利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪演示文稿

利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪演示文稿本文檔共40頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪本文檔共40頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分主要內(nèi)容2型糖尿病應(yīng)進(jìn)行多因素綜合管理內(nèi)臟脂肪過多嚴(yán)重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益本文檔共40頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分T2DM兩大病理生理缺陷——胰島素抵抗和早相分泌缺失本文檔共40頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分胰島素抵抗與多種疾病相關(guān)本文檔共40頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分肥胖可增加胰島素抵抗程度增加胰島素抵抗損害β細(xì)胞功能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)本文檔共40頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分Chanetal.DiabetesCare1994;17:961;Colditzetal.AnnInternMed1995;122:481肥胖可增加T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)校正年齡后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度BMI(kg/m2)1007550250＜22＜2323-23.924-24.925-26.927-28.929-30.931-32.933-34.935+27.66.742.12.293.28.1本文檔共40頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分監(jiān)測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血壓(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07體重指數(shù)(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時(shí))主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）>150國內(nèi)外指南一致關(guān)注T2DM的綜合管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中國2型糖尿病防治指南.2011AACE指南：“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預(yù)防為治療目標(biāo)”，而不僅關(guān)注“血糖的達(dá)標(biāo)”綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝2010CDS指南：應(yīng)針對(duì)2型糖尿病患者采用科學(xué)、合理、基于循證醫(yī)學(xué)的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施本文檔共40頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分主要內(nèi)容2型糖尿病應(yīng)進(jìn)行多因素綜合管理內(nèi)臟脂肪過多嚴(yán)重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益本文檔共40頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同時(shí)合并肥胖/超重體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高9%1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5;3.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中國成人(≥20歲),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),內(nèi)臟型肥胖(腰圍男≥90cm,女≥85cm)本文檔共40頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5.3.Bogersetal.ArchInternMed2007;167:1720–8體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高9%2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%本文檔共40頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分中國2型糖尿病人群中：肥胖發(fā)病率為24.3%內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率高達(dá)45.4%2型糖尿病患者的內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率更高ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.2007~2008年,中國成人(≥20歲),n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2),肥胖(BMI≥28kg/m2),內(nèi)臟型肥胖(腰圍男≥90m,女≥85cm)本文檔共40頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分腰部以下腰部以上脂肪組織的分布和肥胖的類型內(nèi)臟脂肪(VAT)又叫腹內(nèi)脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆積在腹腔/腰部以上（蘋果形體型）內(nèi)臟脂肪浸入所有重要內(nèi)臟器官，如胃、腎臟、心臟和胰腺皮下脂肪(SAT)位于皮膚下，會(huì)形成脂肪窩或者脂肪團(tuán)脂肪堆積在腰部以下（梨形體型）本文檔共40頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分腰圍是評(píng)價(jià)內(nèi)臟型肥胖最常用的臨床指標(biāo)超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心型肥胖/內(nèi)臟型肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中國成人(≥18歲)超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(試用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;本文檔共40頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分雖然BMI較歐美人低，中國人內(nèi)臟型肥胖依然嚴(yán)重中國肥胖發(fā)病率大約是美國的1/3中國內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率超過美國的1/2ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.中國標(biāo)準(zhǔn)肥胖:BMI≥28kg/m2

內(nèi)臟型肥胖:腰圍男≥90cm,女≥85cm數(shù)據(jù)分別來自2007~2008年,中國和美國成人(≥20歲),中國n=46024;美國n=5555美國標(biāo)準(zhǔn)肥胖:BMI≥30kg/m2

內(nèi)臟型肥胖:腰圍男≥102cm,女≥88cm本文檔共40頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險(xiǎn)因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年齡1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424內(nèi)臟型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血壓3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂異常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多變量邏輯回歸模型中危險(xiǎn)因素與糖尿病發(fā)病之間的關(guān)系上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成(63例發(fā)展為糖尿病)結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪≥90cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.本文檔共40頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分CT掃描：2位研究對(duì)象的BMI和總脂肪含量相同Després

J-P.Eur

HeartJSuppl.2006;8(suppl

B):B4-12.脂肪量:19.8kg內(nèi)臟脂肪:155cm2脂肪量:19.8kg內(nèi)臟脂肪:96cm2BMI與總脂肪量相同，但內(nèi)臟脂肪含量可不同本文檔共40頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分根據(jù)腰圍四分位進(jìn)行分組，內(nèi)臟/皮下脂肪含量使用CT進(jìn)行測(cè)量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比值相同腰圍下，亞洲人較白種人內(nèi)臟脂肪含量更高n=416白種人日本人本文檔共40頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)胰島素抵抗/炎癥心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)增加胰島素分泌障礙T2DM高風(fēng)險(xiǎn)脂質(zhì)過多內(nèi)臟型肥胖肝臟脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪腎竇脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404.本文檔共40頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟脂肪分泌多種對(duì)代謝有害的脂肪/炎癥因子WajchenbergBL.,etal.HormMetabRes.2002;34:616-21.生化因素分布差異生理學(xué)作用兒茶酚胺的脂解反應(yīng)VAT>SAT↑FFA和TG轉(zhuǎn)化胰島素的抑制脂解作用SAT>VAT酰化刺激蛋白VAT>SAT糖皮質(zhì)激素受體VAT>SAT↑LPL和↑TG儲(chǔ)存11β-羥基類固醇脫氫酶VAT>SAT局部E→F血管緊張素原VAT>SAT前脂肪細(xì)胞不同↑BPIL-6VAT>SAT炎癥心血管風(fēng)險(xiǎn)纖溶酶原激活物抑制劑-1VAT>SAT心血管風(fēng)險(xiǎn)瘦素分泌SAT>VATVAT的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)降低↓胰島素敏感性脂聯(lián)素分泌SAT>VAT↑胰島素敏感性內(nèi)臟脂肪(VAT)與皮下脂肪(SAT)脂肪細(xì)胞的主要特點(diǎn)比較本文檔共40頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟脂肪通過大量游離脂肪酸損害β細(xì)胞Haberetal2003;Zraikaetal2002FFA胰島素抵抗高甘油三酯血癥FFA:游離脂肪酸內(nèi)臟&全身循環(huán)門脈系統(tǒng)短期刺激胰島素分泌長(zhǎng)期損害β細(xì)胞分泌功能本文檔共40頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟脂肪增加，胰島素抵抗程度加重IndulekhaK,ClinicalBiochemistry,2011;44:281–287內(nèi)臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度LogHOMA-IRLogHOMA-IR（<94.6）（）（）（>177.8）（<144.6）（144.6-198）（）（>259.8）內(nèi)臟脂肪（cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147研究對(duì)象隨機(jī)從CURES研究中選出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227內(nèi)臟脂肪通過CT測(cè)定本文檔共40頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分CareyVJ.;etal.AmJEpidemiol,1997;145(7):614-9.隨內(nèi)臟脂肪增加，2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高腰圍增大(內(nèi)臟脂肪增多)是2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)護(hù)士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年齡、家族病史、吸煙、運(yùn)動(dòng)以及飲食因素采用比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估連續(xù)脂肪分布量的2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變化程度<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.424201612840相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)腰圍(cm)1.01.64.68.712.116.722.4本文檔共40頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.校正相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分層1分層2分層3男性女性<9595–103>103<8787–98>98腰圍分層(cm)隨內(nèi)臟脂肪增加，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高HOPE研究,n=8802HOPE:HeartOutcomesProtectionEvaluation隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素本文檔共40頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分體重降低10％可以帶來多重益處%全因死亡糖尿病死亡風(fēng)險(xiǎn)肥胖相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)空腹血糖

1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:331–9本文檔共40頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分降低體重可以延長(zhǎng)2型糖尿病患者的預(yù)期壽命2型糖尿病患者:確診后第一年，每減少1kg體重，預(yù)期壽命增加3-4個(gè)月體重減少10kg預(yù)計(jì)可恢復(fù)大約35%的預(yù)期壽命Leanetal.DiabetesMetab1990;7:228–33從診斷后的預(yù)期壽命(年)前12個(gè)月體重的減少(kg)本文檔共40頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分內(nèi)臟脂肪減少可降低心血管代謝危險(xiǎn)因子數(shù)日本人群,年齡48.0±10.5歲,BMI24.2±2.9kg/m2,N=2336采用腹部生物電阻抗分析(BIA)技術(shù)檢測(cè)3個(gè)代謝危險(xiǎn)因子：血壓升高(SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg)、血脂異常(空腹或餐后甘油三酯分別≥1.69或2.27mmol/l和/或HDL-C<1.04mmol/l)、血糖異常/糖耐量受損(空腹或餐后血糖分別≥6.1或7.77mmol/l)內(nèi)臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險(xiǎn)因子數(shù)1年后內(nèi)臟脂肪減少與危險(xiǎn)因子數(shù)變化顯著相關(guān)直接減少內(nèi)臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險(xiǎn)因子DiabetesCare.2007;30(9):2392-4.本文檔共40頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分主要內(nèi)容2型糖尿病應(yīng)進(jìn)行多因素綜合管理內(nèi)臟脂肪過多嚴(yán)重危害2型糖尿病患者的健康利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益本文檔共40頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分糖尿病早期治療藥物對(duì)血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用HbA1c體重內(nèi)臟脂肪二甲雙胍—磺脲(SU)—噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36.本文檔共40頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分GLP-1降低體重的作用機(jī)制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39.胃排空胃酸分泌飽食感飽食信號(hào)能量攝入胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)本文檔共40頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分原代肝細(xì)胞培養(yǎng),GLP-1抑制脂肪合成酶的表達(dá)和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表達(dá)Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.

2011,54(6):1214–23.脂肪合成關(guān)鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化；轉(zhuǎn)錄因子：SREBP-1c，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，促進(jìn)脂肪合成，甘油三酯沉積；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，促進(jìn)游離脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)沉積；蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進(jìn)脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)降低脂肪酸氧化酶CPT1表達(dá)增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成關(guān)鍵酶FAS表達(dá)下降本文檔共40頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分病例報(bào)道:GLP-1RA顯著降低肝臟脂肪含量TushuizenM.E.,etal.LiverInternational,2006.26:1015–7.1HMRS:質(zhì)子核磁治療前治療后腹部MRI1HMRS59歲男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲雙胍治療44周腹部MRI和

1HMRS檢測(cè)肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶顯著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L)本文檔共40頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪變性n=25(利拉魯肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治療6個(gè)月1HMRS檢測(cè)肝內(nèi)脂肪治療后肝內(nèi)脂肪下降42%患者根據(jù)治療前肝內(nèi)脂肪含量排列(%)肝內(nèi)脂肪含量(%)治療前治療后GLP-1RA顯著降低肝內(nèi)脂肪含量本文檔共40頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奧氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪(g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)1雌性SD大鼠(n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用本文檔共40頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12.LEAD-2研究?jī)赡杲Y(jié)果體重的變化(kg)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲安慰劑各組均與二甲雙胍聯(lián)用本文檔共40頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分-4-3-2-10123組織重量的變化(kg)脂肪組織瘦組織體重降低的2/3是脂肪組織的減少(利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲LEAD-2研究本文檔共40頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.體內(nèi)脂肪變化DEXA(雙能X-線吸收儀)掃描利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描格列美脲+二甲雙胍本文檔共40頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期五\23點(diǎn)56分腰圍(cm