共131頁；當前第17頁；編輯于星期六\13點1分①錘擊式粉碎機包括高速旋轉的旋轉軸、安裝在軸上的數(shù)個錘頭、機殼上的襯板及下部的篩板。當物料從加料斗進入到粉碎室時，由高速旋轉的錘頭的沖擊和剪切作用以及被拋向襯板的撞擊等作用而被粉碎，細料通過篩板出料，粗料繼續(xù)被粉碎。本文檔共131頁；當前第18頁；編輯于星期六\13點1分②沖擊柱粉碎機（轉盤式粉碎機）在高速旋轉的轉盤上固定有若干圈沖擊柱，固定蓋上也裝有若干圈沖擊柱。物料由加料斗加入，由固定板中心軸向進入粉碎機，由于離心作用從中心部位被甩向外壁的過程中受到?jīng)_擊柱的沖擊，而且受沖擊力越來越大，粉碎的越細，最后物料達到外壁，細粒由底部的篩孔出料，粗粉在機內(nèi)重復粉碎。

本文檔共131頁；當前第19頁；編輯于星期六\13點1分⑶流能磨粉碎機理完全不同于上述各碎機，粉碎動力來源于高速氣體。壓縮空氣通過噴嘴進入粉碎室時產(chǎn)生超音速氣流，物料被氣流分散、加速、并在粒子與粒子間、粒子與器壁間發(fā)生高速撞擊、沖擊、研磨而進行粉碎。壓縮空氣夾帶的細粉由出料口進入旋風分離器進行分離，較大顆粒由于離心力的作用沿磨的外側而下，重復粉碎過程。

本文檔共131頁；當前第20頁；編輯于星期六\13點1分⑶流能磨①適用于粒度要求為3～20m超微粉碎；②由于高壓空氣從噴嘴噴出時產(chǎn)生焦耳湯姆遜冷卻效應，故適用于熱敏性物料和低熔點物料粉碎；③設備簡單，易于對機器及壓縮空氣進行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；④粉碎費用高，在粒度要求非常細的情況下才能使用。本文檔共131頁；當前第21頁；編輯于星期六\13點1分二、篩分（分級）㈠概述㈡影響篩分效率的因素㈢篩分設備

本文檔共131頁；當前第22頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述1.分級的概念

將不同粒度的混合物料按粒度大小進行分離的操作。2.篩分法的概念借助篩網(wǎng)將物料進行分離的方法。篩分法操作簡單、經(jīng)濟而且分級精度較高，因此在醫(yī)藥工業(yè)中應用最廣泛的分級操作之一。本文檔共131頁；當前第23頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述3.篩分的目的獲得粒度均勻的物料，保證藥品質量以及制劑生產(chǎn)的順利進行?！东F藥典》對顆粒劑、散劑等粉末制劑的粒度要求均有規(guī)定。在混合、制粒、壓片等單元操作中，篩分對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的影響。本文檔共131頁；當前第24頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述4.藥篩的種類⑴沖眼篩（模壓篩）

在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。其篩孔堅固，孔徑不易變動，多用于高速旋轉粉碎機的篩板及藥丸的篩選。⑵編織篩用一定機械強度的金屬絲（如不銹鋼、銅絲、鐵絲等），或其它非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。尼龍絲對一般藥物較穩(wěn)定，在制劑生產(chǎn)重應用較多，但編織篩線易產(chǎn)生位移致使篩孔變形。本文檔共131頁；當前第25頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述5.篩號表示藥篩的孔徑大小。篩子的孔徑規(guī)格各國都有標準，我國有藥典標準和工業(yè)標準，藥典選用了國家標準的R40/3系列。表7-1我國藥典標準篩規(guī)格表本文檔共131頁；當前第26頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述6.目工業(yè)標準常用“目”數(shù)表示篩號，即以每一英寸(25.4mm)長度上的篩孔數(shù)目表示。篩號的表示方法相同，但所用篩線的直徑不同，篩孔的大小也不同，因此必須注明孔徑的具體大小，常用m表示。每英寸有100個孔的篩號標記為100目篩，能通過100目篩的粉末稱100目粉，使用銅絲工業(yè)篩時，粉末粒徑為172m。本文檔共131頁；當前第27頁；編輯于星期六\13點1分㈡影響篩分效率的因素①粒子的形狀和表面狀態(tài)不規(guī)則、密度小、帶電性強等物料不易過篩；②物料中含濕量增加易成團或堵塞篩孔；③篩分裝置的參數(shù)，如篩面的傾斜角度、振動方式、運動速度、篩網(wǎng)面積、物料層厚度以及過篩時間等。本文檔共131頁；當前第28頁；編輯于星期六\13點1分㈢篩分設備1.搖動篩2.振蕩篩

本文檔共131頁；當前第29頁；編輯于星期六\13點1分1.搖動篩根據(jù)藥典規(guī)定的篩序，按孔徑大小從上到下排列，最上為篩蓋，最下為接受器。把物料放入最上部的篩上，蓋上蓋，固定在搖動臺進行搖動和振蕩數(shù)分鐘，即可完成對物料的分級。常用于粒度分布的測定或少量劇毒藥、刺激性藥物的篩分。本文檔共131頁；當前第30頁；編輯于星期六\13點1分2.振蕩篩利用機械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動將物料進行分離的設備。分離效率高，單位篩面處理能力大，維修費用低，占地面積小，重量輕等優(yōu)點，被廣泛應用。本文檔共131頁；當前第31頁；編輯于星期六\13點1分三、混合㈠概述㈡影響混合效率的因素㈢混合設備

本文檔共131頁；當前第32頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述1.混合的概念廣義：兩種以上組分均勻混合的操作。包括固-固、固-液、液-液等組分的混合。狹義：固-固粒子的混合。本文檔共131頁；當前第33頁；編輯于星期六\13點1分㈠概述2.混合的目的混合操作以含量均勻一致為目的。合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質量的重要措施之一。在片劑生產(chǎn)中，混合不好會出現(xiàn)斑點，崩解時限、強度不合格，影響藥效等。特別是含量非常低的毒性藥物、長期連續(xù)服用的藥物、有效血藥濃度和中毒濃度接近的藥物等，主藥含量不均勻對生物利用度及治療效果帶來極大的影響，甚至帶來危險。本文檔共131頁；當前第34頁；編輯于星期六\13點1分㈡混合的影響因素固體物料混合過程中常常伴隨離析現(xiàn)象，離析是與混合相反的過程，可使已混合均勻的物料重新分層，降低混合程度。影響混合速度及混合度的因素物料因素設備因素操作因素本文檔共131頁；當前第35頁；編輯于星期六\13點1分1.物料的粉體性質的影響粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度、含水量、流動性、粘附性、凝集性等，特別是粒子徑、粒子形態(tài)、密度等。各個成分的粉體性質存在顯著差異時，混合過程中或混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象而失去均勻混合。一般來說，粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。本文檔共131頁；當前第36頁；編輯于星期六\13點1分2.設備類型的影響混合機的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物（當板、強制攪拌等），材質及表面情況等。應根據(jù)物料的性質選擇適宜的混合機。本文檔共131頁；當前第37頁；編輯于星期六\13點1分3.操作條件的影響物料的充填量、裝料方式、混合比、混合機的轉動速度及混合時間等。V型混合機裝料量占容器體積的30%左右時，混合效果最佳。轉動型混合機的轉速過低——粒子在物料層表面向下滑動，如各成分的物性差異較大則易產(chǎn)生分離現(xiàn)象；轉速過高——粒子受離心力的作用隨轉筒一起旋轉而幾乎不產(chǎn)生混合作用。本文檔共131頁；當前第38頁；編輯于星期六\13點1分㈢混合設備實驗室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合等。大批量生產(chǎn)中的混合多采用攪拌或容器旋轉設備進行混合。對于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊時采用“等量遞增”的原則進行混合?；旌显O備可分為容器旋轉型和容器固定型兩大類。本文檔共131頁；當前第39頁；編輯于星期六\13點1分1.容器旋轉型混合機靠容器本身的旋轉作用帶動物料上下運動而使物料混合的設備。⑴水平圓筒型混合機⑵V型混合機⑶雙錐型混合機本文檔共131頁；當前第40頁；編輯于星期六\13點1分1.容器旋轉型混合機本文檔共131頁；當前第41頁；編輯于星期六\13點1分⑴水平圓筒型混合機筒體在軸向旋轉時帶動物料向上運動，并在重力作用下往下滑落的反復運動中進行混合。總體混合主要以對流、剪切混合為主，而軸向混合以擴散混合為主。操作中最適宜轉速為臨界轉速的70～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混合機全容積）約為30%?；旌隙容^低，但結構簡單、成本低。本文檔共131頁；當前第42頁；編輯于星期六\13點1分⑵V型混合機由兩個圓筒成V型交叉結合而成。交叉度=80～81，直徑與長度之比為0.8～0.9。物料在圓筒內(nèi)旋轉時，被分成兩部分，再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻。以對流混合為主，混合速度快，在旋轉混合機中效果最好，應用非常廣泛。最適宜轉速為臨界轉速的30～40%；最適宜充填量為30%。本文檔共131頁；當前第43頁；編輯于星期六\13點1分⑶雙錐型混合機在短圓筒兩端各與一個錐型圓筒結合而成，旋轉軸與容器中心線垂直?；旌蠙C內(nèi)的物料的運動狀態(tài)與混合效果類似于V型混合機。本文檔共131頁；當前第44頁；編輯于星期六\13點1分2.容器固定型混合機物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進行混合。⑴攪拌槽型混合機⑵錐型垂直螺旋混合機本文檔共131頁；當前第45頁；編輯于星期六\13點1分⑴攪拌槽型混合機由斷面為U型的固定混合槽和內(nèi)裝螺旋狀二重帶式攪拌槳組成，攪拌槳可使物料不停地以上下、左右、內(nèi)外的各個方向運動的過程中達到均勻混合?；旌蠒r以剪切混合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機類似。常適用于制粒前的捏合(制軟材)操作。本文檔共131頁；當前第46頁；編輯于星期六\13點1分⑵錐型垂直螺旋混合機由錐型容器和內(nèi)裝的一個至二個螺旋推進器組成。螺旋推進器在容器內(nèi)既有自轉又有公轉。在混合過程中物料在推進器的作用下自底部上升，又在公轉的作用下在全容器內(nèi)產(chǎn)生旋渦和上下的循環(huán)運動。混合速度快，混合度高，所需動力消耗較其它混合機少。不易清潔。本文檔共131頁；當前第47頁；編輯于星期六\13點1分第二節(jié)制粒一、概述二、濕法制粒及設備三、干法制粒及設備四、噴霧制粒及設備五、液相中晶析制粒法本文檔共131頁；當前第48頁；編輯于星期六\13點1分一、概述1.制粒將粉末、熔融液、水溶液等物料加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。作為粒子的加工過程，幾乎與所有的固體制劑相關。制粒物——最終產(chǎn)品、中間體。本文檔共131頁；當前第49頁；編輯于星期六\13點1分一、概述2.制粒的目的①改善流動性顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒子周圍的粒子數(shù)目少，因而，粘附性和凝集性減弱，大大改善顆粒的流動性。②防止各成分的離析

混合物中各種成分的粒度、密度存在差異時容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止離析。本文檔共131頁；當前第50頁；編輯于星期六\13點1分一、概述2.制粒的目的③防止粉塵飛揚及器壁粘附粉末易粉塵飛揚，且粘附性嚴重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于GMP的管理。④調整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞；⑥便于服用，攜帶方便，提高商品價值。本文檔共131頁；當前第51頁；編輯于星期六\13點1分一、概述3.制粒方法同樣的處方，制粒方法不同，顆粒的形狀、大小、強度不同，而且崩解性、溶解性也不同——藥效不同。制粒方法選擇原則——根據(jù)所需顆粒的特性。制粒方法：濕法制?！獞米顝V泛干法制粒噴霧制粒本文檔共131頁；當前第52頁；編輯于星期六\13點1分二、濕法制粒及設備濕法制粒在藥物粉末中加入粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結作用，使粉末聚結在一起而制備顆粒。濕法制成的顆粒的表面性質好、外形美觀、耐磨性強、壓縮成形性好——應用最為廣泛。本文檔共131頁；當前第53頁；編輯于星期六\13點1分二、濕法制粒及設備1.擠壓制粒2.轉動制粒3.高速攪拌制粒4.流化床制粒

本文檔共131頁；當前第54頁；編輯于星期六\13點1分1.擠壓制粒⑴方法藥物粉末加適當?shù)恼澈蟿┲苽滠洸暮?，用強制擠壓方式使其通過具有一定大小篩孔的篩板或篩網(wǎng)而制粒。制軟材是擠壓制粒的關鍵步驟，應選擇適宜粘合劑及其用量。粘合劑用量過多：軟材被擠壓成條狀，并重新粘合在一起；粘合劑用量過少：不能制成完整的顆粒而成粉狀。軟材質量往往靠熟練技術人員或熟練工人的經(jīng)驗來控制，可靠性與重現(xiàn)新較差。本文檔共131頁；當前第55頁；編輯于星期六\13點1分1.擠壓制粒⑵

制粒設備有螺旋擠壓式、旋轉擠壓式、搖擺擠壓式等。本文檔共131頁；當前第56頁；編輯于星期六\13點1分1.擠壓制粒⑶特點①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調節(jié)，粒子形狀為圓柱狀，粒度分布較窄；②擠壓壓力不大，可制成松軟顆粒，適合壓片；③制粒過程經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量生產(chǎn)。本文檔共131頁；當前第57頁；編輯于星期六\13點1分2.轉動制粒⑴方法在藥物粉末中加入一定量的粘合劑，在轉動、搖動、攪拌等作用下使粉末結聚成球形粒子。轉動制粒過程分為三個階段母核形成階段、母核長大階段、壓實階段。多用于藥丸的生產(chǎn)，憑經(jīng)驗控制。本文檔共131頁；當前第58頁；編輯于星期六\13點1分2.轉動制粒⑵設備圓筒旋轉制粒機、傾斜轉動鍋等。本文檔共131頁；當前第59頁；編輯于星期六\13點1分3.高速攪拌制粒⑴方法

將藥物粉末、輔料和粘合劑加至一個容器內(nèi)，靠高速旋轉的攪拌器的作用迅速完成混合并制成顆粒。先將藥粉和各種輔料倒入容器中，攪拌混合均勻后，加入粘合劑，攪拌制粒。制粒完成后，傾倒?jié)耦w?；驈陌惭b于容器底部的出料口自動放出濕顆粒，進行干燥。本文檔共131頁；當前第60頁；編輯于星期六\13點1分3.高速攪拌制粒⑵特點在一個容器內(nèi)進行混合和制粒操作，和傳統(tǒng)的擠壓制粒相比，具有省工序、操作簡單、快速等優(yōu)點。改變攪拌槳的結構，調節(jié)粘合劑用量及操作時間，既可制備致密、強度高的適合于膠囊劑的顆粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒。在制藥工業(yè)中的應用非常廣泛。帶有干燥功能的攪拌制粒機，物料在完成制粒后，通熱風進行干燥，可節(jié)省人力、物力，減少人與物料的接觸機會，適應于GMP管理規(guī)范的要求。本文檔共131頁；當前第61頁；編輯于星期六\13點1分4.流化床制粒藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，粘合劑液體向流化層噴入，使粉末聚結成顆粒。一臺設備內(nèi)完成混合、制粒、干燥過程，又稱一步制粒。本文檔共131頁；當前第62頁；編輯于星期六\13點1分4.流化床制粒⑴設備流化床制粒機容器、氣體分布裝置（如篩板等）、噴嘴、氣固分離裝置（如圖中袋濾器）、空氣進口和出口、物料出口組成。本文檔共131頁；當前第63頁；編輯于星期六\13點1分4、流化床制粒⑵操作藥物粉末與各種輔料裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態(tài)下混合均勻，然后開始均勻噴入粘合劑液體，粉末開始聚結成粒，經(jīng)過反復的噴霧和干燥，當顆粒的大小符合要求時停止噴霧，形成的顆粒繼續(xù)在床層內(nèi)干燥，出料送至下一步工序。本文檔共131頁；當前第64頁；編輯于星期六\13點1分4.流化床制粒⑶特點在一臺設備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包括包衣等操作，簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強度低；顆粒的密度和粒子強度小，但粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。本文檔共131頁；當前第65頁；編輯于星期六\13點1分三、干法制粒及設備干法制粒將藥物粉末直接壓縮成較大片劑或片狀物后，重新粉碎成所需大小的顆粒。不加任何液體，靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結合力。方法簡單、省工省時。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物，以及容易壓縮成形的藥物的制粒，1.壓片法2.滾壓法本文檔共131頁；當前第66頁；編輯于星期六\13點1分三、干法制粒及設備1.壓片法將固體粉末先在重型壓片機上壓實，制成直徑為20～25mm的胚片，然后再破碎成所需大小的顆粒。本文檔共131頁；當前第67頁；編輯于星期六\13點1分三、干法制粒及設備2.滾壓法利用轉速相同的二個滾動圓筒之間的縫隙，將藥物粉末滾壓成片狀物，然后通過顆粒機破碎制成一定大小顆粒。片狀物的形狀根據(jù)壓輪表面的凹槽花紋來決定，如光滑表面或瓦楞狀溝槽等。本文檔共131頁；當前第68頁；編輯于星期六\13點1分四、噴霧制粒及設備將藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)，直接制成球狀干燥顆粒。在數(shù)秒鐘內(nèi)完成料液的濃縮、干燥、制粒過程，原料液含水量可達70%～80%以上。本文檔共131頁；當前第69頁；編輯于星期六\13點1分四、噴霧制粒及設備本文檔共131頁；當前第70頁；編輯于星期六\13點1分噴霧制粒法的特點優(yōu)點液體直接制備固體顆粒；熱風溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非?？欤ㄍǔ?shù)秒～數(shù)十秒），物料的受熱時間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理；粒度范圍約在30至數(shù)百微米，顆粒多呈中空球狀，具有良好的溶解性、分散性和流動性。本文檔共131頁；當前第71頁；編輯于星期六\13點1分噴霧制粒法的特點缺點設備高大、汽化大量液體——設備費用高、能量消耗大，操作費用高；粘性較大料液易粘壁，使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設備。本文檔共131頁；當前第72頁；編輯于星期六\13點1分第三節(jié)干燥一、概述二、物料中水分的性質三、干燥方法與設備本文檔共131頁；當前第73頁；編輯于星期六\13點1分一、概述利用熱能使物料中的濕分（水分或其它溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化的濕分，獲得干燥的產(chǎn)品。物料中的濕分多數(shù)為水，帶走濕分的氣流一般為空氣。干燥的加熱方式熱傳導加熱、對流加熱、熱輻射加熱、介電加熱等。在制藥中應用最普遍的是對流加熱干燥（對流干燥）。本文檔共131頁；當前第74頁；編輯于星期六\13點1分一、概述干燥是制劑生產(chǎn)中不可缺少的單元操作，如固體原料藥及濕法制粒物的干燥，輔料及流浸膏的干燥等。干燥的目的使物料便于加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品的質量和提高藥物的穩(wěn)定性。本文檔共131頁；當前第75頁；編輯于星期六\13點1分二、物料中水分的性質在一定空氣條件下，根據(jù)物料所含水分能否通過干燥除去，分平衡水分與自由水分。平衡水分

在一定空氣狀態(tài)下，當物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含水分叫平衡水分。在該空氣條件下，平衡水分是干燥除不去的水分。自由水分

物料中所含水分中大于平衡水分的部分稱為自由水分，或稱游離水分。即在干燥過程中能除去的水分。本文檔共131頁；當前第76頁；編輯于星期六\13點1分三、干燥方法與設備被干燥物料的性質、干燥程度、生產(chǎn)能力的大小等不同，所采用的干燥方法及設備也不同。㈠干燥方法的分類按操作方式分類：間歇式、連續(xù)式。按操作壓力分類：常壓式、真空式。按加熱方式分類：傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥。本文檔共131頁；當前第77頁；編輯于星期六\13點1分㈡干燥設備1.廂式干燥器2.流化床干燥器3.噴霧干燥器4.紅外干燥器5.微波干燥器6.冷凍干燥機本文檔共131頁；當前第78頁；編輯于星期六\13點1分1.廂式干燥器在干燥廂內(nèi)設置多層支架，在支架上放入物料盤?？諝饨?jīng)預熱器加熱后進入干燥室內(nèi)，以水平方向通過物料表面進行干燥。為了使干燥均勻，干燥盤內(nèi)的物料層不能過厚，必要時在干燥盤上開孔，或使用網(wǎng)狀干燥盤以使空氣透過物料層。本文檔共131頁；當前第79頁；編輯于星期六\13點1分1.廂式干燥器設備簡單，適應性強，在制劑生產(chǎn)中廣泛應用于生產(chǎn)量少的物料的間歇式干燥中。缺點勞動強度大、熱量消耗大等。本文檔共131頁；當前第80頁；編輯于星期六\13點1分2.流化床干燥器（沸騰干燥器）熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料，形成“沸騰床”而進行干燥。濕物料由加料器送入干燥器內(nèi)多孔氣體分布板之上，經(jīng)加熱后的空氣由流化床底部的分布板吹入，使物料呈懸浮狀態(tài)作上下翻動，進行干燥。干燥產(chǎn)品由卸料口排出，廢氣由干燥器頂部排出，經(jīng)袋濾器或旋風分離器回收其中夾帶的粉塵后由抽風機排空。本文檔共131頁；當前第81頁；編輯于星期六\13點1分2.流化床干燥器設備構造簡單，操作方便，操作時顆粒與氣流間的相對運動激烈，接觸面積大，強化了傳熱、傳質，提高了干燥速率；物料的停留時間任意調節(jié)，適宜于熱敏性物料。不適宜于含水量高，易粘結成團的物料，要求粒度適宜。廣泛應用于片劑顆粒的干燥。本文檔共131頁；當前第82頁；編輯于星期六\13點1分3.噴霧干燥器噴霧干燥蒸發(fā)面積大、干燥時間短（數(shù)秒至數(shù)十秒），在干燥過程中霧滴的溫度大致等于空氣的濕球溫度，一般為50℃左右，非常適用于熱敏物料及無菌操作。干燥制品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。料液及熱空氣經(jīng)過除菌高效濾過器濾過，可獲得無菌干品?？股胤坩槨⒅兴幏坩樀闹苽?。本文檔共131頁；當前第83頁；編輯于星期六\13點1分4.紅外干燥器利用紅外輻射元件所發(fā)出來的紅外線對物料直接照射加熱進行干燥。⑴原理

紅外線輻射器所產(chǎn)生的電磁波以光的速度輻射至被干燥的物料，當紅外線的發(fā)射頻率與物料中分子運動的固有頻率相匹配時，引起物料分子的強烈振動和轉動，分子間發(fā)生激烈的碰撞與摩擦而產(chǎn)生熱，達到干燥的目的。本文檔共131頁；當前第84頁；編輯于星期六\13點1分4.紅外干燥器⑵特點優(yōu)點

物料表面和內(nèi)部的分子同時吸收紅外線——受熱均勻、干燥快、質量好。缺點

電能消耗大。本文檔共131頁；當前第85頁；編輯于星期六\13點1分5.微波干燥器屬于介電加熱，把物料置于高頻交變電場內(nèi)，從物料內(nèi)部均勻加熱，迅速干燥的方法。使用的頻率為915MHz或245MHz。本文檔共131頁；當前第86頁；編輯于星期六\13點1分5.微波干燥器⑴原理水分子是中性分子，但在外加強電場的作用下極化，并趨向與外加電場方向一致的整齊排列，改變電場的方向，水分子又會按新的電場方向重新整齊排列。若外加電場不斷改變方向，水分子就會隨著電場方向不斷地迅速轉動，水分子間產(chǎn)生劇烈的碰撞和摩擦，部分能量轉化為熱能。微波干燥器是一種高頻交變電場，能使?jié)裎锪现械乃肿友杆佾@得能量而汽化，從而使?jié)裎锪系玫礁稍?。本文檔共131頁；當前第87頁；編輯于星期六\13點1分5.微波干燥器⑵特點優(yōu)點

加熱迅速、均勻、干燥速度快，熱效率高；對含水物料的干燥特別有利；控制靈敏、操作方便。缺點

成本高，對有些物料的穩(wěn)定性有影響。常用于避免物料表面溫度過高或防止主藥在干燥過程中的遷移時使用。本文檔共131頁；當前第88頁；編輯于星期六\13點1分6.冷凍干燥機含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結至冰點以下（通常-10～-40℃）的固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升華出來進行干燥。冷凍干燥利用升華進行干燥，故也稱升華干燥。本文檔共131頁；當前第89頁；編輯于星期六\13點1分冷凍干燥的特點⑴優(yōu)點①真空度高、溫度低，故適于熱敏性藥物、易氧化物料及易揮發(fā)成分的干燥，可防止藥物的變質和損失。②干燥后制品體積與液態(tài)時相同，產(chǎn)品呈疏松、多孔、海綿狀而易溶解，故常用于生物制品、抗生素等臨用時溶解的粉針劑的制備。⑵缺點設備投資高、動力消耗大、干燥時間長、生產(chǎn)能力低。本文檔共131頁；當前第90頁；編輯于星期六\13點1分第四節(jié)滅菌與無菌技術一、概述滅菌殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢的操作。細菌的芽孢抗熱能力強，滅菌效果常以殺滅芽孢為準。藥劑學中滅菌措施既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性及安全性。選擇滅菌方法應結合藥物的性質加以全面考慮。

本文檔共131頁；當前第91頁；編輯于星期六\13點1分滅菌法的分類滅菌法物理滅菌法干熱滅菌法濕熱滅菌法射線滅菌法濾過滅菌法化學滅菌法氣體滅菌法化學藥劑殺菌法本文檔共131頁；當前第92頁；編輯于星期六\13點1分二、物理滅菌法㈠干熱滅菌法利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。1.火焰滅菌法2.干熱空氣滅菌法本文檔共131頁；當前第93頁；編輯于星期六\13點1分1.火焰滅菌法直接在火焰中燒灼滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質的物品、金屬、玻璃及瓷器等用具的滅菌，不適用于藥品的滅菌。本文檔共131頁；當前第94頁；編輯于星期六\13點1分2.干熱空氣滅菌法高溫干熱空氣進行滅菌。干燥狀態(tài)下，微生物的耐熱性強，必須長時間高溫加熱才能達到滅菌的目的。藥典規(guī)定為135～145℃滅菌需3～5小時；160～170℃滅菌需2～4小時；180～200℃滅菌需0.5～1小時。熱原經(jīng)250℃30分鐘，或200℃以上45分鐘，可遭破壞。必須通過實驗，在保證滅菌物品無損害的前提下指定達到完全滅菌的溫度與時間。本文檔共131頁；當前第95頁；編輯于星期六\13點1分2、干熱空氣滅菌法適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學藥品等。粉針劑用無菌瓶、小容量注射劑的安瓿。缺點穿透力弱，溫度不易均勻，滅菌溫度較高，滅菌時間較長，不適于橡膠、塑料及大部分藥品。本文檔共131頁；當前第96頁；編輯于星期六\13點1分㈡濕熱滅菌法

飽和蒸氣或沸水或流通蒸氣中進行滅菌。蒸氣潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，滅菌效率比干熱滅菌法高。1.熱壓滅菌法2.流通蒸氣滅菌法3.煮沸滅菌法4.低溫間歇滅菌法本文檔共131頁；當前第97頁；編輯于星期六\13點1分1.熱壓滅菌法⑴概念、特點及適用范圍用壓力大于常壓的飽和水蒸氣殺滅微生物。滅菌可靠、效果好，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，故應用最廣泛。熱壓滅菌所需的溫度（蒸氣表壓）與時間的關系如下：115℃（67kPa），30分；121℃（97kPa），20分；126℃（139kPa），15分。適用于能耐高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等。本文檔共131頁；當前第98頁；編輯于星期六\13點1分熱壓滅菌的注意事項①必須使用飽和蒸氣。②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除否則溫度達不到規(guī)定值。實驗證明，蒸氣中含有1%空氣時，傳熱系數(shù)降低60%，直接影響滅菌效果。③滅菌時間必須由全部藥液溫度達到所要求的溫度算起。④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出柜內(nèi)蒸氣，待柜內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，再過10～15分鐘全部打開，以避免鍋內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。本文檔共131頁；當前第99頁；編輯于星期六\13點1分影響濕熱滅菌的因素①細菌的種類與數(shù)量②藥物性質與滅菌③蒸氣的性質④介質的性質本文檔共131頁；當前第100頁；編輯于星期六\13點1分①細菌的種類與數(shù)量不同細菌、同一細菌不同發(fā)育階段對熱的抵抗力不同，繁殖期對熱的抵抗力比衰老時期小得多，細菌芽孢的耐熱性更強。細菌數(shù)越少，滅菌時間越短。整個生產(chǎn)過程盡可能縮短。最終滅菌小容量注射劑——從原料投入至配制結束歷時不能超過6h；配液結束至灌裝結束的時間不大于8h；灌封后的藥品必須在4h內(nèi)進行滅菌。最終滅菌大容量注射液——藥液自配制至灌裝應在4h內(nèi)完成；從灌裝到滅菌不應超過6h；灌裝結束至滅菌的存放時間不宜超過6h。本文檔共131頁；當前第101頁；編輯于星期六\13點1分②藥物性質與滅菌滅菌溫度越高滅菌時間越短。溫度越高，藥物的分解速度加快；滅菌時間越長，藥物分解的越多；藥物滅菌既要殺滅細菌，又必須保證藥物的有效性，在達到有效滅菌的前提下應適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。本文檔共131頁；當前第102頁；編輯于星期六\13點1分③蒸氣的性質

飽和蒸氣熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸氣

帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌小率力較低。過熱蒸氣

溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低。本文檔共131頁；當前第103頁；編輯于星期六\13點1分④介質的性質制劑中含有營養(yǎng)物質，如糖類、蛋白質等，增強細菌的抗熱性。介質pH值的影響。一般中性環(huán)境耐熱性最大，堿性次之，酸性不利于細菌的發(fā)育。本文檔共131頁；當前第104頁；編輯于星期六\13點1分2.流通蒸氣滅菌法在常壓下100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物。通常滅菌時間為30～60分鐘。不能保證殺滅所有的芽孢，系非可靠的滅菌法，可適用于消毒及不耐高熱的制劑的滅菌。本文檔共131頁；當前第105頁；編輯于星期六\13點1分3.煮沸滅菌法把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。通常煮沸30～60分鐘。滅菌效果差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要時加入適當?shù)囊志鷦缂追?、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可殺死芽孢菌。本文檔共131頁；當前第106頁；編輯于星期六\13點1分4.低溫間歇滅菌法將待滅菌的物品，用60～80℃水或流通蒸氣加熱1h，將其中的細菌繁殖體殺死，然后在室溫下放置24h，讓其中的芽孢發(fā)育成為繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復進行3～5次，直至消滅芽孢為止。適用于不耐高溫的制劑的滅菌。費時，工效低，且芽孢的滅菌效果往往不理想，必要時加適量的抑菌劑，以提高滅菌效率。本文檔共131頁；當前第107頁；編輯于星期六\13點1分㈢射線滅菌法1.輻射滅菌法2.紫外線滅菌法

3.微波滅菌法

本文檔共131頁；當前第108頁；編輯于星期六\13點1分1.輻射滅菌法以60Co同位素放射的γ射線殺菌。用2.5×104戈瑞。原理可使有機化合物的分子直接發(fā)生電離，產(chǎn)生破壞正常代謝的自由基，導致微生物體內(nèi)的大分子化合物分解。特點不升高滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強，適合于不耐熱藥物的滅菌，如維生素類、抗生素、激素、肝素、醫(yī)療器械、高分子材料、中藥滅菌等?！队幍洹?、《日本藥局方》已收載。缺點

設備費用高，某些藥品可能產(chǎn)效降低、產(chǎn)生毒性物質或發(fā)熱物質，同時要注意安全防護等問題。本文檔共131頁；當前第109頁；編輯于星期六\13點1分2.紫外線滅菌法用紫外線照射殺滅微生物。滅菌的紫外線波長是200～300nm，滅菌力最強的波長是254nm。原理

①促使核酸蛋白變性；②UV照射空氣后產(chǎn)生微量臭氧。本文檔共131頁；當前第110頁；編輯于星期六\13點1分2.紫外線滅菌法特點

紫外線穿透力微弱，能穿透清潔空氣及純凈的水。適用于照射物表面之滅菌、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌；不適用于藥液的滅菌、固體物質深部的滅菌；普通玻璃可吸收紫外線，裝于容器中的藥物不能滅菌。注意

人體照射過久，會發(fā)生結膜炎、紅斑及皮膚燒灼等現(xiàn)象，故一般在操作前開啟1～2小時，操作時關閉。本文檔共131頁；當前第111頁；編輯于星期六\13點1分3.微波滅菌法以微波照射而產(chǎn)生的熱殺滅微生物。微波是指頻率在300兆赫到300千兆赫之間的電磁波。原理

在微波照射下，電場方向每秒改變幾億次或幾十億次，極性分子在交變電場的作用下極化并能產(chǎn)生劇烈的轉動而發(fā)熱，微波能穿透到介質的深部，通常可使介質表里一致地加熱。適用于水性注射液的滅菌。本文檔共131頁；當前第112頁；編輯于星期六\13點1分3.微波滅菌法特點

低溫、常壓、省時（一般為2～3分鐘），高效、均勻、保質期長（不破壞藥物原有成分，滅菌后的藥品存放期可增加1/3以上）、節(jié)省能源、不污染環(huán)境、操作簡單、易維護等優(yōu)點。本文檔共131頁；當前第113頁；編輯于星期六\13點1分㈣濾過滅菌法用濾過方法除去活的或死的微生物——機械除菌的方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等。繁殖期細菌很少有小于1m，芽孢大小為0.5m或更小些。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器，一般選用孔徑0.22m或0.3m。濾過法應配合無菌操作技術，并必須對成品進行無菌檢查，以保證其除菌質量。本文檔共131頁；當前第114頁；編輯于星期六\13點1分三、化學滅菌法用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死。化學殺菌劑不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效?；瘜W殺菌的目的在于減少微生物的數(shù)目，以控制無菌狀態(tài)至一定水平。1.氣體滅菌法2.藥液法本文檔共131頁；當前第115頁；編輯于星期六\13點1分1、氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進行殺菌。用于粉末注射劑，不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設施、設備等。甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、甘油和過氧乙酸蒸氣進行操作室內(nèi)的滅菌。不適用于對制品的質量有損害的場合，同時應注意滅菌后的殘留氣體的處理。本文檔共131頁；當前第116頁；編輯于星期六\13點1分2.藥液法利用藥液殺滅微生物。常用的有0.1～0.2%苯扎溴銨溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。常用于其他滅菌法的輔助措施，即手指、無菌設備和其它器具的消毒等。本文檔共131頁；當前第117頁；編輯于星期六\13點1分第五節(jié)濾過一、概述二、濾過機理三、影響濾過的因素四、濾過器本文檔共131頁；當前第118頁；編輯于星期六\13點1分一、概述將固體混合物強制通過多孔性介質，使固體沉積或截留在多孔性介質上，而使液體通過，從而達到固-液分離的操作。多孔性介質稱濾過介質或濾材，截留于濾過介質上的固體稱為濾餅，通過濾過介質的液體稱為濾液。濾過的目的視需要而定。本文檔共131頁；當前第119頁；編輯于星期六\13點1分二、濾過機理根據(jù)固體粒子在濾材中被截留的方式