結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓-王遷

結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科王遷PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL什么是肺動(dòng)脈高壓？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈高壓=肺循環(huán)疾病PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL1.

PulmonaryArterialHypertension

?IdiopathicPAH

?

HeritablePAH?Associatedwith:

–Connectivetissuedisease

–HIVinfection

–Portalhypertension

–Systematictopulmonaryshunt

–Schistosomiasis –Chronichemolyticanemia

?Drugsandtoxinsinduced?PPHN

3.

Pulmonaryhypertensionduetolungdiseasesand/orhypoxia?

COPD?

Interstitiallungdisease?

Sleep-disorderedbreathing?

Otherpulmonarydiseaseswithmixedobstructiveandrestrictivepatterns?

Chronicexposuretohighaltitude?

Developmentalanomalities1′Pulmonary

venoocclusivedisease

andpulmonary

capillary

hemangiomatosis

4.ChronicThromboembolicPulmonaryHypertension5.

PulmonaryhypertensionwithunclearormultifactorialmechanismsUpdateddiagnosticclassificationofPH(The4thWHO-2008,DanaPoint)

2.

Pulmonaryhypertensionduetoleftheartdisease

?Systolicdysfunction?Diastolicdysfunction?ValvulardiseasePEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺高壓的“歐姆定律”肺動(dòng)脈肺肌性小動(dòng)脈肺毛細(xì)血管床肺小靜脈肺靜脈左心房肺動(dòng)脈血栓和栓塞IPAH、FPAH、PPHN、CTD/HIV/門(mén)脈高壓etc.左向右分流PVODPCHPaO2↓I型：DPLD/高原病/肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良II型：COPD/OSAS左房或左室心臟病瓣膜病ΔU＝I×RC T D肺靜脈受壓肺動(dòng)脈受壓PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPH（肺循環(huán)高壓、肺動(dòng)脈高壓）：各種原因引起肺血管阻力進(jìn)行性增高為特征的臨床-病理生理綜合征。導(dǎo)致右心負(fù)荷增大，右心功能不全引起的系列臨床表現(xiàn)。PAH（動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈高壓）：病變直接累及肺動(dòng)脈并引起肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能改變的肺動(dòng)脈高壓。

PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈高壓－定義PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL結(jié)締組織病發(fā)生PAH的機(jī)制孤立的肺血管病變肺小血管炎肺小動(dòng)脈血栓栓塞肺小血管收縮、舒張因子失衡肺血管痙攣（雷諾現(xiàn)象）繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)于心臟病變血栓栓塞肺間質(zhì)纖維化PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH是一種常見(jiàn)的臨床病理生理綜合征PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－法國(guó)PAH注冊(cè)登記研究PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－美國(guó)REVEAL注冊(cè)研究BadeschDB,etal.Chest.2010;137:376PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD是相關(guān)因素所致PAH的首要原因－中國(guó)的注冊(cè)研究PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥2.6%（日本，YoshidaS，2001）8%（USA，NIH，1987）3.7%（中國(guó)，北京協(xié)和醫(yī)院，2006，82/2189）4.2%（中國(guó)，廣東省人民醫(yī)院，2009,79/1892）3.89%inSLE（中國(guó)，CSTAR，2011，77/1980）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈高壓（PAH）北京協(xié)和醫(yī)院結(jié)締組織病住院患者統(tǒng)計(jì)PAH是CTD不容忽視的合并癥PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH構(gòu)成的地域差異PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL北京協(xié)和醫(yī)院中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1999第1期中華內(nèi)科雜志.2006Jun;45(6):467-71不同CTD中PAH的患病率廣東省人民醫(yī)院PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是CTD不容忽視的合并癥中國(guó)患病率居世界各種族第二位92.9/100,000估計(jì)中國(guó)狼瘡患者>1,000,000PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLEPM/DMSSSecAPSPriAPSAPSSScMCTDn=1133n=270n=421n=38n=8n=46n=5n=34n=19n=3n=70n=31n=1n=4n=10n=14PHNoPH系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的患病數(shù)具于首位PAH是CTD不容忽視的合并癥PAH是嚴(yán)重影響CTD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALI類(lèi)PAH中不同原因的預(yù)后YearsCHDIPAHMcLaughlinVV,etal.Chest,2004;126:78PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAHvs.IPAH：美國(guó)REVEAL研究ChungL,etal.Chest,2010;138:13831年生存率和無(wú)住院率：IPAH＞CTD-PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAHvs.IPAH：中國(guó)注冊(cè)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH已成為SSc患者的主要死因中位生存時(shí)間1年1年存活率為55%2年40-55%5年10%（不伴PAH的SSc為80%）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSSc-PAHvs.IPAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALProgressCardioDis,2002;45:225SSc預(yù)后：－ILDvs.－PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH是SLE的重要死因No.4（13.8%）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL早期發(fā)現(xiàn)篩查CTD－PAH？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診治PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診斷PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD的確診可促使更早篩查PAHPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL改善預(yù)后的關(guān)鍵－早期診治PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL高度警惕CTD/PAH相關(guān)的表觀特征—雷諾現(xiàn)象&指端血管炎PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL高度警惕CTD/PAH相關(guān)的血清標(biāo)志—抗RNP抗體PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLE－PAH的相關(guān)危險(xiǎn)因素RheumatInt.2011,Mar25.EpubPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSLE－PAH的相關(guān)危險(xiǎn)因素PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH的早期篩查策略PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動(dòng)圖（TTE）右心導(dǎo)管（PAC）胸部影像學(xué)：CXR、HRCT心電圖肺功能（通氣＋彌散）核素肺通氣/灌注顯像生化指標(biāo)心肌核磁共振CTD－PAH的篩查和評(píng)估6分鐘步行距離WHO心功能分級(jí)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL胸部影像學(xué)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL胸部影像學(xué)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL心電圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺功能測(cè)定PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺功能測(cè)定FVC%/DLCO%比值肺間質(zhì)纖維化：FVC和DLCO同步下降

FVC%/DLCO%<1.4肺動(dòng)脈高壓：DLCO下降大于FVC FVC%/DLCO%>1.8二者合并：FVC%/DLCO%1.4～1.8PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動(dòng)圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL超聲心動(dòng)圖檢查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL根據(jù)PASP分為：輕度40～50mmHg中度50～70mmHg重度>70mmHg肺動(dòng)脈高壓－嚴(yán)重度PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPAH患者應(yīng)用右心導(dǎo)管的EBMInpatientswithsuspectedPH,right-heartcatheterizationisrequiredtoconfirmthepresenceofPH,establishthespecificdiagnosis,anddeterminetheseverityofPH. Qualityofevidence:good;benefit;substantial;strengthofrecommendation:A.InpatientswithsuspectedPH,right-heartcatheterizationisrequiredtoguidetherapy. Qualityofevidence:low;benefit;substantial;strengthofrecommendation:B.McGoon,etal.ACCPConsensusCHEST2004;126:14S-34SPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALSWAN-GANZ肺動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋漂浮導(dǎo)管PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL0-88-1415-30PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈導(dǎo)管的胸片定位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL血流動(dòng)力學(xué)計(jì)算體表面積（BSA）:查表計(jì)算BSA=0.007184

*H0.725*W0.425(Hcm,Wkg)MAP=DAP+（SBP-DBP）/3SV=CO/HRSVR=79.9*（MAP-CVP）/COPVR=79.9*（MPAP-PAWP）/COLVSW=0.0136*1.05*SV*(MBP-CVP)RVSW=0.0136*1.05*SV*(MBP-CVP)指數(shù)：CI=CO/BSA,SVI=SV/BSASVRI=TPR*BSA,PVRI=PVR*BSALVSWI=LVSW/BSA,RVSWI=RVSW/BSAPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的篩查PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的確診PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD－PAH的診斷：Echo與RHCPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALAVC與CCB長(zhǎng)期反應(yīng)性PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL六分鐘步行試驗(yàn)6minutewalktest（6MWT）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL1.試驗(yàn)環(huán)境沒(méi)有交通障礙的連續(xù)的跑道最小直線長(zhǎng)度以25米為限，可以30米距離標(biāo)記，掉轉(zhuǎn)方向標(biāo)志舒適的環(huán)境，溫度和濕度PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL2.設(shè)備生命指標(biāo)監(jiān)測(cè)設(shè)備氧氣、急救藥物及器械供患者休息的椅子BorgScale（呼吸困難分級(jí)指數(shù)）PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALPEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL3.試驗(yàn)準(zhǔn)備和解釋說(shuō)明適合運(yùn)動(dòng)的衣履講解試驗(yàn)過(guò)程及作用，獲得受試者配合標(biāo)準(zhǔn)的語(yǔ)言

“您即將開(kāi)始一個(gè)6分鐘步行試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是在6分鐘內(nèi)以盡可能快的速度步行盡可能遠(yuǎn)的距離。試驗(yàn)過(guò)程中，如果有必要，可以減慢速度，甚至停下來(lái)，但一旦您停止步行，我們會(huì)希望您能盡快繼續(xù)步行。待我喊‘開(kāi)始’口令，您就開(kāi)始步行，在步行過(guò)程中，不要講話，除非您有疑問(wèn)。請(qǐng)問(wèn)您現(xiàn)在有什么問(wèn)題嗎？”P(pán)EKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL4.試驗(yàn)實(shí)施受試者聽(tīng)到開(kāi)始口令后立即開(kāi)始步行需要時(shí)醫(yī)務(wù)人員可以在受試者身后輕輕步行定時(shí)告知剩余時(shí)間給予一些標(biāo)準(zhǔn)的鼓勵(lì)性話語(yǔ)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL5.試驗(yàn)結(jié)束測(cè)試結(jié)束時(shí)，做標(biāo)記，測(cè)量長(zhǎng)度，記錄步行距離記錄SPO2

、HR、R、BP、受限癥狀和BorgScale試驗(yàn)結(jié)束，受試者至少應(yīng)在檢查室休息15分鐘PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL安全措施試驗(yàn)地點(diǎn)試驗(yàn)前嚴(yán)格評(píng)估病情急救車(chē)和急救物品的準(zhǔn)備掌握基本甚至高級(jí)的復(fù)蘇技術(shù)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL①胸痛②難以忍受的呼吸困難③下肢痙攣④步履蹣跚⑤出虛汗⑥面色蒼白⑦SPO2下降，低于85%⑧患者無(wú)法耐受安全措施：終止6MWT指征PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL對(duì)HF患者生存預(yù)后的評(píng)價(jià)SOLVD研究和Roul等顯示，6MWD對(duì)CHF患者的死亡率和再入院率具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值Bittner等根據(jù)步行距離對(duì)6MWT分級(jí)：

Levell(<300m)Level2(300～374.9m)Leve13(375～449.9m)Level4(≥450m)

認(rèn)為步行距離愈短預(yù)后愈差PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD活動(dòng)性評(píng)估CTD-PAH的評(píng)估策略PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL危險(xiǎn)分層與預(yù)后評(píng)估PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAH的治療－－雙重達(dá)標(biāo)PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL免疫抑制治療的地位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL免疫抑制治療的地位PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—早期應(yīng)用？97.0%醫(yī)師應(yīng)用免疫抑制劑治療PAH96.2%醫(yī)師應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PAH結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的診治情況分析——來(lái)自2005年北京風(fēng)濕病年會(huì)的問(wèn)卷調(diào)查免疫抑制治療的現(xiàn)狀PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL早期治療？多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為中度PAH即應(yīng)開(kāi)始治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的診治情況分析——來(lái)自2005年北京風(fēng)濕病年會(huì)的問(wèn)卷調(diào)查免疫抑制治療的現(xiàn)狀PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL問(wèn)題：所有CTD？治療的時(shí)機(jī)？PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITALCTD-PAH的免疫治療－不應(yīng)放棄糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—合理應(yīng)用！疾病的取向：SLE/pSS病程的取向：early-stage 全身活動(dòng)性的取向：activity肺動(dòng)脈高壓可逆性的取向：reversiblePEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展—適時(shí)聯(lián)合！疾病的取向：SSc/MCTD病程的取向：end-stage 全身活動(dòng)性的取向：inactivity肺動(dòng)脈高壓可逆性的取向：irreversibleCTD-PAH的免疫治療－并非萬(wàn)能PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL治療CTD和PAH同等重要！雙管齊下PEKINGUNIONMEDICALCOLLEGEHOSPITAL肺動(dòng)脈高壓的治療

控制風(fēng)濕病的疾病活動(dòng)度肺動(dòng)脈高壓的治療一般治療靶向治療單藥治療聯(lián)合治療CTD+PAH?Treattotarget雙重達(dá)標(biāo)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—早期應(yīng)用97.0%醫(yī)師應(yīng)用免疫抑制劑治療PAH96.2%醫(yī)師應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療PAH結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的診治情況分析——來(lái)自2005年北京風(fēng)濕病年會(huì)的問(wèn)卷調(diào)查第一重達(dá)標(biāo)—CTD所有CTD？治療的時(shí)機(jī)？雙重達(dá)標(biāo)的策略糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑—合理應(yīng)用！疾病的取向：SLE病程的取向：Early-stage

全身活動(dòng)性的取向：Active器官損傷的取向：Mild肺動(dòng)脈高壓的靶向治療—適時(shí)聯(lián)合！疾病的取向：SSc病程的取向：Late-stage

全身活動(dòng)性的取向：Inactivity器官損傷的取向：Sever雙重達(dá)標(biāo)的策略PAH的一般治療AnticoagulationDiureticsDigoxinOxygenBadeschetal.CHEST2004;126(suppl):35S急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：肺動(dòng)脈壓力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會(huì)）。對(duì)血管擴(kuò)張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者（1/4至1/3），長(zhǎng)期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。陰性者使用可能增加死亡率。CCB治療CTD繼發(fā)PAH無(wú)對(duì)照研究。鈣離子通道阻滯劑抗凝治療肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展ET-1途徑ET-1途徑口服內(nèi)皮素受體拮抗劑Bosentan

CombinedETA/ETB(ETA

vsETBpreferenceratio:201)Sitaxsentan

HighlyETAselective(ETA

vsETBpreferenceratio:>65002)Ambrisentan

ModestlyETAselective(ETA

vsETBpreferenceratio:773)內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶途徑O2/AlveolarVentilationNOSL-argininNOGunylate

CyclasecGMPdegradationPDEcGMP-KinaseK+channelactivationCa++channelinhabitionIntracellularCa++VasodilatationPDE5存在于肺血管床和視網(wǎng)膜PAH時(shí)PDE5表達(dá)水平上調(diào)抑制PDE5活性可以降低肺動(dòng)脈壓一種選擇性PDE5抑制劑2000年發(fā)現(xiàn)西地那非在兒童原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中可選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈。西地那非－選擇性PDE-5抑制劑VVVQNONONOcGMP/

PDE5cGMP/

PDE5cGMP/

PDE5VQNONONOcGMP/

PDE5cGMP/

PDE5cGMP/

PDE5西地那非cGMPcGMPcGMP西地那非的肺選擇性

Ghofra