肝素類抗凝藥物

抗凝藥物的種類及合理使用1、分類（見表1）肝素是機(jī)體自身存在的物質(zhì)。臨床使用的肝素是由豬腸粘膜或牛肺組織純化制得的一種多功能的酸性黏多糖，體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大的抗凝作用，口服無效，常用皮下注射或靜脈注射，可分為三類。表1肝素類抗凝藥物的分類類別抗凝藥物代表藥物分子量（道爾頓）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000第二代低分子肝素（LMWH）達(dá)肝素、依諾肝素、那屈肝素、亭扎肝素3000-8000第三代肝素戊糖（HPS）磺達(dá)肝癸鈉1728第一代普通肝素，平均分子量較大；第二代為將普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量較第一代??；第三代為合成的肝素戊糖，分子量最小，僅1728道爾頓2、作用特點(diǎn)表2肝素類抗凝藥物的作用特點(diǎn)比較項(xiàng)目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道爾頓）1200045001728（分子量）抗凝特性抗Xa與抗IIa相似抗Xa>抗IIa僅抗Xa抗Xa/抗Ila1:12：1-4：11:0抑制血小板聚集強(qiáng)弱無血小板4因子結(jié)合力強(qiáng)弱無骨細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)弱無3、常用藥物我院現(xiàn)有的肝素類藥物有：肝素鈉、低分子肝素鈣（萬脈舒）、依諾肝素鈉（克賽）、達(dá)肝素鈉（法安明）、磺達(dá)肝癸鈉（安卓）。肝素鈉為普通肝素的鈉鹽，低分子肝素鈣、依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉則為低分子肝素的鈣鹽或鈉鹽。不同的低分子肝素是不同的藥物。（見表3）表3我院現(xiàn)有的肝素類抗凝藥物品種藥物來源規(guī)格平均分子量抗Xa/抗IIa肝素鈉*豬腸粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽2ml：12500U120001.0：1低分子肝素鈣（速碧林）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈣鹽0.4ml：4100IU（抗Xa單位）3600-50003.2：1低分子肝素鈣（萬脈舒）不詳0.4ml：4100IU（抗Xa單位）<80002.5~5.0依諾肝素鈉（克賽）經(jīng)芐基化后進(jìn)行堿解聚的肝素片段的鈉鹽0.4ml：4000IU（抗Xa單位）3500-55004.1：1達(dá)肝素鈉（法安明）經(jīng)亞硝酸解聚法的肝素片段的鈉鹽0.2ml：5000IU（抗Xa單位）50002.4：1

磺達(dá)肝癸鈉（安卓）合成0.5ml:2.5mg1728無抗Ila4、藥代動(dòng)力學(xué)由于普通肝素和LMWH相對分子量的不同，使兩者的抗凝作用靶點(diǎn)和強(qiáng)度有所不同。不同的LMWH制備工藝不同，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)上，它們雖有相同的主鏈，但末端側(cè)鏈都不相同，低分子肝素鈣和達(dá)肝素鈉均為5元環(huán)，而依諾肝素鈉為6元環(huán)。因此肝素類抗凝藥物有著不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。（見表4）表4肝素類藥物藥代動(dòng)力學(xué)比較參數(shù)肝素鈉低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）低分子肝素鈣依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）（速碧林）（萬脈舒）蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)弱弱弱T（h）1/2（以抗Xa計(jì)，單次給藥）約13.53.5皮下2.2靜脈42-417年輕21老年Tmax(h)2-4333-53-42生物利用度（％）20-30近10098%近10090100%血漿蛋白結(jié)合率高（約80%）低不詳?shù)偷屯ㄟ^胎盤或血腦屏障不通過不通過不通過不通過不通過不通過清除機(jī)制血管內(nèi)皮系統(tǒng)（部分經(jīng)腎臟）腎臟（少量代謝形式或原型）40%腎臟（其中原型10%）腎臟64%~77%腎臟原形排出劑量依賴性消除是否否略相關(guān)5、適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥肝素鈉適應(yīng)癥、用法用量、禁忌適應(yīng)癥：血栓形成或栓塞性疾??；各種原因引起的DIC；血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝。用法用量：①深部ih:首次5000?10000U，以后每8h8000?10000U或每12h15000?20000U；24h總量30000?40000U；②iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg,NS稀釋；③ivgtt：20000?40000U/d,加至NS1000ml持續(xù)滴注；滴注前先iv5000U作為初始劑；④預(yù)防性治療：防止腹部術(shù)后深部靜脈血栓，術(shù)前2h先5000U皮下注射，但應(yīng)避免硬膜外麻醉，然后每隔8?12h5000U，共約7日。禁忌癥：對本品過敏、有自發(fā)出血傾向、血液凝固遲緩、活動(dòng)性出血及嚴(yán)重肝功能不全者禁用。

低分子肝素藥物的適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥（見表5）表5低分子肝素類抗凝藥物的適應(yīng)癥、用法用量和禁忌癥適應(yīng)癥低分子素鈣依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）（速碧林）（萬脈舒）預(yù)防中度血栓形成危險(xiǎn)手術(shù)（腹部等手術(shù)）2850IU（0.3ml）/dih,首次約術(shù)前2h給藥。平均時(shí)間使用<100o普通手術(shù)每日0.3ml,皮下注射持續(xù)至少7天。首劑在術(shù)前2~4小時(shí)給予（硬膜外慎用）0.2ml或0.4ml,ihqd（術(shù)前2h第1次給藥）一般持續(xù)7-10天術(shù)前1-2h2500IUih,術(shù)后每日晨2500IUih,直到可以活動(dòng)（一般5-7日或更長），后5000IUih,qd,持續(xù)12-140o咼度血栓形成危險(xiǎn)手術(shù)髖、膝關(guān)節(jié)置換等矯形外科術(shù)）38IU/kg/d。術(shù)前12h、術(shù)后12h各一次。后每天1次用3日第4日起57IU/kg/d；可持續(xù)使用或隨后口服抗凝。0.4mlihqd（術(shù)前12h第1次給藥），可持續(xù)連續(xù)3周術(shù)前晚間5000IUih術(shù)后每晚5000IUih,直到可以活動(dòng)（一般5-7日）,也可術(shù)前1-2h2500IUih,術(shù)后8-12h2500IUih后每日晨5000IUih最多持續(xù)5周°其他2850IU(0.3ml),ihqd,使用時(shí)間小于10日骨科手術(shù)（常規(guī)麻醉）術(shù)前12h、術(shù)后12h及24h各皮下注射40Iu/kg,術(shù)后第2、3天每天給藥40Iu/kg,術(shù)后第4天每天給藥60Iu/kg。至少持續(xù)10天。內(nèi)科：有血栓栓塞疾病史等患者2850IU(0.3ml),ihqd0.4mlihqd,持續(xù)6-14日（至患者不需臥床為止）血液透析血管注射。無出血危險(xiǎn)或血透持續(xù)4h者，透析開始動(dòng)脈端單次注射65IU/kg動(dòng)脈端注射。無出血危險(xiǎn)50kg/50-69kg/70k分別給予0.3ml/0.4ml/0.6ml。血透超過4h,根據(jù)血透效果調(diào)整。100IU/kg；高度出血傾向，雙側(cè)50IU/kg或單側(cè)75IU/kg；出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)，再給50-100IU/kg慢性腎衰血透不超過h,30-40IU/kg或快速iv5000IU；血透超過4h,快速iv30-40IU/kg,繼以10-15IU/kg/hivgtt；急性腎衰：快速iv5-10IU/kg,繼以每小時(shí)4-5IU/kgivgtto治療性深靜脈血栓形成0.1ml/10kgihq12h,不應(yīng)超過10日。184~200IU/kgbid持續(xù)10天150AxaIU/kgihqd或100AxaIU/kgihbid，持續(xù)10日Ihqd:200IU/kgW18000IU/d；ihbid:100IU/kg（出血風(fēng)險(xiǎn)較高者）ivgtt:100IU/kg,q12h；用本品的同時(shí)可立即口服VitK,聯(lián)合治療至少5天。不穩(wěn)定心絞痛和非Q波性心梗聯(lián)合阿司匹林（推薦725-325mg）,86IU/kgIh或iv,q12h,盡早使用，6日達(dá)穩(wěn)定。100AxaIU/kgihq12h,與阿司匹林同用。一般療程2-80o5000IUihq12h（體重<80kg女性和體重<70kg男性）；7500IUihq12h（體重全80kg女性和體重全70kg男性）°最大10000IU/12h°至少持續(xù)6日。若需延長，推薦使用固定劑量作為延長期治療，直至進(jìn)行血管重建操作?？傊芷谌?50°禁忌：對低分子肝素或其其中任何賦形劑過敏者禁用；有使用低分子肝素發(fā)生血小板減少的病史者、與止血異常有關(guān)的活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)增加者、可能引起出血的器質(zhì)性損傷、出血性腦血管意外、嚴(yán)重腎功能損害、未控制的高血壓者禁用。磺達(dá)肝癸鈉適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥適應(yīng)癥：用于進(jìn)行下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等患者、預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生。用于無指征進(jìn)行緊急（＜120分鐘）侵入性治療（PCI）的不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEM）患者的治療用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治療的ST段抬高心肌梗死患者的治療。用法用量：接受重大骨科手術(shù)的患者磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，手術(shù)后皮下注射給藥。假設(shè)手術(shù)后已經(jīng)止血，初始劑量應(yīng)在手術(shù)結(jié)束6小時(shí)后給予。治療應(yīng)持續(xù)直至靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)已減少，通常直至患者起床走動(dòng)，至少術(shù)后5至9天。經(jīng)驗(yàn)顯示：在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者中，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至術(shù)后9天以上。在這些患者中，應(yīng)延長預(yù)防使用磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，需再增加24天（見【藥理毒理】部分）。不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治療磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，皮下注射給藥。作出診斷后應(yīng)盡早開始治療，治療持續(xù)最長為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。如果患者將接受經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI），應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，在術(shù)中使用普通肝素（見【注意事項(xiàng)】部分）。應(yīng)基于臨床判斷來確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。在主要的UA/NSTEMI臨床試驗(yàn)中，再次開始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后2小時(shí)。ST段抬高心肌梗死的治療（STEMI）磺達(dá)肝癸鈉推薦劑量為2.5mg每日一次?；沁_(dá)肝癸鈉首劑應(yīng)靜脈內(nèi)給藥，隨后劑量通過皮、下注射給藥。治療應(yīng)在診斷確立后盡早給藥，治療持續(xù)最長為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。如果患者將接受非直接PCI術(shù)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險(xiǎn),及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，在術(shù)中使用普通肝素（見【注意事項(xiàng)】部分）。應(yīng)基于臨床判斷來確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。在主要的STEMI臨床試驗(yàn)中，再次開始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后3小時(shí)。在ST段抬高心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些將接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者中，如果可能的話，在手術(shù)前的24小時(shí)內(nèi)不應(yīng)該給予橫達(dá)肝癸鈉，可以在手術(shù)后48小時(shí)再次開始給藥。特殊人群預(yù)防外科手術(shù)后的靜脈血栓栓塞在接受重大骨科手術(shù)的患者中，年齡三75歲和/或體重［50kg和/或腎功能損害即肌酐清除率范圍為20至50ml/min的患者應(yīng)嚴(yán)格遵守首次注射磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。磺達(dá)肝癸鈉首劑給藥應(yīng)不早于手術(shù)結(jié)束后的6小時(shí)內(nèi)。該時(shí)間內(nèi)不應(yīng)注射給藥，除非已經(jīng)確定止血（見【注意事項(xiàng)】部分）。腎功能損害?靜脈血栓栓塞預(yù)防-磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率［20ml/min的患者（見【禁忌】部分）。肌酐清除率為20至50ml/min的患者中，給藥劑量應(yīng)減少至1.5mg,每日一次（見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。輕度腎功能損害（肌酐清除率］50ml/min）患者不需要減少給藥劑量。?不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI和STEMI）的治療-磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率［20ml/min的患者（見【禁忌】部分）。肌酐清除率］20ml/min的患者不需要減少給藥劑量。肝臟損害-不需要調(diào)整藥物劑量。嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉（見【注意事項(xiàng)】部分）。兒科患者-由于缺乏安全性和療效的有關(guān)資料，磺達(dá)肝癸鈉不建議使用于17歲以下的兒童。給藥方法?皮下給藥磺達(dá)肝癸鈉通過皮下注射給藥，患者取臥位。給藥部位應(yīng)在腹壁左右前外側(cè)位和左右后外側(cè)位交替。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時(shí)，注射前不要排出其中的氣泡。注射針的全長應(yīng)垂直插入由拇指和食指提起的皮膚皺折中，整個(gè)注射過程中應(yīng)維持皮膚皺折的存在。?靜脈內(nèi)給藥（只有ST段抬高心肌梗死患者首劑使用）靜脈內(nèi)給藥應(yīng)通過現(xiàn)有的靜脈內(nèi)通道直接給予或使用小容量（25或50ml）0.9%生理鹽水袋。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時(shí)，注射前不要排出其中的氣泡。靜脈通道在注射后應(yīng)使用生理鹽水進(jìn)行沖洗以保證所有藥品的給予。如果通過小容量輸液袋給藥，輸注時(shí)間應(yīng)在1至2分鐘內(nèi)。其他的使用、處置指導(dǎo)見【注意事項(xiàng)】部分。禁忌癥：下列情況禁用本品：-已知對磺達(dá)肝癸鈉或本品中任何賦形劑成分過敏；-具有臨床意義的活動(dòng)性出血；-急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；-肌酐清除率［20ml/min的嚴(yán)重腎臟損害。

6、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)6.1不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)（見表6）表6肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)一1?歐監(jiān)肛時(shí)期異血定①凝內(nèi)O注滴札曼靜低分子肝素鈣{速碧林}過射。一注應(yīng)虬亠和、出升腫位酶血部氨小同轉(zhuǎn)位不性部藥需日值惡B>監(jiān)血傷、意性用湄『礎(chǔ)晦引艇恠恢幀祇鉀黑男站止豪基血秦確岀性嗾須血0憚，O廷原稈曲M'質(zhì)1W后^B55勵(lì)11女氏誠罰站估酬諳頃林臨！1隙川。卜弦eO嚴(yán)栓lq平嚨血膜科者糰司性則恥箱航下血ffl;扁m嚴(yán)出|珂險(xiǎn)?肘女隘定衣盾量卯亭史#'全起4<0風(fēng)t1使{密測嘰每數(shù)出則病板不引膜鐵鉀岸的者嚴(yán)」規(guī)g矽“、丿M匕，匕匕二二隨止F多-壬前，反、cd力厶冃厶冃導(dǎo)處重‘療臨者我0%DI減血功可絨<高腰足體Q治W長力-5、板和肝、、部有與有低77①后延血33化小測②壓史腦③④醉③<<-/,O時(shí)O性重活正住a聘蛋X制^抗甲卅U□、陵5匚/匹9乂很匕匕?‘m。訪—厶冃匡力0建功般0ml33不抄腎:^50與丿期，需<22①乳②不CCT少(萬脈舒>樣釣0克位幾傾部療松。射治蹌高注；質(zhì)升分斑骨酶部瘀有氨;、后轉(zhuǎn)血點(diǎn)月，出瘀個(gè)向gZYm11、一o-十饗榕as正②期④防，功能整乳歸預(yù)om肝T幕卩土亙d,o劃又閆，V-Q1On''無弊兒，療監(jiān)意U量利③全治密注防衡乳不，嚴(yán)須年預(yù)權(quán)哺能II度全老，婦止功00中不①常孕停腎22輕能注噌減出血血>庖下的型引皮微I量位輪(劑部性癥大射時(shí)少?n勺a中rx全和抗宀元中Uty匚OT被被O亠1—T、11可申制長”抑延泊m-3-^ZV11Ayo時(shí)抗％血，『也凝和22活紫出也腫貧水以險(xiǎn)達(dá)過要治，置量風(fēng)磺物主的換漿劑血對藥找當(dāng)置血薦出針的尋適液及推致知關(guān)行血丿用導(dǎo)已。相，閉、紆使能有藥癥療慮血15i鈉可沒解發(fā)治考止鈾癸量。的并止應(yīng)科魚肝劑加鈉血終。外新達(dá)的增癸出應(yīng)因如注?；巧系母闻c量原療輸換韻損暮益患功損受年腎功婦O老用肝孕用

6.2不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)比較（見表7）表7肝素類抗凝藥物的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)比較項(xiàng)目肝素鈉低分子肝素低分子肝素鈣鈣依諾肝素鈉（克賽）達(dá)肝素鈉（法安明）（速碧林）萬脈舒血小板減少癥1-3%<0.1%<0.1%0.1%0.1%骨質(zhì)疏松癥高低低低低監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)非常規(guī)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)開始治療1個(gè)月內(nèi)定期治療前，治療中一周2次，共210治療前，治療中治療前，治療中定期，特別是第一周魚精蛋白中和（抗Xa活性）完全部分60%60%25-50%低分子肝素的不良反應(yīng)較普通肝素少，血小板減少和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低，其不需要常規(guī)監(jiān)測抗凝活性，但必須在治療前和治療中監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，而普通肝素用藥期間均應(yīng)定時(shí)測定凝血時(shí)間和定期監(jiān)