：腦損傷患者的腦氧輸送和消耗

最新：腦損傷患者的腦氧輸送和消耗生物體的生存取決于氧氣的輸送和利用，以維持能量和有毒氧化劑產(chǎn)生的平衡。這種調(diào)節(jié)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）至關(guān)重要。腦組織呈現(xiàn)出一種特殊的動(dòng)態(tài)能量消耗。能量類似物最高效的代謝過(guò)程是氧化磷酸化,與耗氧量有關(guān)。早在1890年，羅伊（Roy）和謝林頓（Sherrington）就觀察到，增加的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)增加能量消耗以及代償性代謝和脈管系統(tǒng)反應(yīng)，進(jìn)而改善神經(jīng)元的功能。因此，腦組織中的氧含量是影響神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。腦損傷是全世界發(fā)病率和死亡率的常見(jiàn)原因，尤其是在年輕人中。繼發(fā)性腦損傷發(fā)生在事件發(fā)生后的數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周內(nèi)，并且與致命結(jié)果相關(guān)。繼發(fā)性損傷可能由腦代謝受損、缺血、顱內(nèi)高壓和氧濃度紊亂（如缺氧）介導(dǎo)。缺氧和低血壓的結(jié)合與極高的死亡率有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了臨床方案在改善氧輸送和降低創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性腦損傷患者死亡率方面的重要作用.臨床方案根據(jù)生理過(guò)程指導(dǎo)氧補(bǔ)充規(guī)則，例如增加氧供應(yīng)（通過(guò)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）和顱內(nèi)壓（ICP）、腦血管反應(yīng)性和氧容量）和減少氧需求（通過(guò)藥物鎮(zhèn)靜和昏迷或亞低溫）o因此,監(jiān)測(cè)腦組織氧（PbtO2）等氧濃度是腦損傷臨床實(shí)踐的一個(gè)重要方面。此外，監(jiān)測(cè)局部和全身組織的平均動(dòng)脈壓和氧合對(duì)于氧合和最終結(jié)果至關(guān)重要。這篇綜述的目的是討論不同條件下大腦中的氧代謝。止矽卜，神經(jīng)元膜轉(zhuǎn)化導(dǎo)致谷氨酸釋放，從而促進(jìn)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激活和鈣內(nèi)流促進(jìn)脂肪酶、蛋白酶和內(nèi)切核酸酶，從而促進(jìn)自由基形成最后，觀察到炎癥、嚴(yán)重的線粒體功能障礙和ROS(超氧化物、羥基、過(guò)氧化氫等)的產(chǎn)生以及脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和脫氧核糖核酸(DNA)的氧化。在動(dòng)物模型中，氧化應(yīng)激參數(shù)和抗氧化系統(tǒng)在腦損傷后24小時(shí)恢復(fù)到控制系統(tǒng)。Coimbra-Costa等。記錄表明，在復(fù)氧24小時(shí)后，氧化應(yīng)激減少，但細(xì)胞凋亡得以保留，尤其是在海馬體中。海馬體細(xì)胞凋亡率高于皮層可能是缺氧性腦損傷腦功能受損的原因。缺氧狀態(tài)下氧穩(wěn)態(tài)和血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一是缺氧誘導(dǎo)因子(HIF).HIF-1與細(xì)胞核中基因啟動(dòng)子上的缺氧反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合，并促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)和其他如糖酵解酶、乳酸脫氫酶或促紅細(xì)胞生成素。HIF-1在星形膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞的糖酵解上調(diào)中也至關(guān)重要.相比之下,HIF-2和HIF-3的表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞中是在慢性缺氧條件下開(kāi)始的。重要的是，在內(nèi)皮適應(yīng)長(zhǎng)期缺氧的過(guò)程中觀察到從HIF-1到HIF-2和HIF-3的轉(zhuǎn)換。HIF-1通過(guò)形成初級(jí)和非常原始的網(wǎng)絡(luò)來(lái)覆蓋血管生成，隨后HIF-2和HIF-3的表達(dá)穩(wěn)定并促進(jìn)該脈管系統(tǒng)的成熟。此外，由HIF-1格式化的網(wǎng)絡(luò)容易導(dǎo)致灌注升高和氧水平升高。慢性缺氧下促進(jìn)蛋白酶體降解的另一種機(jī)制是基于Hsp70相互作用蛋白(Hsp70/CHIP復(fù)合物)的竣基末端?；罨っ窩1(RACK1)的受體還導(dǎo)致HIF-1a的降解和熱休克蛋白90(Hsp90)的促進(jìn)，從而保護(hù)a亞基。此外，RACK1會(huì)導(dǎo)致HIF-1a的蛋白酶體降解和泛素化。此外，Kruppel樣因子2(KLF2)在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)并負(fù)責(zé)生理性血管形成,通過(guò)中斷Hsp90連接以"vonHippel-Lindau獨(dú)立但蛋白酶體依賴性方式"激活HIF-1缺氧降解與HIF-1o微小RNA(miRNA)是一個(gè)具有18-22個(gè)核昔酸的非編碼RNA分子家族。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注miRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能中的關(guān)鍵作用，作為"切割和沉默基因表達(dá)”的基因調(diào)節(jié)劑。相比之下,在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中記錄了異常水平的miRNA。miRNA210主要在缺氧狀態(tài)下表達(dá)，由HIF1a促進(jìn)，并在缺氧缺血損傷中建立神經(jīng)保護(hù)作用。miRNA分子通過(guò)抑制半胱天冬酶［來(lái)減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡過(guò)程。因此,隨著人們對(duì)miRNA模式與缺氧/缺血的關(guān)聯(lián)越來(lái)越感興趣，這些分子可能是缺血的臨床生物標(biāo)志物和單獨(dú)的miRNA治療復(fù)合物。最近已顯示糖皮質(zhì)激素(GCs)在缺氧和缺血/再灌注條件下的保護(hù)作用。GC給藥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺氧的耐受性增加。急性缺氧會(huì)激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA),并在血清中積累長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的皮質(zhì)酮.最近的數(shù)據(jù)表明，低氧耐受性與HIF-1a的上調(diào)和GC的釋放增加有關(guān)。GC受體和HIF-1之間的直接串?dāng)_可能是GC上調(diào)HIF-1靶基因的生化途徑的基礎(chǔ)。缺氧的臨床意義:腦組織氧合作用減少是嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷后不良結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。缺氧缺血性腦損傷(HIBI)與顯著的死亡率和發(fā)病率相關(guān)。LOCO2研究表明,以較低的PaO2為目標(biāo)可改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的預(yù)后。腦組織氧張力(PbtO2)至關(guān)重要，它是繼ICP之后的第二個(gè)監(jiān)測(cè)變量,代表了TBI患者的多模態(tài)監(jiān)測(cè)。繼發(fā)性缺氧與CSF中細(xì)胞因子的持續(xù)產(chǎn)生以及髓鞘堿性蛋白(MBP)和S100等血清生物標(biāo)志物的過(guò)度升高有關(guān)。MBP、S100和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)生物標(biāo)志物在缺氧和不利結(jié)果的患者中更高(擴(kuò)展格拉斯哥結(jié)果昏迷評(píng)分(GOSE)1-4)HIBI作為二次打擊模型，是原發(fā)性和繼發(fā)性缺血/缺氧損傷導(dǎo)致神經(jīng)血管單元整體毀滅性嚴(yán)重?fù)p傷的結(jié)果繼發(fā)性腦缺氧與新生神經(jīng)元和星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān)。重要的是，繼發(fā)性缺氧與腦促炎反應(yīng)有關(guān)，但與平行的腦內(nèi)皮損傷無(wú)關(guān)?；赑btO2和ICP監(jiān)測(cè)的方案可顯著縮短TBI后的腦缺氧時(shí)間。急性間歇性缺氧(AIH)和特定任務(wù)訓(xùn)練(TST)可協(xié)同改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的運(yùn)動(dòng)功能。.高氧(Hyperoxia)高氧毒性的概念是由ROS的內(nèi)源性產(chǎn)生定義的。100%氧療后線粒體結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)檢查顯示線粒體腫脹巨大，線粒體膜和崎被稀釋和損壞，這與皮質(zhì)腦中的髓鞘、軸突和細(xì)胞器損傷直接相關(guān)。高氧與Akt表達(dá)和/或磷酸化的抑制有關(guān)，這是低氧水平的逆轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，在大鼠高氧模型（FiO20.4-0.8）中，p-Akt表達(dá)穩(wěn)定下降，隨著時(shí)間的推移直至12小時(shí)，然后逆轉(zhuǎn)至基線值。因此，Akt信號(hào)在缺氧時(shí)增加，在高氧時(shí)抑制.絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）參與PI3K-Akt信號(hào)通路，這是一條對(duì)缺氧或氧化應(yīng)激具有神經(jīng)保護(hù)作用的重要通路。大鼠模型的最新數(shù)據(jù)表明，高氧（FiO20.4-0.8）會(huì)降低p-ERKI/2激活直至12小時(shí)，然后在隨后的12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。此外，大鼠腦模型中的高氧會(huì)影響B(tài)DNF和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3和4的下調(diào)，并在隨后的15-20小時(shí)內(nèi)進(jìn)行校正,從而導(dǎo)致高氧相關(guān)的凋亡性神經(jīng)變性。在不同腦區(qū)觀察到的促紅細(xì)胞生成素受體（EpoR）結(jié)合在氧代謝中也起著重要作用.在缺氧條件下，它會(huì)上調(diào)，因?yàn)镠IF-1a與Epo結(jié)合，顯示出與缺血缺氧/復(fù)氧損傷相反的神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,在用FiO20.5處理3周的小鼠中,高氧會(huì)上調(diào)Epo升高HIF-2a但在FiO2=03處理的4周期間只有EpoR表達(dá)增加。值得注意的是NO,它通過(guò)改善微血管系統(tǒng)中的腦血流來(lái)改善氧輸送。止匕外，NOS通過(guò)改善血管自動(dòng)調(diào)節(jié)呈現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用.它觸發(fā)不同的機(jī)制，例如BDNF表達(dá)、HIF穩(wěn)定化、HIF的S-亞硝基化、阻斷HIF-1a降解、與MAPK和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)相互作用以及EpoR表達(dá)上調(diào)。在呈現(xiàn)所選NOS過(guò)度活躍的非生理狀態(tài)下，NO開(kāi)始作為自由基具有神經(jīng)毒性。高氧濃度控制NOS表達(dá)并通過(guò)過(guò)量釋放超氧陰離子抑制NO血管舒張和促進(jìn)大腦血管收縮來(lái)抑制NO.重要的是,超氧陰離子與NO的連接會(huì)促進(jìn)具有破壞性的過(guò)氧亞硝酸鹽（ON。。-）的產(chǎn)生。在動(dòng)物研究中，NO通過(guò)環(huán)氧合酶2和前列腺素E2抑制與高氧誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和促炎反應(yīng)有關(guān)。高氧的臨床意義：高氧與更高的死亡率和更差的短期功能結(jié)果相關(guān)，尤其是在腦損傷后的前24小時(shí)內(nèi)接受不受控制的氧輸送的患者（可能是因?yàn)楦哐跽T導(dǎo)的氧自由基毒性伴或不伴血管收縮）.高氧濃度的潛在毒性（接受超過(guò)0.6的FiO2的患者）。先前的研究表明，較高的吸入氧濃度與急性肺損傷相關(guān)，伴有輕度至重度彌漫性肺泡損傷（DAD）。動(dòng)脈瘤破裂后72小時(shí)內(nèi)的高氧水平是腦血管痙攣的一個(gè)未受影響的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，與保守治療相比，自由氧療增加了30天死亡率。世界衛(wèi)生組織關(guān)于預(yù)防手術(shù)部位感染的全球指南對(duì)減少手術(shù)部位感染（SSI）的高劑量氧療建議存在爭(zhēng)議。高氧血癥可能會(huì)降低心血管衰竭患者的心輸出量并增加全身血管阻力。.高熱（Hyperthermia）由于下丘腦直接損傷、腦部炎癥或繼發(fā)感染導(dǎo)致發(fā)熱而導(dǎo)致腦損傷后的患者經(jīng)常觀察到體溫升高。全身性高熱在腦損傷后很常見(jiàn)。在腦損傷患者中，它與不良的神經(jīng)學(xué)結(jié)果有關(guān)，因?yàn)樗菀讓?dǎo)致更嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷(圖2)。圖2.體溫過(guò)高與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良有關(guān)，因?yàn)樗菀自斐筛蟮睦^發(fā)性損傷。溫度變化導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放升高、中性粒細(xì)胞活性升高和代謝消耗升高。高熱療還會(huì)增加ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。應(yīng)該注意的是，體溫過(guò)高并不總是與發(fā)燒有關(guān)。發(fā)燒是一種適應(yīng)性反應(yīng)，例如中性粒細(xì)胞遷移增加、T淋巴細(xì)胞激活以及白細(xì)胞介素1和干擾素生成增加。溫度變化導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放增加、中性粒細(xì)胞活性增加和代謝消耗增加、白細(xì)胞積聚增加、血管通透性增加和軸突損傷.溫度變化也會(huì)導(dǎo)致腦血流轉(zhuǎn)換，從而引起腦氧合作用的變化。最近的動(dòng)物研究表明，熱療與CD18和細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)的激活以及皮層中離子化鈣結(jié)合銜接蛋白1(IBA-1)反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的增加有關(guān)。高熱還會(huì)增加ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡，例如通過(guò)c-JunN末端激酶(JNK)激活。Wettervik等人報(bào)道，體溫過(guò)高會(huì)導(dǎo)致能量代謝紊亂，與較高的ICP和較低的CPP無(wú)關(guān).重要的是，較高的溫度與腦組織中較低的葡萄糖濃度以及5天后乳酸-丙酮酸比率＞25的較高百分比有關(guān)。此外，作者并未表明體溫過(guò)高與較差的臨床結(jié)果之間存在聯(lián)系。在基線核心體溫增加超過(guò)1.5-2℃期間，代謝率增加約20-25%。最近的數(shù)據(jù)表明，核心體溫升高會(huì)影響大腦葡萄糖利用率和CMRO2每攝氏度增加5%至10%。Nunneley等人觀察到體溫升高超過(guò)2℃與下丘腦、丘腦、月并肌體、扣帶回和小腦的葡萄糖代謝率較高以及尾狀核、殼核、腦島和后扣帶回的葡萄糖代謝率較低有關(guān)。此外，體溫升高2℃后大腦新陳代謝增加10%可能與支持氧合作用的血流量顯著減少有關(guān).此外，Spiotta等人證明高熱不會(huì)減少腦組織的氧。應(yīng)該注意的是，較高的體溫導(dǎo)致更好的維持02攝取(V。2)的能力，因?yàn)樵?2供應(yīng)開(kāi)始之前攝取了更高比例的輸送02。體溫過(guò)高期間心血管調(diào)節(jié)以及交感神經(jīng)活動(dòng)也會(huì)影響CMR02和CBF之間的耦合。交感神經(jīng)的活動(dòng)在高溫下增加。腎上腺素能神經(jīng)圍繞著血管系統(tǒng)，尤其是腦動(dòng)脈.一些作者認(rèn)為，高熱下的血管收縮會(huì)導(dǎo)致CBF降低。但是，有一些疑問(wèn)。首先，在高溫下的高代謝狀態(tài)下，不同的藥物，如組胺、一氧化氮或前列腺素可能會(huì)抵消血管收縮。其次，血壓顯著影響腦血管系統(tǒng)。第三，腦血管的異質(zhì)性反應(yīng)可能會(huì)因體溫過(guò)高以及。和B腎上腺素能受體密度的變化而改變。體溫升高會(huì)損害血腦屏障(BBB)的完整性，尤其是在脫水時(shí)。最后，Bein等人記錄了PaC02正常化至正常碳酸血癥導(dǎo)致CBF恢復(fù)到生理狀態(tài)。高熱的臨床意義：腦損傷后早期常發(fā)生發(fā)熱等全身并發(fā)癥，加重繼發(fā)性腦損傷。高達(dá)50%的急性腦損傷患者在住院期間會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱。大腦溫度變化(>1℃)與不良功能結(jié)果相關(guān)?？傊?，較高的體溫與代謝需求增加和內(nèi)源性應(yīng)激水平升高、血壓水平變化、心輸出量和心率增加、換氣過(guò)度、興奮性氨基酸的突觸釋放、ICP水平升高、缺血性皮質(zhì)去極化和血腦屏障故障有關(guān)。沒(méi)有氧輸送不匹配的高熱似乎不會(huì)引起顯著的神經(jīng)化學(xué)改變，例如葡萄糖、乳酸、丙酮酸和谷氨酸水平］oPbtO2可能是在高體溫發(fā)生期間監(jiān)測(cè)的重要元素,以提供對(duì)大腦中氧代謝的看法。在嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者溫度升高的情況下，可以觀察到PbtO2的變化。PbtO2平均每隔三分之一就會(huì)上升，每隔六次高溫就會(huì)下降。最近的數(shù)據(jù)表明，PbtO2的斜坡可能與CPP和MAP的降低同時(shí)發(fā)生防止發(fā)燒的體溫管理對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者至關(guān)重要。嚴(yán)重腦損傷的國(guó)際指南強(qiáng)調(diào)了核心溫度測(cè)量和高于38?治療的重要性。.低溫(Hypothermia)當(dāng)前國(guó)際臨床指南的主要目標(biāo)是通過(guò)抑制繼發(fā)性損傷來(lái)改善最終結(jié)果，尤其是在損傷后的急性期。這些協(xié)議還包括校正溫度和治療性低溫。中度至深度低溫可抑制炎癥并減少興奮性毒性和自由基的產(chǎn)生，這是神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一。不同程度的低溫可提高神經(jīng)元對(duì)缺血的耐受性并抑制神經(jīng)元死亡］。腦低溫可降低ICP、維持BBB功能并改善葡萄糖利用.此外，較低的溫度會(huì)抑制缺氧腦去極化，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，并通過(guò)蛋白酶激活和高能量磷酸鹽消耗率降低新陳代謝。作者甚至指出，深低溫會(huì)影響大腦ATP的產(chǎn)生，并將心臟驟停后的存活率提高三到四倍。重要的是，缺血期間的低溫可減少脂質(zhì)過(guò)氧化并從根本上減少ROS的產(chǎn)生。低溫可降低JNK激活和細(xì)胞凋亡率。低溫還會(huì)激活一系列神經(jīng)炎癥，并可能將M1/M2巨噬細(xì)胞極化改善為有利的表型.較低的溫度可改善TBI和腦缺血后的腦代謝。在動(dòng)物模型中，葡萄糖(CMRglc)和CMRO2的代謝率降低，但顯著的是，ATP分布的降低超過(guò)了合成的降低。止匕外，在含氧量正常的狀態(tài)下，低體溫會(huì)降低大腦的耗氧量以及CBF和氧輸送的附帶消耗(腦血管阻力升高和大腦中氧攝取的微量變化)。適度缺氧導(dǎo)致CBF和氧攝取升高，隨后腦血管阻力降低.Chihara等人在大腦溫度降低1.6°±0.1°和缺氧的動(dòng)物模型中記錄了低體溫導(dǎo)致氧輸送、耗氧量和CBF減少。此外，觀察到腦血管阻力顯著改善，并且沒(méi)有氧攝取轉(zhuǎn)移。Hashem等人最近的數(shù)據(jù)，使用近紅外光譜(NIRS)和磁共振成像(MRI)方法，分別顯示大約37%和32%的低溫小鼠和大鼠的皮質(zhì)中CMRO2顯著減少.因此，通過(guò)NIRS裝置等不同方法靶向腦組織氧合可能是腦損傷治療指南的一個(gè)重要方面，用于改善腦氧合、監(jiān)測(cè)腦血管反應(yīng)性(CVR)和最終結(jié)果］。低溫的臨床意義低溫治療是當(dāng)前臨床實(shí)踐指南的重要組成部分。治療性低溫使用不同的冷卻方法將大腦溫度維持在目標(biāo)水平。低溫治療可改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。相比之下，TBI后入院時(shí)意外體溫過(guò)低會(huì)導(dǎo)致更高的住院死亡率。最近發(fā)表的數(shù)據(jù)并未提倡在TBI患者損傷后的前6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行早期預(yù)防性低溫治療。TBI后35至35.5℃的體溫可降低顱內(nèi)高壓并保持足夠的CPP,而不會(huì)出現(xiàn)心功能不全和氧債。止匕外，低溫可降低高ICPO最近的薈萃分析記錄了體溫測(cè)量在院前管理中避免體溫過(guò)低的重要性。未來(lái)療法所討論的與氧相關(guān)的機(jī)制已成為腦損傷治療的目標(biāo)。管理各種形式腦損傷患者的一個(gè)關(guān)鍵因素是維持氧穩(wěn)態(tài)、供應(yīng)和消耗，轉(zhuǎn)化為正常的線粒體代謝。缺氧和高氧都可能對(duì)最終的神經(jīng)學(xué)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。最近的研究結(jié)果表明氧療在與常壓高氧(NBHO)相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)中的作用。接受高氧水平(FiO20.6-1.0)治療兩個(gè)小時(shí)的急性腦損傷患者表現(xiàn)出改氧輸送和自動(dòng)調(diào)節(jié)大腦的重量?jī)H占人體的2%，但腦組織使用25%的葡萄糖和約20%的氧輸送來(lái)正常運(yùn)作。耗氧量為3.5毫升氧氣/100克組織/分鐘；因此，調(diào)節(jié)血流和向腦組織輸送氧氣對(duì)于腦功能至關(guān)重要。重要的是，神經(jīng)元消耗的能量的75-80%用于突觸以恢復(fù)在去極化過(guò)程中丟失的神經(jīng)元膜電位.人體通過(guò)動(dòng)脈血向大腦持續(xù)供應(yīng)氧氣，并通過(guò)擴(kuò)散輸送到腦組織。擴(kuò)散與腦組織的氧傳導(dǎo)率有關(guān)，由毛細(xì)血管的幾何形狀（距離和面積）和組織的新陳代謝（從毛細(xì)血管到組織的氧梯度）決定。氧攝取取與血流量成反比（當(dāng)新陳代謝恒定時(shí)），與新陳代謝（當(dāng)流量恒定時(shí)）和組織與毛細(xì)血管之間的面積成正比。因此，氧輸送的減少增加了氧攝取。應(yīng)該注意的是，當(dāng)腦血流量（CBF）減少50-60%時(shí)，隨之而來(lái)的氧攝取升高不足以維持適當(dāng)?shù)哪X氧合和恒定的腦氧代謝率（CMRO2）o因此，腦氧輸送由血氧含量和腦血流量決定。在生理?xiàng)l件下，由于大動(dòng)脈對(duì)血管阻力的貢獻(xiàn)，以及實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈對(duì)相當(dāng)大的基礎(chǔ)張力的影響，大腦中的總血流量是恒定的。腦血流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)是使大腦能夠通過(guò)改變灌注壓來(lái)維持相對(duì)恒定的血流量的機(jī)制。在血壓正常的生理狀態(tài)下，隨后的腦灌注壓（CPP）在60至160mmHg的范圍內(nèi)，CBF維持在每100g腦組織每分鐘50mLo超出此范圍后，自動(dòng)調(diào)節(jié)功能將喪失，CBF開(kāi)始以線性模式依賴于MAP。CPP低于下限50mmHg會(huì)導(dǎo)致腦缺血。CBF的這種減少善的氧化還原平衡和降低的乳酸用酮酸比率(ALPR-3.07p=0.015)。NBHO方法基于在正常大氣壓下連續(xù)供氧。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已證明NBHO在缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)和腦外傷中的益處。楊等在動(dòng)物模型中，實(shí)驗(yàn)記錄了常壓氧療(60%)對(duì)神經(jīng)功能、水腫和HIF-1cq水通道蛋白4(AQP4)和Na+/H+交換器1(NHE1)表達(dá)的影響(分別為p<0.05)。這些作者表明，治療會(huì)抑制NH臼表達(dá)和Na+內(nèi)流。這些作用導(dǎo)致水通過(guò)AQP4運(yùn)動(dòng)后的腦水腫減少。高壓氧療法(HBOT)是TBI中提出的另一種療法。HBOT是在大于1個(gè)絕對(duì)大氣壓的壓力下100%吸氧。HBOT抑制炎癥并保護(hù)BBB完整性并支持血管生成和神經(jīng)生成.動(dòng)物模型的最新數(shù)據(jù)表明，在腦損傷后的早期進(jìn)行氧療可顯著降低NF-kB和細(xì)胞外組蛋白H1、H2A和H4的表達(dá)。組蛋白是細(xì)胞核中的結(jié)構(gòu)蛋白，是缺氧和缺血引起炎癥的重要因素。止匕外,HBOT可抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡機(jī)制并保留線粒體膜的特性，從而減少繼發(fā)性損傷。當(dāng)然，HBOT的臨床療效仍有爭(zhēng)議。羅克斯沃爾德等人。一項(xiàng)小型研究表明，HBOT并未改善一組閉合性顱腦損傷患者的預(yù)后.然而,在2013年的其他II期臨床試驗(yàn)中，Roackswold等人。證明聯(lián)合HBOT與常壓高氧(NBHT)療法可改善氧化代謝和氧腦組織分壓水平。此外，該療法還降低了顱內(nèi)高壓、死亡率并改善了結(jié)局(通過(guò)GOSE測(cè)量)。另一項(xiàng)研究表明，HBOT可顯著改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀、認(rèn)知功能并減少抑郁和焦慮。HBOT的爭(zhēng)議性影響可以用高氧-低氧悖論(HHP)來(lái)解釋。最近的研究表明，重復(fù)和周期性高氧可能會(huì)誘發(fā)分子機(jī)制并激活類似于缺氧的介質(zhì)。在間歇性高氧期間觀察到HIF、VEGF、SIRT、線粒體生物發(fā)生和干細(xì)胞增殖的激活。另一種治療選擇是乳酸在腦能量代謝中的重要作用］o缺血性腦損傷中的實(shí)驗(yàn)性乳酸補(bǔ)充劑會(huì)影響谷氨酸和Y-氨基丁酸(GABA)的釋放,并改善腦電圖(EEG)。此外,Berthet等人證明補(bǔ)充乳酸可抑制氧氣和葡萄糖輸送障礙中的神經(jīng)元死亡。在大腦中動(dòng)脈閉塞和缺血模型中進(jìn)行的相同治療也表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用.Ichai等人在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中指出，在一組TBI患者中，高滲乳酸鈉(HSL)治療在降低升高的ICP方面比甘露醇更有效］。此外，這種效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，并且與頸靜脈02飽和度、血漿中的葡萄糖和乳酸水平以及pH值的改善有關(guān)?；颊哌€表現(xiàn)出更好的神經(jīng)學(xué)最終結(jié)果。輸注HSL3小時(shí)會(huì)影響細(xì)胞外代謝物。一種理論認(rèn)為這些溶液含有可代謝的乳酸鹽和鈉離子。大腦中的乳酸會(huì)引起陰離子和正電荷之間的不平衡，并通過(guò)補(bǔ)償陰離子流出來(lái)抵消有害的細(xì)胞腫脹。最近的數(shù)據(jù)顯示大腦中乳酸、丙酮酸和葡萄糖水平升高，與谷氨酸和PbtO2值以及ICP相關(guān)聯(lián)。布扎特等人報(bào)道，這些影響可能是大腦代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗崂寐噬叩慕Y(jié)果，從而避免了葡萄糖的影響。此外,腦氧合作用的抑制可能繼發(fā)于堿中毒，堿中毒會(huì)增加氧氣對(duì)血紅蛋白的親和力，并提示有益效果。總之，高滲乳酸鈉輸注可降低谷氨酸相關(guān)的興奮性毒性、改善腦灌注、緩沖代謝性酸中毒、減輕腦水腫和ICP并改善心臟功能。結(jié)論氧對(duì)腦細(xì)胞的功能至關(guān)重要。因此，導(dǎo)致氧氣供應(yīng)和消耗中斷的機(jī)制是持續(xù)深入研究的主題。越來(lái)越需要新的治療方法來(lái)減少病理細(xì)胞過(guò)程的級(jí)聯(lián)。原文:Siwicka-Gieroba.CerebralOxygenDeliveryandConsumptioninBrain-InjuredPatients.JPersMed2022;12:1763通過(guò)從血液中攝取取更高的氧來(lái)補(bǔ)償。通過(guò)針對(duì)最佳、接近大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)(CA)引導(dǎo)的CPP進(jìn)行個(gè)性化治療與TBI患者的預(yù)后改善有關(guān)。值得記住的是，結(jié)合腦組織供氧和ICP/CCP指導(dǎo)的治療可顯著著改善有利的長(zhǎng)期結(jié)果。止矽卜，在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，Xie等人證明這種聯(lián)合療法對(duì)TBI后患者的死亡率、ICP/CPP和住院時(shí)間沒(méi)有任何影響。在氧分壓(PaO2)(75-100mmHg;7-13.33kPa)的生理范圍內(nèi)只要PaO2不低于50mmHg(6.67kPa),PaO2對(duì)整體CBF幾乎沒(méi)有影響。這是因?yàn)镃BF與動(dòng)脈氧含量而非PaO2相關(guān)。血紅蛋白-氧解離曲線的形式表明動(dòng)脈氧含量在討論的PaO2范圍內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。在功能性神經(jīng)激活(神經(jīng)血管耦合)期間，腦血管張力變化和CBF增加的梯度獨(dú)立機(jī)制可能會(huì)增強(qiáng)決定大腦中氧水平的主要梯度。這種機(jī)制的主要作用是在神經(jīng)元激活過(guò)程中在消耗增加之前運(yùn)輸更高水平的氧。腦損傷后腦灌注和代謝受損已被反復(fù)記錄。腦損傷后的不良結(jié)果與灌注不足、葡萄糖代謝降低和CMRO2有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)記錄了創(chuàng)傷性腦損傷后CMRO2和格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)之間的聯(lián)系。Soustiel等人證明在TBI患者中，CBF在最初24小時(shí)內(nèi)有所減少，并且在不良結(jié)果后觀察到更嚴(yán)重的低血容量。重要的是，CMR。2和腦葡萄糖代謝率(CMRG)的降低與較差的結(jié)果相關(guān)。耗氧量氧通過(guò)血液從毛細(xì)血管擴(kuò)散到線粒體被輸送到腦細(xì)胞，直到它作為氧化代謝的一部分在線粒體中被消耗掉。CMRO2是大腦和健康清醒人群的消耗和能量穩(wěn)態(tài)速率，平均為3.3mL/100g/mino它與CBF有關(guān)。在代謝需求升高的情況下，腦血管系統(tǒng)擴(kuò)張以提供CBF的適當(dāng)增加。重要的是,隨著神經(jīng)活動(dòng)的增加，CMRO2也會(huì)增加。在正常、未受刺激的大腦中，能量主要由葡萄糖氧化提供。然而，氧糖比的代謝率CMR02/CMR（glc）,稱為氧糖指數(shù)（OGI）,在激活過(guò)程中會(huì)增加并偏離教科書值6。此外，在感覺(jué)（如視覺(jué)）刺激期間，大腦中的乳酸水平會(huì)增加。與糖酵解相比，這種氧化代謝產(chǎn)生更多的能量，但對(duì)該過(guò)程的精確測(cè)量是有限的.線粒體具有高代謝活性，在有氧能量產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用,其主要功能是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苜（ATP）。線粒體功能障礙是細(xì)胞損傷發(fā)生的主要因素。缺血/再灌注期間的成功復(fù)蘇需要通過(guò)含氧血液的再灌注重建有氧代謝。線粒體作為再灌注損傷的效應(yīng)器發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞器的損傷會(huì)損害細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞色素c的氧化磷酸化和消除。主要機(jī)制是氧化應(yīng)激和Ca2+過(guò)載。氧輸送的紊亂會(huì)停止電子流動(dòng)并中斷在上述ATP生產(chǎn)中很重要的“質(zhì)子動(dòng)力"的產(chǎn)生。當(dāng)然，細(xì)胞可以通過(guò)糖酵解厭氧產(chǎn)生ATPO然而，這個(gè)過(guò)程效率較低，不足以滿足代謝需求，最終產(chǎn)品是乳酸鹽。細(xì)胞內(nèi)的氧氣線粒體的作用是在氧氣的生理范圍內(nèi)維持ATP的最大水平。重要的是要記住，還有其他機(jī)制負(fù)責(zé)耗氧量。大多數(shù)情況下，02被線粒體消耗，但1-2%的氧氣未完全還原為超氧陰離子（02-）（圖1）。圖1.減少三竣酸（TCA）循環(huán)產(chǎn)生的煙酰胺腺瞟聆二核甘酸（NADH）和黃素腺喋畛二核苜酸（FADH2）成分時(shí)的“線粒體呼吸"益處。在線粒體內(nèi)膜中，NADH和FADH2產(chǎn)生的電子被復(fù)合物I和II氧化為NAD+和FAD+。之后，這些電子依次轉(zhuǎn)移到復(fù)合物III、細(xì)胞色素c和復(fù)合物IVO細(xì)胞色素c氧化酶（C0X,復(fù)合物IV）將電子傳遞給分子氧。這是連接氧與氧化磷酸化的線粒體電子傳遞鏈（ETC）中的一種重要酶.電子通過(guò)ETC的傳輸與從線粒體基質(zhì)穿過(guò)內(nèi)膜到線粒體間膜空間的質(zhì)子傳輸有關(guān)。這種易位產(chǎn)生了質(zhì)子的電化學(xué)梯度（pH梯度和膜電位）。這些分子可能漂移通過(guò)F1F0-ATP合酶（復(fù)合物V）或回到線粒體基質(zhì)。重要的是，復(fù)雜的V連接質(zhì)子轉(zhuǎn)移到從二磷酸腺昔（ADP）和磷酸鹽生產(chǎn)ATP0在正常氧氣水平下，丙酮酸作為糖酵解的產(chǎn)物，被輸送到線粒體中，并通過(guò)丙酮酸脫氫酶(PDH)復(fù)合物轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A.之后，乙酰輔酶A與草酰乙酸結(jié)合并產(chǎn)生檸檬酸鹽一三竣酸循環(huán)的第一步。減少該循環(huán)中的當(dāng)量會(huì)影響ETC產(chǎn)生ATP和用于信號(hào)傳遞的活性氧(ROS),而TCA的中間體用于生物合成過(guò)程，例如脂質(zhì)合成生物體發(fā)展出重要的適應(yīng)機(jī)制。這些機(jī)制之一是代謝抑制。在體外氧水平在1%到3%之間時(shí)觀察到細(xì)胞中線粒體耗氧量的減少。當(dāng)氧氣(<0.3%)水平開(kāi)始限制細(xì)胞色素c氧化酶(COX)(復(fù)合物IV)時(shí),就會(huì)出現(xiàn)“氧氣一致性由于氧氣可及性有限，缺氧會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化減少和再合成的磷酸鹽、ATP和磷酸肌酸的損失。ATP依賴性Na/K泵也發(fā)生變化，促進(jìn)Na、Ca和水流入細(xì)胞，引起細(xì)胞毒性水腫。此外，局部缺血影響腺噤嶺核苗酸的分解代謝，導(dǎo)致細(xì)胞中次黃瞟嶺的積累。細(xì)胞溶質(zhì)鈣升高促進(jìn)多種途徑，例如磷脂酶的激活，重要的是前列腺素、脂肪酶、蛋白酶和核酸內(nèi)切酶的釋放，這會(huì)破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)元素.此外，在內(nèi)皮中促炎基因產(chǎn)物(白細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素凝血惡烷A2)表達(dá)增加后，觀察到促炎狀態(tài)。相反，前列環(huán)素和一氧化氮被抑制。換氣過(guò)度/換氣不足影響腦灌注的最有力因素之一是通氣過(guò)度/通氣不足，對(duì)CBF和PaCO2有影響。過(guò)度通氣是一種常用療法，用于降低升高的ICP或放松緊張的大腦(低碳酸血癥降低的CBF和CBV)0在創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者中，當(dāng)PaCO2從40mmHg降至30mmHg時(shí)，過(guò)度通氣會(huì)導(dǎo)致CBF降低34%,腦血容量（CBV）降低9%。然而，過(guò)度換氣和低碳酸血癥，除了血管收縮和CBF降低外，還會(huì)引起神經(jīng)元興奮性和癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，興奮性氨基酸增加和腦脊液堿中毒，氧-血紅蛋白解離曲線（OHDC）左移。所有這些機(jī)制都可能導(dǎo)致氧供應(yīng)和輸送的減少以應(yīng)該注意的是，二氧化碳是一種常見(jiàn)的分子，其生理范圍為35-45mmHg。低碳酸血癥（二氧化碳分壓＜35mmHg）和輕度高碳酸血癥（＞45mmHg）會(huì)導(dǎo)致重要的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。最近的數(shù)據(jù)表明,高碳酸血癥具有神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，并可能通過(guò)腦血管舒張改善CBF。高碳酸血癥還會(huì)導(dǎo)致腦水腫、ICP升高、氧合血紅蛋白解離曲線右移、全身血管阻力（SVR）降低以及組織可用氧增加。過(guò)度通氣是一把雙刃劍，有一些短期的有益影響和長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)。ICP正常的TBI患者的初始PaCO2值應(yīng)在38-42mmHg的正常范圍內(nèi)。TBI患者機(jī)械通氣期間的控制性過(guò)度通氣（從不低于30mmHg的PaCO2）是一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療性、臨時(shí)（在受傷后的