三氧化二砷聯(lián)合化療治療惡性血液病23例療效分析

三氧化二砷聯(lián)合化療治療惡性血液病23例療效分析【摘要】目的：觀察三氧化二砷(ATO)聯(lián)合化療治療惡性血液病的療效和不良反應(yīng)。方法：三氧化二砷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、阿糖胞苷及地塞米松、反應(yīng)停治療惡性血液病患者23例。結(jié)果：23例患者中，獲得完全緩解15例，部分緩解4例，總有效率為%。結(jié)論：三氧化二砷聯(lián)合化療治療惡性血液病療效好，不良反應(yīng)少。

【關(guān)鍵詞】急性早幼粒白血?。宦粤＜?xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤；骨髓異常增生綜合征；三氧化二砷

三氧化二砷(arsenictrioxide，ATO)為中藥砒霜的主要成分。我國學(xué)者1992年首先報(bào)道ATO治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)療效顯著后，諸多臨床資料證實(shí)ATO可使初治APL患者完全緩解率≥90%，對全反式維甲酸和化療耐藥、復(fù)發(fā)患者的完全緩解率也可高達(dá)87%[1]。ATO可以誘導(dǎo)耐藥白血病細(xì)胞凋亡，并且下調(diào)耐藥細(xì)胞Pgp表達(dá)并抑制其功能，對耐藥細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性和抑制Pgp表達(dá)的雙重效應(yīng)。此外還能夠?qū)Χ喾N血液系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞如慢性粒細(xì)胞白血病多發(fā)性骨髓瘤等發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖等作用。我們于2004年1月～2006年12月3年期間，應(yīng)用ATO聯(lián)合化療治療惡性血液病患者23例，取得較好療效。

1資料與方法

一般資料23例中男13例，女10例，年齡20～65歲。其中復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)10例：確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病，予ATRA誘導(dǎo)分化治療達(dá)骨髓相完全緩解，應(yīng)用DA、HA、MA、ATRA交替治療期間，出現(xiàn)復(fù)發(fā)。慢性粒細(xì)胞白血病加速期(CGL-AP)3例：確診為慢性粒細(xì)胞白血病，口服羥基脲達(dá)血液學(xué)完全緩解，維持治療期間出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，貧血，白細(xì)胞進(jìn)行性增高，血或骨髓中原始細(xì)胞大于10%。難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)5例：確診多發(fā)性骨髓瘤，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)MP方案：馬法蘭5ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1，強(qiáng)的松40ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1連用7天，每4周1療程，2療程無效。骨髓增生異常綜合征(MDS-RAEBT)5例。所有患者的診斷均符合惡性血液病或難治性血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

方法所有患者在化療的同時(shí)給予%ATO注射液10ml加入5%葡萄糖注射液500ml中靜滴，持續(xù)4～6ｈ，維生素C2ｇ于ATO后靜滴，每天1次，28天為一療程。其中APL、CGL-AP及MDS-RAEBT患者并用柔紅霉素45ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1×3天，阿糖胞苷100mg·ｍ-2·ｄ-1，ｑ12ｈ×7天或米托蒽醌5mg·ｍ-2·ｄ-1×5天，阿糖胞苷100mg·ｍ-2·ｄ-1，ｑ12ｈ×7天靜脈化療。APL患者選擇在凝血機(jī)制異常改善后進(jìn)行化療。MM患者并予地塞米松靜滴20mgｄ1～4，ｄ9～12，反應(yīng)停口服200～400mgqN治療。輔助應(yīng)用止吐藥物，堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄。血紅蛋白60ｇ/Ｌ時(shí)輸注紅細(xì)胞,中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)×109/Ｌ時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子，×109/Ｌ時(shí)停用，血小板10×109/Ｌ或20×109/Ｌ有出血癥狀時(shí)，輸注血小板或應(yīng)用IL-11支持。

觀察標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)參照1998年張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》?；熐靶醒Ｒ?guī)，肝、腎功能，心肌酶譜，心電圖，全胸片等輔助檢查。隔天查血常規(guī)，每周查肝、腎功能，心肌酶譜。每天觀察生命體征的變化，注意觀察化療期間的不良反應(yīng)，包括消化道反應(yīng)、關(guān)節(jié)腫痛、脫發(fā)、潰瘍、皮疹、皮膚出血點(diǎn)等。

2結(jié)果

療效惡性血液病23例療效情況見表1，完全緩解15例，部分緩解4例，總有效率為%。

血液學(xué)毒性血常規(guī)中血紅蛋白最低降至52～70ｇ/Ｌ；中性粒細(xì)胞絕對值最低降至(～)×109/Ｌ,中位數(shù)為×109/Ｌ；血小板最低降至(3～23)×109/Ｌ,中位數(shù)為×109/Ｌ；停藥后8～14天,骨髓開始出現(xiàn)增生，造血功能開始恢復(fù)，中位時(shí)間12天。血常規(guī)中性粒細(xì)胞絕對值升高至×109/Ｌ的時(shí)間為11～17天，中位時(shí)間天。

非血液學(xué)毒性在治療中出現(xiàn)肝功能異常8例，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶為50～120U/L6例。給予甘利欣等保肝降酶治療后均恢復(fù)正常，無1例出現(xiàn)膽紅素升高及腎功能損害。出現(xiàn)明顯的消化道反應(yīng)3例，出現(xiàn)少量皮疹1例，雙下肢水腫1例，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。不同程度的發(fā)熱7例，主要表現(xiàn)為口腔、上呼吸道，肺部感染，經(jīng)積極抗生素治療后7～14天好轉(zhuǎn)。APL患者4例伴有凝血功能異常，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間、凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長，Ｄ-二聚體陽性，均在ATO治療后第6～12天好轉(zhuǎn)。

3討論

血液系統(tǒng)惡性腫瘤在治療中常會遇到難治性及復(fù)發(fā)性問題，主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。多藥耐藥蛋白Pgp可將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞外，造成細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度下降，細(xì)胞毒作用減弱，導(dǎo)致多藥耐藥。大劑量化療常導(dǎo)致嚴(yán)重感染，出血機(jī)會增加，治療相關(guān)死亡率升高。ATO能夠誘導(dǎo)白血病多藥耐藥細(xì)胞凋亡，并抑制耐藥細(xì)胞Pgp的表達(dá)和功能。ATO與化療藥物合用提高了耐藥細(xì)胞對常規(guī)化療藥物的敏感性，避免大劑量化療的明顯毒副作用，并且療效滿意。

砷劑對腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制主要包括：促進(jìn)APL細(xì)胞PML/RARα蛋白的降解；誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的Caspases激活,促使細(xì)胞凋亡；可以使凋亡活化相關(guān)的分子發(fā)生改變，下調(diào)Bcl-2，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，抑制其生長；打破細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集和Ｈ2Ｏ2的升高，降低細(xì)胞線粒體膜電位，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；ATO下調(diào)VEGF的表達(dá)，直接或間接抑制腫瘤血管形成；ATO可以選擇上調(diào)瘤細(xì)胞表面的粘附分子以及LAK細(xì)胞表面的相應(yīng)配體，增強(qiáng)了LAK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用,通過免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

維生素C與ATO聯(lián)用可增強(qiáng)ATO誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。APL細(xì)胞凋亡的部分機(jī)制與谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)有關(guān)(主要是GSH水平)。GSH主要與ATO結(jié)合成As(GS)3，使ATO極易被藥物泵排出，清除活性氧能力減低，而維生素C正是通過減低GSH濃度，導(dǎo)致細(xì)胞清除活性氧能力減弱，對ATO敏感性增強(qiáng)。

我們的研究結(jié)果表明：ATO聯(lián)合化療治療惡性血液病的療效是令人滿意的。23例患者中，15例獲得完全緩解，同大劑量化療比較，完全緩解率并不明顯優(yōu)于大劑量化療。但因?yàn)锳TO沒有骨髓抑制性，避免了大劑量化療造成的嚴(yán)重感染及出血，在停藥后6～14天骨髓開始增生，造血功能恢復(fù)，無1例因感染、出血而死亡。ATO有諸多不良反應(yīng)。本組肝功能損害為%，較單獨(dú)化療%的發(fā)生率高，但癥狀輕，均經(jīng)保肝降酶治療好轉(zhuǎn)。消化道反應(yīng)，皮疹，水腫，合并感染等，經(jīng)積極對癥治療后緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞增高。ATO聯(lián)合化療治療惡性血液病，副反應(yīng)較輕，骨髓造血功能恢復(fù)較快，可以臨床試用。

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砷劑對腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制主要包括：促進(jìn)APL細(xì)胞PML/RARα蛋白的降解；誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的Caspases激活,促使細(xì)胞凋亡；可以使凋亡活化相關(guān)的分子發(fā)生改變，下調(diào)Bcl-2，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，抑制其生長；打破細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集和Ｈ2Ｏ2的升高，降低細(xì)胞線粒體膜電位，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；ATO下調(diào)VEGF的表達(dá)，直接或間接抑制腫瘤血管形成；ATO可以選擇上調(diào)瘤細(xì)胞表面的粘附分子以及LAK細(xì)胞表面的相應(yīng)配體，增強(qiáng)了LAK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用,通過免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

維生素C與ATO聯(lián)用可增強(qiáng)ATO誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。APL細(xì)胞凋亡的部分機(jī)制與谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)有關(guān)(主要是GSH水平)。GSH主要與ATO結(jié)合成As(GS)3，使ATO極易被藥物泵排出，清除活性氧能力減低，而維生素C正是通過減低GSH濃度，導(dǎo)致細(xì)胞清除活性氧能力減弱，對ATO敏感性增強(qiáng)。

我們的研究結(jié)果表明：ATO聯(lián)合化療治療惡性血液病的療效是令人滿意的。23例患者中，15例獲得完全緩解，同大劑量化療比較，完全緩解率并不明顯優(yōu)于大劑量化療。但因?yàn)锳TO沒有骨髓抑制性，避免了大劑量化療造成的嚴(yán)重感染及出血，在停藥后6～14天骨髓開始增生，造血功能恢復(fù)，無1例因感染、出血而死亡。ATO有諸多不良反應(yīng)。本組肝功能損害為%，較單獨(dú)化療%的發(fā)生率高，但癥狀輕，均經(jīng)保肝降酶治療好轉(zhuǎn)。消化道反應(yīng)，皮疹，水腫，合并感染等，經(jīng)積極對癥治療后緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞增高。ATO聯(lián)合化療治療惡性血液病，副反應(yīng)較輕，骨髓造血功能恢復(fù)較快，可以臨床試用。

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