卵巢癌新型標(biāo)志物

卵巢癌新型標(biāo)志物第一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容卵巢癌與生物標(biāo)志物盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2第二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌

流行病學(xué)資料20%女性診斷為附件腫塊或囊腫，10%的患者接受卵巢腫塊切除手術(shù)1

13-21%腫塊為惡性腫瘤2

女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2-15/10萬(wàn)女性發(fā)病率穩(wěn)定持續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料來(lái)源:Globocan2008database;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.3第三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌

風(fēng)險(xiǎn)因素高危人群

年齡為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素家族史陽(yáng)性，特別是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突變：BRCA1突變(風(fēng)險(xiǎn)升高60倍)、BRCA2(風(fēng)險(xiǎn)升高30倍)、HNPCC(風(fēng)險(xiǎn)升高13倍)子宮內(nèi)膜異位癥，未育和不育

低風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防性的卵巢切除術(shù)口服避孕藥4第四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌的特點(diǎn)

卵巢癌是女性健康的殺手高發(fā)病率和高死亡率早期發(fā)病隱匿，確診時(shí)約70%已屬晚期治療后仍有70%將復(fù)發(fā)及時(shí)正確的治療可顯著改善生存預(yù)后1手術(shù)病理分期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)紫杉醇+卡鉑作為一線化療方案

需要更好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具或手段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危人群1ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007;110:201-2135第五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌

早期診斷生存率大大改善75-95%

局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）

10-17%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移I期為局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%6第六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌診斷流程

現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷

家族史

腹部/盆腔檢查

CA-125

經(jīng)陰超聲檢查CT磁共振成像（MRI）PET/CT

胃腸功能評(píng)估

血常規(guī)

生化檢查探查手術(shù)

組織病理檢查

良性惡性

盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀7第七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)

良惡性的鑒別診斷診斷常用的兩種方法：

經(jīng)陰超聲檢測(cè)(TVU)和

CA125TVU不能對(duì)腫塊的良惡性做出準(zhǔn)確的判斷

TVU結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)積累

CA125在卵巢癌管理的特異性和敏感性均在一定的局限性超過(guò)50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出現(xiàn)升高某些婦科惡性腫瘤并不表達(dá)假陽(yáng)性和假陰性比例太高臨床對(duì)良惡性腫瘤的鑒別存在困難8第八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌的生物標(biāo)志物

CA125–不完美的“金標(biāo)準(zhǔn)”

CA125是判斷卵巢癌療效和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)局限性：

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的

升高

特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.9第九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌的生物標(biāo)志物

有比CA125更優(yōu)秀的指標(biāo)？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.與CA125聯(lián)合檢測(cè)可以：減少假陰性?xún)?yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物研究近期的研究發(fā)現(xiàn)有15種標(biāo)志物（包括HE4）在卵巢癌表達(dá)升高10第十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4

生物學(xué)特點(diǎn)乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域（WAP）和一個(gè)4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.11第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日在正常組織中的表達(dá)僅在正常的人附睪、呼吸道上皮細(xì)胞及生殖道表達(dá)。在卵巢癌中的表達(dá)

>90%漿液性卵巢癌中表達(dá)在肺腺癌中的表達(dá)在>60%肺腺癌中高表達(dá)在<10%肺鱗癌中表達(dá)HE4

生物學(xué)特點(diǎn)12第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

HE4抗原在漿液性、子宮內(nèi)膜樣及透明狀細(xì)胞性卵巢癌中高表達(dá)。在粘液性、生殖細(xì)胞及性索卵巢癌中幾乎不表達(dá)。13第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌新型標(biāo)志物

HE4

在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達(dá)卵巢癌最常見(jiàn)升高的標(biāo)志物無(wú)論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達(dá)的升高對(duì)CA125有效補(bǔ)充CA125與HE4的聯(lián)合應(yīng)用將最大程度的提高敏感性和特異性14第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日 Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)15第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對(duì)照三組HE4濃度水平的比較16第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日組別Cut-off值(pM/L)敏感性特異性陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值總符合率卵巢癌＞7086.4％83.8％74.8%91.7%84.8%HE4對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷能力17第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究

研究概述

德國(guó)臨床中心針對(duì)358表觀健康女性進(jìn)行血清HE4檢測(cè)

德國(guó)和西班牙兩個(gè)臨床研究中心針對(duì)896位表觀健康人群、良性和

惡性疾病人群HE4檢測(cè)結(jié)果分布的研究18第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結(jié)果

HE4水平與年齡相關(guān)表觀健康女性不同年齡的HE4水平19第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結(jié)果

健康女性HE4水平<140pmol/L超過(guò)98%表觀健康女性HE4的水平<140pmol/L20第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結(jié)果

HE4在良性疾病的水平

妊娠婦女HE4<70pmol/L某些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見(jiàn)HE4>140pmol/L21第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

與病理組織分型有關(guān)不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a

卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.0522第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

反映卵巢癌治療的效果HE4水平的變化與病程發(fā)展的關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)治療的效果23第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

反映卵巢癌手術(shù)的效果25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例24第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

隨訪病例報(bào)告已絕經(jīng)的卵巢癌患者1例治療后，HE4和CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個(gè)月HE4開(kāi)始升高，112pmol/L第8個(gè)月HE4水平達(dá)168.3pmol/L，第8.5個(gè)月迅速升高至993pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個(gè)月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯25第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

評(píng)估卵巢癌的預(yù)后上皮性卵巢癌的無(wú)疾病生存（A）和總生存時(shí)間（B)與HE4的關(guān)系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,201126第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

改善卵巢癌管理類(lèi)型臨床應(yīng)用

作用診斷監(jiān)測(cè)HE4定量檢測(cè)可用于上皮性卵巢癌的輔助診斷HE4定量檢測(cè)可用于上皮性卵巢癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)HE4是卵巢癌早期診斷的敏感標(biāo)志物

HE4提示卵巢癌復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)志物HE4是評(píng)估卵巢癌預(yù)后的指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

聯(lián)合CA125用于女性盆腔腫塊上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通過(guò)準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估改善患者管理

指導(dǎo)患者接受合理的治療，早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，并減少非必需的手術(shù)27第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

HE4和CA125相互補(bǔ)充約80％的患者，HE4與CA125相符，與病情一致。HE4和CA125來(lái)源于不同的組織

-某些卵巢癌，CA125顯著升高

-某些卵巢癌，HE4顯著升高第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(1)HE4+CA125聯(lián)合應(yīng)用可減少漏診CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測(cè)的敏感1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-2129第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(2)可發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌HE4:早期診斷分期較早的卵巢癌CA125:對(duì)晚期卵巢癌有較好的臨床意義30第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(3)更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高31第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(4)改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通過(guò)ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用可以判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度

使用ROMA指數(shù)可以更好將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類(lèi)

32第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容卵巢癌與生物標(biāo)志物盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估33第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩種不同的方法：

RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法)文獻(xiàn)來(lái)源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)計(jì)算方法...經(jīng)陰超聲檢查結(jié)果(U)

是否絕經(jīng)(M)

CA125值(血清水平>35U/ml異常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平與是否絕經(jīng)相關(guān)34第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩種不同的評(píng)估方法：RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法）公式和得分RMI=UxMxCA125U=超聲檢查M=經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]絕經(jīng)后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]絕經(jīng)前的公式，HE4權(quán)重更大,CA125在絕經(jīng)前良性疾病升高更常見(jiàn)U =0,影像學(xué)評(píng)分為0=1,影像學(xué)評(píng)分為1=3,影像學(xué)評(píng)分為2-5M =1,絕經(jīng)前患者 =3,絕經(jīng)后患者ROMA?=exp(PI)/[1+exp(PI)]35第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

前瞻性研究，共入組384例患者

通過(guò)ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，從而預(yù)測(cè)卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75%絕經(jīng)期前的女性ROMA指數(shù)

11.4%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<11.4%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后的女性ROMA指數(shù)

29.9%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<29.9%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險(xiǎn)組36第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

性能將分期I-IV期上皮性卵巢癌正確風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的敏感性為84.3%，特異性為75%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）：64.9%

陰性預(yù)測(cè)值（NPV）：90%37第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

對(duì)良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷ROC-AUC(95%CI):

絕經(jīng)前女性

=0.858(0.779-0.937)

絕經(jīng)后女性

=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲線

AUC=曲線下面積ROC曲線下面積越大鑒別診斷的準(zhǔn)確性越高N=384絕經(jīng)后女性絕經(jīng)前女性38第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

ROMA指數(shù)比RMI敏感性更好患者的ROC分析RMI(惡性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)）良性vs.OvCa+LMP84.6%94.3%良性vs.OvCa（I,II期）64.7%85.3%1MooreRGetal.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,2022

Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6臨床敏感性，特異性=75%39第三十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

女性盆腔腫塊的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)工具CA125+HE4ROMA指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

ROMA指數(shù)可以將盆腔腫塊的上皮性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)

ROMA指數(shù)的計(jì)算需要考慮患者是否絕經(jīng)，決定HE4和CA125的權(quán)重

CA125在絕經(jīng)前女性良性疾病常常升高

HE4對(duì)絕經(jīng)前女性有更好的特異性40第四十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日總結(jié)：

HE4聯(lián)合CA125改善卵巢癌的管理能有效的對(duì)卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進(jìn)行鑒別診斷卵巢癌的療效評(píng)估早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移卵巢癌預(yù)后評(píng)估卵巢癌早期診斷的高靈敏度標(biāo)志物41第四十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日HE4文獻(xiàn)匯總

為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)PossibleclinicalutilityAuthorPublicationDiscriminationofovariantumoursfromovarianendometrioticcystsHuhtinenetal.BritishJournalofCancer2009,1–5DifferentialdiagnosisofgynecologicalpelvicbenignandmalignanttumorsWangetal.ClinOncolCancer