細生細胞信號轉導更新詳解演示文稿

細生細胞信號轉導更新詳解演示文稿本文檔共54頁；當前第1頁；編輯于星期日\22點12分優(yōu)選細生細胞信號轉導更新本文檔共54頁；當前第2頁；編輯于星期日\22點12分細胞信號轉導過程信號分子（配體）受體第二信使效應蛋白（例如蛋白激酶）細胞效應本文檔共54頁；當前第3頁；編輯于星期日\22點12分細胞信號轉導通路(Cellsignaltransductionpathway)的基本組成①胞外信號分子，即第一信使；②細胞表面以及細胞內(nèi)部的受體；③細胞內(nèi)信號分子，也稱第二信使；④蛋白質(zhì)激酶變化及其所引發(fā)的細胞行為的改變。

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信號轉導是生物醫(yī)學的前沿研究領域諾貝爾生理與醫(yī)學獎2004年發(fā)現(xiàn)氣味感受器-嗅覺受體2000年發(fā)現(xiàn)人類腦神經(jīng)細胞間信號的相互傳遞1999年發(fā)現(xiàn)控制細胞運輸和定位的內(nèi)在信號蛋白質(zhì)1998年一氧化氮在心血管系統(tǒng)中作為信號分子1994年發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細胞中轉導信息的作用1992年發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)可逆磷酸化作用，酪氨酸蛋白激酶與信號轉導1971年發(fā)現(xiàn)激素的作用機理，cAMP第二信使學說諾貝爾化學獎2012G蛋白偶聯(lián)受體研究

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主要內(nèi)容第一節(jié)、細胞外信號第五節(jié)、信號轉導與醫(yī)學第二節(jié)、受體第三節(jié)、胞內(nèi)（第二）信使第四節(jié)、信號轉導與蛋白激酶本文檔共54頁；當前第6頁；編輯于星期日\22點12分

第一節(jié)細胞外信號本文檔共54頁；當前第7頁；編輯于星期日\22點12分

通常將細胞所接受的信號稱為配體（ligand）。

物理信號：光、熱、聲音、機械應力、電流等

化學信號：最廣泛，統(tǒng)稱為第一信使（firstmessenger），包括：短肽、蛋白質(zhì)、乙酰膽堿、氨基酸、核苷酸、脂類和膽固醇衍生物以及氣體分子（NO、CO）等。細胞外信號(配體)本文檔共54頁；當前第8頁；編輯于星期日\22點12分化學信號分子根據(jù)作用方式與作用距離分為：內(nèi)分泌旁分泌旁分泌、自分泌如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等特點：距離遠、范圍大、作用持久如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等特點：起效快、范圍小、持續(xù)時間短如：生長因子、細胞因子、前列腺素、一氧化氮等特點：起效快、范圍小、持續(xù)時間短本文檔共54頁；當前第9頁；編輯于星期日\22點12分細胞外信號分子作用舉例本文檔共54頁；當前第10頁；編輯于星期日\22點12分第二節(jié)受體一、受體的概念與分類

（一）膜受體

（二）胞內(nèi)受體二、受體作用的特點三、受體異常與疾病本文檔共54頁；當前第11頁；編輯于星期日\22點12分受體：存在于細胞膜表面或胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)，能特異性識別并結合胞外信號分子（配體），將胞外信號轉化為細胞內(nèi)生物化學反應，并對細胞結構與功能產(chǎn)生影響。一、分類：膜受體：穿膜糖蛋白，含細胞外域、跨膜域、胞內(nèi)域。胞內(nèi)受體：存在于胞質(zhì)或核內(nèi)，是DNA結合蛋白、轉錄因子，可調(diào)節(jié)基因表達。本文檔共54頁；當前第12頁；編輯于星期日\22點12分（一）膜受體分類：本文檔共54頁；當前第13頁；編輯于星期日\22點12分Ⅰ型：每個亞基均為4次跨膜蛋白；通過胞外區(qū)與配體結合；代表成員為煙堿型乙酰膽堿受體，分布于神經(jīng)肌肉接頭處。1、離子通道型受體受體由多個亞基組成，既能結合配體，又是離子通道。當與配體結合后，離子通道迅速打開?？梢苑譃棰?、Ⅱ、Ⅲ型。本文檔共54頁；當前第14頁；編輯于星期日\22點12分Ⅱ型：每個亞基均為6次跨膜蛋白；通過跨膜區(qū)與配體結合；代表成員為光受體、嗅神經(jīng)受體。Ⅲ型：每個亞基均為6次跨膜蛋白；通過跨膜區(qū)與配體結合；代表成員為肌漿網(wǎng)膜上的鈣離子通道。離子通道型受體本文檔共54頁；當前第15頁；編輯于星期日\22點12分

2、G蛋白偶聯(lián)受體N末端有多個糖基化位點C末端有多個磷酸化位點

代表成員：M-乙酰膽堿受體、視紫紅質(zhì)受體、α2和β腎上腺素受體等。

結構：一條多肽鏈構成的7次跨膜糖蛋白，含胞外區(qū)、胞膜區(qū)(7個α螺旋、細胞內(nèi)環(huán))、胞內(nèi)區(qū)。本文檔共54頁；當前第16頁；編輯于星期日\22點12分本文檔共54頁；當前第17頁；編輯于星期日\22點12分G蛋白通過其自身構象變化激活下游效應蛋白。

本文檔共54頁；當前第18頁；編輯于星期日\22點12分激活Ca2+通道抑制Na+通道本文檔共54頁；當前第19頁；編輯于星期日\22點12分腎上腺素通過G蛋白偶聯(lián)受體作用于細胞(應激反應)

本文檔共54頁；當前第20頁；編輯于星期日\22點12分G蛋白及G蛋白偶聯(lián)受體的研究分別獲得諾貝爾獎1994年諾貝爾生理學與醫(yī)學獎授予“G蛋白及其在細胞中轉導信息的作用”研究。AlfredG.GilmanMartinRodbell2012年，諾貝爾化學獎授予“G蛋白偶聯(lián)受體”研究。本文檔共54頁；當前第21頁；編輯于星期日\22點12分3、激酶型受體胞外區(qū)：N端與配體（多為生長因子）結合跨膜區(qū)：疏水α螺旋胞內(nèi)區(qū)：酪氨酸激酶功能區(qū)、SH2結構域結合位點酪氨酸蛋白激酶型受體：結構：由一條多肽鏈構成的單次跨膜糖蛋白既是受體，又是激酶。本文檔共54頁；當前第22頁；編輯于星期日\22點12分酪氨酸激酶受體家族該類受體的配體主要為各種生長因子、分化因子，如表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素等，因此這類受體介導的信號轉導通路在細胞生長與分化中起重要作用。本文檔共54頁；當前第23頁；編輯于星期日\22點12分酪氨酸激酶型受體的活化過程配體與受體結合受體構象改變受體胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基被磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)形成SH2結合位點胞內(nèi)區(qū)與具有SH2結構域的靶蛋白結合，使其磷酸化從配體-受體結合到引起細胞效應需數(shù)分鐘時間。本文檔共54頁；當前第24頁；編輯于星期日\22點12分

細胞因子受體絲/蘇氨酸激酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體腫瘤壞死因子受體Hedgehog受體Notch受體其他單次跨膜受體本文檔共54頁；當前第25頁；編輯于星期日\22點12分分為胞漿受體與核受體兩類。（二）胞內(nèi)受體1.結構特點：400-1000個氨基酸組成的單體蛋白。配體結合區(qū)（C端），DNA結合區(qū)（鋅指結構），

轉錄激活區(qū)（N端）本文檔共54頁；當前第26頁；編輯于星期日\22點12分本文檔共54頁；當前第27頁；編輯于星期日\22點12分本文檔共54頁；當前第28頁；編輯于星期日\22點12分受體與特定配體結合（特異性），但一個配體可以與幾種受體結合。配體具備強的親和力（效率高）受體-配體結合顯示可飽和性（可控性）受體-配體結合具有可逆性（可調(diào)節(jié)）受體-配體的結合可通過磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)二、受體作用的特點本文檔共54頁；當前第29頁；編輯于星期日\22點12分三、受體異常與疾病如肥胖降低胰島素受體功能，引起糖尿病。本文檔共54頁；當前第30頁；編輯于星期日\22點12分三、受體異常與疾病4.酪氨酸蛋白激酶型受體高表達導致細胞過度增殖，與癌癥發(fā)生密切相關。

HER2（人類表皮生長因子受體2）在某些乳腺癌組織過表達。

阻斷HER2受體可阻礙其自身磷酸化與二聚體形成及下游信號通路，從而抑制細胞增殖。

HER2拮抗劑-赫賽汀適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌。本文檔共54頁；當前第31頁；編輯于星期日\22點12分

FDA批準的用于癌癥治療的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼本文檔共54頁；當前第32頁；編輯于星期日\22點12分第三節(jié)細胞內(nèi)信使一、cAMP信使體系二、cGMP信使體系三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使體系四、鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系本文檔共54頁；當前第33頁；編輯于星期日\22點12分細胞內(nèi)信使(Secondmessenger)本文檔共54頁；當前第34頁；編輯于星期日\22點12分一、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）

——最早闡明的第二信使分子活化的G蛋白激活位于細胞膜胞質(zhì)側的腺苷酸環(huán)化酶（AC），后者催化ATP水解脫去一分子焦磷酸，產(chǎn)生cAMP。1.cAMP的產(chǎn)生：本文檔共54頁；當前第35頁；編輯于星期日\22點12分2.cAMP的作用：激活蛋白激酶A（PKA）PKA是依賴于cAMP的蛋白激酶，由2個調(diào)節(jié)亞基和2個催化亞基組成。當每個調(diào)節(jié)亞基結合了2分子cAMP，則催化亞基以單體形式游離出來，并具備激酶活性，通過使效應蛋白的特定絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，激活效應蛋白。本文檔共54頁；當前第36頁；編輯于星期日\22點12分cAMP介導的信號轉導通路本文檔共54頁；當前第37頁；編輯于星期日\22點12分EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer“cAMP通過PKA與可逆性蛋白磷酸化調(diào)節(jié)細胞功能”

獲得1992年諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。本文檔共54頁；當前第38頁；編輯于星期日\22點12分二、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）由鳥苷酸環(huán)化酶（GC）催化水解GTP形成。GC在細胞內(nèi)有兩種：膜結合型GC：結構類似于單次跨膜受體，由胞外配體激活（如神經(jīng)肽類物質(zhì)）；胞漿可溶型GC：被NO、CO激活。本文檔共54頁；當前第39頁；編輯于星期日\22點12分兩種鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的對比本文檔共54頁；當前第40頁；編輯于星期日\22點12分獲得1998年諾貝爾生理學與醫(yī)學獎cGMP的作用：（脊椎動物視桿細胞）本文檔共54頁；當前第41頁；編輯于星期日\22點12分（4,5-二磷酸酯酰肌醇）三、本文檔共54頁；當前第42頁；編輯于星期日\22點12分本文檔共54頁；當前第43頁；編輯于星期日\22點12分四、Ca2+/鈣調(diào)蛋白信使體系

鈣離子的信號作用是通過其濃度的升高或降低來實現(xiàn)的。細胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度遠低于細胞外，當細胞受到特異性信號刺激時，細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)）或質(zhì)膜上的鈣通道開放，使胞內(nèi)鈣離子濃度瞬間升高，由此產(chǎn)生鈣信號。本文檔共54頁；當前第44頁；編輯于星期日\22點12分鈣離子需要與靶蛋白或靶酶結合才能傳遞信息。鈣調(diào)蛋白（CaM）是其中一種可與鈣離子結合的蛋白質(zhì)。本文檔共54頁；當前第45頁；編輯于星期日\22點12分Ca2+的信號效應：本文檔共54頁；當前第46頁；編輯于星期日\22點12分第四節(jié)信號轉導與激酶一、蛋白激酶

（一）酪氨酸激酶

（二）絲氨酸/蘇氨酸激酶

（三）蛋白激酶與磷酸酶

（四）蛋白激酶所產(chǎn)生的級聯(lián)效應

（五）蛋白激酶與疾病二、信號轉導的特點本文檔共54頁；當前第47頁；編輯于星期日\22點12分

一、蛋白激酶（Proteinkinase）蛋白激酶將ATP的磷酸基轉移到底物蛋白的特定氨基酸殘基上，使底物磷酸化，這是胞外信號引起細胞效應的一個重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)其作用底物的氨基酸殘基特異性，可將信號轉導過程中的蛋白激酶分為兩類：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶；蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶。CellSignalTransduction本文檔共54頁；當前第48頁；編輯于星期日\22點12分(一)酪氨酸激酶蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）：是一類激活后可催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的激酶，是蛋白激酶家族中最重要的成員之一，對細胞生長、增殖和分化等過程起重要的調(diào)節(jié)作用。CellSignalTransduction位于細胞膜上的受體型PTK：與配體結合后，發(fā)生自身磷酸化，激酶活性被激活（酪氨酸激酶型受體）。位于胞質(zhì)中非受體型PTK：有9個亞族，JAK是其中一個主要的PTK亞族，能與非催化型受體偶聯(lián)，在信號轉導中起作用。本文檔共54頁；當前第49頁；編輯于星期日\22點12分

干擾素誘導JAK、STAT復合體及調(diào)節(jié)基因轉錄機制CellSignalTransduction本文檔共54頁；當前第50頁；編輯于星期日\22點12分(二)絲氨酸/蘇氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threoninekinases，STK）：通過變構（構象改變）而