急性心力衰竭診斷治療指南

2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 中華心血管病雜志編輯委員會前 言心力衰竭（簡稱心衰）是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高， 5年存活率與惡性腫瘤相仿。近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將繼續(xù)增長，正在成為 21世紀(jì)最重要的心血管病癥。據(jù)國外統(tǒng)計，人群中心衰的患病率約為 1.5%～2.0%，65歲以上可達 6%～10%，且在過去的 40年中，心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍。我國對35～74歲城鄉(xiāng)居民共15518人隨機抽樣調(diào)查的結(jié)果：心衰患病率為0.9%，按計算約有400萬心衰患者，其中男性為0.7%，女性為1.0%，女性高于男性（P<0.05），不同于西方國家的男性高于女性。這種差異可能和我國多見于女性的風(fēng)濕性瓣膜病心衰發(fā)病率較高有關(guān)。 隨著年齡增高，心衰的患病率顯著上升， 城市高于農(nóng)村，北方明顯高于南方。這種城鄉(xiāng)比例和地區(qū)分布，與我國冠心病和高血壓的地區(qū)分布相一致，而這兩種疾病正是心衰的主要病因。據(jù)我國部分地區(qū) 42家醫(yī)院，在 1980、1990、2000年3個全年段，對心衰住院病例共 10714例所作的回顧性調(diào)查，病因中冠心病由 1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各種病因之首；高血壓病由 8.0%上升至12.9%；而風(fēng)濕性心瓣膜病則由 34.4%下降至18.6%。此外，各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率， 3個年段分別為15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%、2.6%，提示心衰的預(yù)后嚴(yán)重。心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（ 59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。心衰是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等） ，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表現(xiàn)是呼吸困難、無力和液體潴留。心衰是一種進行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。目前已明確，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化[1]。其特征為：①伴有胚胎基因再表達的病理性心肌細胞肥大，導(dǎo)致心肌細胞收縮力降低，壽命縮短；②心肌細胞凋亡，這是心衰從代償走向失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點；③心肌細胞外基質(zhì)過度纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀。在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活；其長期、慢性激活促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子等，形成惡性循環(huán)。因此，治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu) [2]。慢性心衰(CHF)的治療在 20世紀(jì)90年代以來已有了非常值得注意的轉(zhuǎn)變：從短期血流動力學(xué) /藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。 2001年美國心臟病學(xué)院/美國心臟學(xué)會（ ACC/AHA）、歐洲心臟病學(xué)會（ ESC）和 2002年中國的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)的治療原則。2005版的ACC/AHA、ESC心衰指南中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)和β受體阻滯劑等仍是基本治療 [3]（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。本指南包括收縮性和舒張性 CHF。急性心衰未包括在內(nèi)，但有 CHF急性發(fā)作的專節(jié)。本指南的重點是 CHF的藥物治療。非藥物治療僅作簡要介紹。瓣膜性心臟病心衰主要的治療是手術(shù)修補或置換瓣膜。由于該病的臨床特殊性，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療 CHF的長期臨床試驗，均未入選此類患者。本指南僅在專節(jié)中作簡要闡述。某些特殊人群，如并存其他疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、心律失常、貧血、腎功能不全等）的心衰，本指南均列專節(jié)介紹。本指南采用國際通用的方式，對每種診療措施均標(biāo)明了推薦類別和證據(jù)水平的分級，以利于在臨床實踐中正確應(yīng)用。推薦類別：Ⅰ類：已證實和（或）一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。其中Ⅱa類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點傾向于有用和（或）有效；Ⅱb類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實或一致認(rèn)為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級：級為證據(jù)來自多項隨機對照臨床試驗或多項薈萃分析。級為證據(jù)來自單項隨機對照臨床試驗或非隨機研究。級為專家共識和（或）證據(jù)來自小型研究。心衰發(fā)生發(fā)展的各階段和主要防治措施根據(jù)心衰發(fā)生發(fā)展的過程，從心衰的高發(fā)危險人群進展成器質(zhì)性心臟病，出現(xiàn)心衰癥狀直至難治性終末期心衰，可分成A、B、C、D四個階段，從而提供了從 ”防”到”治”的全面概念[3]。這四個階段不同于紐約心臟學(xué)會 (NYHA)的心功能分級，是兩種不同的概念。階段A為”前心衰階段”（Pre-HeartFailure），包括心衰的高發(fā)危險人群，但目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，也無心衰的1/19癥狀和（或）體征。這一人群主要指高血壓病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代謝綜合征等最終可累及心臟的、近年來的流行病，此外還有應(yīng)用心臟毒性藥物的病史、酗酒史、風(fēng)濕熱史，或心肌病家族史等患者。這一階段應(yīng)強調(diào)心衰是可以預(yù)防的。 60%～80%心衰患者有高血壓。根據(jù)弗明翰心臟研究，高血壓導(dǎo)致 39%男性心衰和59%女性心衰；而控制高血壓可使新發(fā)心衰的危險降低約 50%。糖尿病患者每年有 3.3%發(fā)生心衰；50歲以上、尿白蛋白>20mg/L患者4%發(fā)生心衰，其中 36%死亡；女性發(fā)生心衰的危險較男性高 3倍。UKPDS試驗表明，伴高血壓的糖尿病患者應(yīng)用 ACEI、β受體阻滯劑，新發(fā)心衰可下降 56%。治療應(yīng)針對控制危險因素和積極治療高危人群原發(fā)?。喝绶e極治療高血壓、降低血壓至目標(biāo)水平，戒煙和糾正血脂異常，有規(guī)律的運動，限制飲酒，控制代謝綜合征等；有多重危險因素者可應(yīng)用 ACEI（Ⅱa類，A級）；血管緊張素受體阻滯劑（ ARB）也可應(yīng)用（Ⅱ a類，C級）。二．階段B屬”前臨床心衰階段 ”（Pre-ClinicalHeartFailure）?；颊邚臒o心衰的癥狀和（或）體征，但已發(fā)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，例如：左室肥厚、無癥狀瓣膜性心臟病、以往有MI史等。這一階段相當(dāng)于無癥狀性心衰，或NYHA心功能Ⅰ級。由于心衰是一種進行性的病變，心肌重構(gòu)可自身不斷地發(fā)展，因此，這一階段病人的積極治療極其重要，而治療的關(guān)鍵是阻斷或延緩心肌重構(gòu)。治療措施： 包括所有階段 A的措施。 ACEI、β受體阻滯劑可應(yīng)用于左室射血分?jǐn)?shù)（ LVEF）低下的患者，不論有無心肌梗死（ MI）史(Ⅰ類，A級)。 MI后伴LVEF低，不能耐受 ACEI時，可應(yīng)用 ARB(Ⅰ類，B級)。 冠心病（CHD）合適病例應(yīng)作冠脈血運重建術(shù) (Ⅰ類，A級)。 有嚴(yán)重血流動力學(xué)障礙的瓣膜狹窄或反流的患者，可作瓣膜置換或修補術(shù)(Ⅰ類，B級)。 埋藏式心臟除顫復(fù)律器（ ICD）可應(yīng)用于 MI后、LVEF≤30%、NYHAⅠ級心功能、預(yù)計存活時間大于一年者。其他治療：心臟再同步化治療（ CRT）的推薦尚無證據(jù)。不需應(yīng)用地高辛（Ⅲ類， C級）。不用心肌營養(yǎng)藥（Ⅲ類，C級）。有負(fù)性肌力作用的鈣拮抗劑（ CCB）有害（Ⅲ類， C級）。三．階段C為臨床心衰階段。患者已有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征；或目前雖無心衰的癥狀和（或）體征，但以往曾因此治療過。這一階段包括 NYHAⅡ、Ⅲ級和部分Ⅳ級心功能患者。階段C的治療包括所有階段 A的措施，并常規(guī)應(yīng)用利尿劑 （Ⅰ類，A級）、ACEI（Ⅰ類，A級）、β受體阻滯劑（Ⅰ類，A級）。為改善癥狀可加用地高辛（Ⅱ a類，A級）。醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ類， B級）、ARB（Ⅰ類或Ⅱa類，A級）、硝酸酯類（Ⅱ b類，C級）等可應(yīng)用于某些選擇性患者。 CRT（Ⅰ類，A級）、ICD（Ⅰ類，A級）可選擇合適病例應(yīng)用。四．階段D為難治性終末期心衰階段?；颊哂羞M行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。例如：因心衰須反復(fù)住院，且不能安全出院者；須長期在家靜脈用藥者；等待心臟移植者；應(yīng)用心臟機械輔助裝置者；也包括部分 NYHAⅣ級心功能患者。這一階段患者預(yù)后極差，平均生存時間僅 3.4個月。階段D的治療包括所有階段A、B、C的措施，并可應(yīng)用以下手段：心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀；如果腎功能不全嚴(yán)重，水腫又變成難治性，可應(yīng)用超濾法或血液透析。應(yīng)注意并適當(dāng)處理重要的并發(fā)癥，如睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等。心衰患者的臨床評估一．臨床狀況評估（一）心臟病性質(zhì)及程度判斷收縮性心衰的臨床表現(xiàn)為： 左室增大、左室收縮末期容量增加及 LVEF≤40%； 有基礎(chǔ)心臟病的病史、癥狀及體征； 有或無呼吸困難、乏力和液體潴留（水腫）等。1．病史及體格檢查：可提供各種心臟病的病因線索，如CHD、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病和先天性心臟病。應(yīng)詢問吸煙、血脂異常、睡眠呼吸障礙、胸部放射史、接觸心臟毒性藥物包括抗腫瘤藥物，例如蒽環(huán)類抗生素或大劑量環(huán)磷酰胺等病史。詢問有關(guān)違禁藥物使用史和酒精攝入量。應(yīng)特別關(guān)注非心臟疾病，例如結(jié)締組織病、細菌性或寄生蟲感染、肥胖、甲狀腺機能亢進或減退、淀粉樣變，以及嗜鉻細胞瘤等病史。根據(jù)臨床癥狀及體征可判斷左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。2．二維超聲心動圖（ 2DE）及多普勒超聲：可用于①診斷心包、心肌或瓣膜疾病。②定量或定性房室內(nèi)徑、心臟幾何形狀、室壁厚度、室壁運動，以及心包、瓣膜和血管結(jié)構(gòu)；定量瓣膜狹窄、關(guān)閉不全程度，測量 LVEF，左室舒張末期和收縮末期容量（ LVEDV，LVESV）。③區(qū)別舒張功能不全和收縮功能不全。④估測肺動脈壓。⑤為評價治療效果提供客觀指標(biāo)。推薦采用2DE的改良Simpson法測量左室容量及 LVEF，和造影或尸檢比較，相關(guān)性較好。由于超聲檢查簡便、價廉、便于床旁檢查及重復(fù)檢查，故左室功能的測定還是以此法最為普遍。3．核素心室造影及核素心肌灌注顯像：前者可準(zhǔn)確測定左室容量、 LVEF及室壁運動。后者可診斷心肌缺血和MI，并對鑒別擴張型心肌病或缺血性心肌病有一定幫助。4．X線胸片：提供心臟增大、肺淤血、肺水腫及原有肺部疾病的信息。2/195．心電圖：提供既往 MI、左室肥厚、廣泛心肌損害及心律失常信息。 有心律失常時應(yīng)作 24小時動態(tài)心電圖記錄。6．冠狀動脈造影：適用于有心絞痛或 MI，需血管重建，或臨床懷疑 CHD的患者；也可鑒別缺血性或非缺血性心肌病。但不能用來判斷存活心肌，而有心肌存活的患者，血管重建可有效改善左室功能。7．心肌活檢：對不明原因的心肌病診斷價值有限，但有助于明確心肌炎癥性或浸潤性病變的診斷。（二）心功能不全的程度判斷1．NYHA心功能分級：Ⅰ級，日常活動無心衰癥狀；Ⅱ級，日常活動出現(xiàn)心衰癥狀（呼吸困難、乏力） ；Ⅲ級，低于日常活動出現(xiàn)心衰癥狀；Ⅳ級，在休息時出現(xiàn)心衰癥狀。反映左室收縮功能的 LVEF與心功能分級癥狀并非完全一致。2．6分鐘步行試驗：此方法安全、簡便、易行，已逐漸在臨床應(yīng)用，不但能評定病人的運動耐力，而且可預(yù)測患者預(yù)后[4]。SOLVD試驗亞組分析，6分鐘步行距離短的和距離長的患者，在 8個月的隨診期間，死亡率分別為 10.23%和2.99%（P=0.01）；心衰的住院率分別為22.16%和1.99%（P＜0.0001）[5]。如6分鐘步行距離＜300m，提示預(yù)后不良。根據(jù) USCarvedilol研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)： 6分鐘步行距離＜ 150m為重度心衰；150～450m為中重度心衰；＞ 450m為輕度心衰，可作為參考。（三）液體潴留及其嚴(yán)重程度判斷液體潴留對決定利尿劑治療十分重要。短時間內(nèi)體重增加是液體潴留的可靠指標(biāo)。每次隨診應(yīng)記錄體重，注意頸靜脈充盈的程度、肝頸靜脈回流征、肺和肝充血的程度（肺部啰音，肝臟腫大） ，檢查下肢和骶部水腫、腹部移動性濁音，以發(fā)現(xiàn)腹水。（四）其他生理功能評價1．有創(chuàng)性血流動力學(xué)檢查：主要用于嚴(yán)重威脅生命， 并對治療無反應(yīng)的泵衰竭患者， 或需對呼吸困難和低血壓休克作鑒別診斷的患者。2．血漿腦鈉肽(BNP)測定：有助于心衰診斷和預(yù)后判斷。 CHF包括癥狀性和無癥狀性左室功能障礙患者血漿 BNP水平均升高。倫敦一項心衰研究證實， BNP診斷心衰的敏感性、 特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為 97%，84%，97%和70％。血漿 BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難， BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性。血漿高水平BNP預(yù)示嚴(yán)重心血管事件，包括死亡的發(fā)生。心衰經(jīng)治療，血漿 BNP水平下降提示預(yù)后改善。大多數(shù)心衰呼吸困難的患者BNP在400pg/ml以上。BNP＜100pg/ml時不支持心衰的診斷[6]；BNP在100～400pg/ml之間還應(yīng)考慮其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺部疾病、心衰代償期等。NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。在左室功能障礙時，血漿NT-proBNP的水平超過BNP水平可達4倍。血漿NT-proBNP水平與年齡、性別和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高。血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高，在伴急性冠脈綜合證、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動（AF）時也會升高。BNP亦有類似改變。50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93％和95％；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91％和80％。NT-proBNP<300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99％[7]。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球濾過率<60ml/min時NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85％和88％。3．心臟不同步：心衰常并發(fā)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致房室、室間和（或）室內(nèi)運動不同步。房室不同步表現(xiàn)為心電圖中P-R間期延長，使左室充盈減少；左右心室間不同步表現(xiàn)為左束支傳導(dǎo)阻滯，使右室收縮早于左室；室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯在心電圖上表現(xiàn)為QRS時限延長（＞120ms）。以上不同步現(xiàn)象均嚴(yán)重影響左室收縮功能。二．心衰治療評估（一）治療效果的評估1．NYHA心功能分級：可用來評價心衰治療后癥狀的變化。2．6分鐘步行試驗：可作為評估運動耐力的客觀指標(biāo)，或評價藥物治療效果。（二）疾病進展的評估綜合評價疾病進展包括以下方面：①癥狀惡化（NYHA心功能分級加重）；②因心衰加重需要增加藥物劑量或增加新藥治療；③因心衰或其他原因需住院治療；④死亡。其中，住院事件在臨床和經(jīng)濟效益方面最有意義。死亡率是臨床預(yù)后的主要指標(biāo)，大型臨床試驗設(shè)計均以存活率來評價治療效果，已對臨床實踐產(chǎn)生重要影響。猝死是心衰死亡的常見原因。（三）預(yù)后的評定多變量分析表明，以下臨床參數(shù)有助于判斷心衰的預(yù)后和存活 [3]：LVEF下降、NYHA 分級惡化、低鈉血癥的程度、運動峰耗氧量減少、 血球壓積容積降低、 心電圖12導(dǎo)聯(lián)QRS增寬、慢性低血壓、靜息心動過速、腎功能不全（血肌酐升高、eGFR降低）、不能耐受常規(guī)治療，以及難治性容量超負(fù)荷均是公認(rèn)的關(guān)鍵性預(yù)后參數(shù)。（四）根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，對于初診和隨訪時臨床評價的分類和證據(jù)等級，建議如下。1．初診時的臨床評價： ①采集完整的病史和進行全面體格檢查， 以評價導(dǎo)致心衰發(fā)生和發(fā)展的心源性和非心源性疾病或誘因(Ⅰ類，C級）。②仔細詢問飲酒史、違禁藥物或化療藥物應(yīng)用史（Ⅰ類， C級）。③評估心衰患者耐受日常3/19生活和運動的能力（Ⅰ類，C級）。④所有患者檢測血和尿常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)、空腹血糖、血脂，檢查甲狀腺功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及X線胸片（Ⅰ類，C級）。⑤所有患者行二維和多普勒超聲心動圖檢查，評價心臟大小、室壁厚度、LVEF和瓣膜功能（Ⅰ類， C級）。⑥有心絞痛和心肌缺血的患者行冠脈造影檢查（Ⅰ類， C級）。2．隨訪時的臨床評價：①日常生活和運動能力（Ⅰ類， C級）；②容量負(fù)荷狀況并測量體重（Ⅰ類， C級）；③飲酒、違禁藥物及化療藥物應(yīng)用情況（Ⅰ類， C級）。一般治療一．去除誘發(fā)因素需預(yù)防、識別與治療能引起或加重心衰的特殊事件，特別是感染。在呼吸道疾病流行或冬春季節(jié)，可給予流行性感冒、肺炎鏈球菌疫苗以預(yù)防呼吸道感染。肺梗死、心律失常特別是AF并快速心室率、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、貧血、腎功能損害等均可引起心衰惡化，應(yīng)及時處理或糾正。二．監(jiān)測體重每日測定體重以早期發(fā)現(xiàn)液體潴留非常重要。如在3天內(nèi)體重突然增加2kg以上，應(yīng)考慮患者已有鈉、水潴留(隱性水腫)，需加大利尿劑劑量。三．調(diào)整生活方式1．限鈉：心衰患者的潴鈉能力明顯增強，限制鈉鹽攝入對于恢復(fù)鈉平衡很重要[8]。要避免成品食物，因為這種食物含鈉量較高。鈉鹽攝入輕度心衰患者應(yīng)控制在2～3g/d，中到重度心衰患者應(yīng)＜2g/d。鹽代用品則應(yīng)慎用，因常富含鉀鹽，如與ACEI合用，可致高血鉀癥。2．限水：嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉＜130mmol/L)，液體攝入量應(yīng)＜2L／d。3．營養(yǎng)和飲食：宜低脂飲食，肥胖患者應(yīng)減輕體重，需戒煙。嚴(yán)重心衰伴明顯消瘦（心臟惡病質(zhì)）者，應(yīng)給予營養(yǎng)支持，包括給予血清白蛋白。4．休息和適度運動：失代償期需臥床休息，多做被動運動以預(yù)防深部靜脈血栓形成。臨床情況改善后應(yīng)鼓勵在不引起癥狀的情況下，進行體力活動，以防止肌肉的”去適應(yīng)狀態(tài)”，但要避免用力的等長運動。較重患者可在床邊圍椅小坐。其他患者可步行每日多次，每次5～10分鐘，并酌情逐步延長步行時間。NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級患者，可在專業(yè)人員指導(dǎo)下進行運動訓(xùn)練(Ⅰ類，B級)，能改善癥狀、提高生活質(zhì)量[8]。四．心理和精神治療壓抑、焦慮和孤獨在心衰惡化中發(fā)揮重要作用，也是心衰患者死亡的主要預(yù)后因素。綜合性情感干預(yù)包括心理疏導(dǎo)可改善心功能狀態(tài)，必要時可考慮酌情應(yīng)用抗抑郁藥物。五．避免使用的藥物(Ⅲ類，C級)下列藥物可加重心衰癥狀，應(yīng)盡量避免使用：①非甾體類抗炎藥和COX－2抑制劑，可引起鈉潴留、外周血管收縮，減弱利尿劑和ACEI的療效，并增加其毒性。②皮質(zhì)激素。③Ⅰ類抗心律失常藥物。④大多數(shù)CCB，包括地爾硫卓、維拉帕米、短效二氫吡啶類制劑。⑤”心肌營養(yǎng)”藥，這類藥物包括輔酶Q10、牛磺酸、抗氧化劑、激素(生長激素、甲狀腺素)等，其療效尚不確定，且和治療心衰的藥物之間，可能有相互作用，不推薦使用(Ⅲ類，C級)。六．氧氣治療氧氣用于治療急性心衰，對CHF并無應(yīng)用指征(Ⅲ類，A級)。無肺水腫的心衰患者，給氧可導(dǎo)致血流動力學(xué)惡化，但對心衰伴夜間睡眠呼吸障礙者，夜間給氧可減少低氧血癥的發(fā)生。藥物治療心衰的常規(guī)治療包括聯(lián)合使用3大類藥物，即利尿劑、ACEI（或ARB)和β受體阻滯劑。為進一步改善癥狀、控制心率等，地高辛應(yīng)是第4個聯(lián)用的藥物。醛固酮受體拮抗劑則可應(yīng)用于重度心衰患者。一．利尿劑(Ⅰ類，A級)利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收，遏制心衰時的鈉潴留，減少靜脈回流和降低前負(fù)荷，從而減輕肺淤血，提高運動耐量。（一）在心衰治療中的地位在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)，就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體重，并改善心功能和運動耐量，但單一利尿劑治療不能保持長期的臨床穩(wěn)定。至今尚無利尿劑治療心衰的長期臨床試驗，不過多數(shù)心衰干預(yù)試驗的患者均同時服用利尿劑。試圖用 ACEI替代利尿劑的試驗皆導(dǎo)致肺和外周淤血。所有這些觀察均證明，對有液體潴留的心衰患者，利尿劑是惟一能充分控制心衰患者液體潴留的藥物，是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。 如利尿劑用量不足造成液體潴留， 會降低對 ACEI的反應(yīng)，增加使用 β受體阻滯劑的風(fēng)險。另一方面，不恰當(dāng)?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會導(dǎo)致血容量不足，增加 ACEI和血管擴張劑發(fā)生低血壓的危險， 以及ACEI和ARB出現(xiàn)腎功能不全的風(fēng)險。所有這些均充分說明， 恰當(dāng)使用利尿劑應(yīng)看做是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ) [9，10]。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證：所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者， 均應(yīng)給予利尿劑，且應(yīng)在出現(xiàn)水鈉潴留的早期應(yīng)用。階段 B的患者因從無鈉水潴留，不需應(yīng)用利尿劑。2．應(yīng)用利尿劑后即使心衰癥狀得到控制，臨床狀態(tài)穩(wěn)定，亦不能將利尿劑作為單一治療。利尿劑一般應(yīng)與 ACEI4/19和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．利尿劑緩解癥狀最為迅速，數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)即見效，而 ACEI、 受體阻滯劑則需數(shù)周或數(shù)月，故利尿劑必需最早應(yīng)用。4．起始和維持：通常從小劑量開始，如呋塞米每日 20mg，或托拉塞米每日 10mg，氫氯噻嗪每日 25mg，并逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕 0.5～1.0kg。一旦病情控制（肺部啰音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定） ，即以最小有效劑量長期維持。在長期維持期間，仍應(yīng)根據(jù)液體潴留的情況隨時調(diào)整劑量。每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。在利尿劑治療的同時，應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽的攝入量。5．制劑的選擇：常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類。襻利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉濾過負(fù)荷的 20%～25%，且能加強游離水的清除。 相反，作用于遠曲腎小管的噻嗪類增加尿鈉排泄的分?jǐn)?shù)僅為鈉濾過負(fù)荷的 5%～10%，并減少游離水的清除，且在腎功能中度損害（肌酐清除率＜ 30ml/min)時就失效。因此，襻利尿劑如呋塞米或托拉塞米是多數(shù)心衰患者的首選藥物，特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，故劑量不受限制。噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、 伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。 氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應(yīng)（劑量-效應(yīng)曲線已達平臺期），再增量亦無效。6．對利尿劑的反應(yīng)和利尿劑抵抗： 對利尿劑的治療反應(yīng)取決于藥物濃度和進入尿液的時間過程。 輕度心衰患者即使小劑量利尿劑也反應(yīng)良好，因為利尿劑從腸道吸收速度快，到達腎小管的速度也快。隨著心衰的進展，因腸管水腫或小腸的低灌注，藥物吸收延遲，且腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運受到損害。因而當(dāng)心衰進展和惡化時常需加大利尿劑劑量，最終則再大的劑量也無反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗。此時，可用以下方法克服：①靜脈應(yīng)用利尿劑，如呋塞米靜脈注射 40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（ 10～40mg/h）；②2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用；③應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺 100～250μg/min。非甾體類抗炎劑吲哚美辛能抑制多數(shù)利尿劑的利鈉作用，特別是襻利尿劑，并促進利尿劑的致氮質(zhì)血癥傾向，應(yīng)避免使用。（三）不良反應(yīng)1．電解質(zhì)丟失：利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律紊亂，當(dāng) RAAS高度激活時尤易發(fā)生。并用 ACEI，或給予保鉀利尿劑特別是醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯常能預(yù)防鉀鹽、鎂鹽的丟失。 RALES 試驗表明，小劑量螺內(nèi)酯（25mg/d）與ACEI以及襻利尿劑合用是安全的。出現(xiàn)低鈉血癥時應(yīng)注意區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，二者治療原則不同。前者發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應(yīng)予補充鈉鹽。后者又稱難治性水腫，見于心衰進行性惡化者，此時鈉、水有潴留，而水潴留多于鈉潴留，故稱高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應(yīng)嚴(yán)格限制入水量，并按利尿劑抵抗處理。2．神經(jīng)內(nèi)分泌的激活： 利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)， 特別是RAAS。長期激活會促進疾病的發(fā)展，除非患者同時接受神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應(yīng)與 ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．低血壓和氮質(zhì)血癥：過量應(yīng)用利尿劑可降低血壓，損傷腎功能，但低血壓和氮質(zhì)血癥也可能是心衰惡化的表現(xiàn)。在后一種情況下如減少利尿劑用量反而可使病情加劇。心衰患者如無液體潴留，低血壓和氮質(zhì)血癥可能與容量減少有關(guān)，應(yīng)減少利尿劑用量；如果患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥有可能是心衰惡化和外周有效灌注量降低的反映，應(yīng)繼續(xù)維持所用的利尿劑，并短期使用能增加終末器官灌注的藥物，如多巴胺。心衰時利尿劑應(yīng)用要點利尿劑是惟一能充分控制心衰患者液體潴留的藥物，是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類， A級）。階段B患者因從無液體潴留，不需應(yīng)用利尿劑。利尿劑必需最早應(yīng)用。因利尿劑緩解癥狀最迅速，數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)即可發(fā)揮作用，而 ACEI、 受體阻滯劑需數(shù)周或數(shù)月。利尿劑應(yīng)與 ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用（Ⅰ類， C級）。襻利尿劑應(yīng)作為首選。噻嗪類僅適用于輕度液體潴留、伴高血壓和腎功能正常的心衰患者（Ⅰ類， B級）。利尿劑通常從小劑量開始 （氫氯噻嗪 25mg/d，呋塞米20mg/d，或托拉塞米 10mg/d）逐漸加量。氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應(yīng)，呋塞米劑量不受限制（Ⅰ類， B級）。一旦病情控制（肺部啰音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定）即以最小有效量長期維持。在長期維持期間，仍應(yīng)根據(jù)液體潴留情況隨時調(diào)整劑量（Ⅰ類， B級）。每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)（Ⅰ類， C級）。長期服用利尿劑應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)的出現(xiàn)如電解質(zhì)紊亂、癥狀性低血壓，以及腎功能不全，特別在服用劑量大和聯(lián)合用藥時（Ⅰ類，B級）。在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥而患者已無液體潴留，則可能是利尿劑過量、血容量減少所致，應(yīng)減少利尿劑劑量。如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和液體潴留很可能是心衰惡化，終末器官灌注不足的表現(xiàn)，應(yīng)繼續(xù)利尿，并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺（Ⅰ類， C級）。出現(xiàn)利尿劑抵抗時（常伴有心衰癥狀惡化） 處理對策為呋塞米靜脈注射 40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h），2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用，或短期應(yīng)用小劑量的增加腎血流的藥物如多巴胺 100～250μg/min（Ⅰ類，A級）。5/19二．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (I類，A級)ACEI是RAAS抑制劑中研究得最多、最深入的藥物，對心衰、 CHD、動脈粥樣硬化、糖尿病等具有多種有益的機制。ACEI有益于CHF主要通過2個機制：①抑制RAAS。ACEI能競爭性地阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，從而降低循環(huán)和組織的AngⅡ水平，還能阻斷Ang1-7的降解，使其水平增加，進一步起到擴張血管及抗增生作用。組織RAAS在心肌重構(gòu)中起關(guān)鍵作用，當(dāng)心衰處于相對穩(wěn)定狀態(tài)時，心臟組織 RAAS仍處于持續(xù)激活狀態(tài)；心肌 ACE活性增加，血管緊張素原 mRNA水平上升，AngⅡ受體密度增加。②作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，通過緩激肽-前列腺素-NO通路而發(fā)揮有益作用。 ACEI促進緩激肽的作用與抑制 AngⅡ產(chǎn)生的作用同樣重要。ACEI對心肌重構(gòu)和生存率的有益影響，在應(yīng)用 AngⅡ受體阻滯劑的動物實驗中未能見到，且在合并使用激肽抑制劑時，ACEI的有利作用即被取消。在臨床上長期應(yīng)用 ACEI時，盡管循環(huán)中 AngⅡ水平不能持續(xù)降低，但 ACEI仍能發(fā)揮長期效益。這些資料清楚表明 ACEI的有益作用至少部分是由緩激肽通路所致 [11]。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI是證實能降低心衰患者死亡率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，一直被公認(rèn)是治療心衰的基石和首選藥物。Garg等對32項臨床試驗作了薈萃分析，其中 AECI組3870例，安慰劑組 3235例。結(jié)果表明， ACEI使總死亡率降低23%(P＜0.01)，死亡或因心衰惡化住院率降低 35%(P＜0.01)[12]。左室功能不全的無癥狀患者應(yīng)用 ACEI后較少發(fā)展為癥狀性心衰和因心衰惡化而入院 (SOLVD預(yù)防研究，SAVE和TRACE試驗)。對于癥狀性心衰患者， 5項大型隨機對照臨床試驗(共12763例)的薈萃分析表明， ACEI顯著降低死亡率，因心衰住院和再梗死率，且此種有益作用獨立于年齡、性別、左室功能狀況，以及基線狀態(tài)使用利尿劑、 阿司匹林或 β受體阻滯劑。最嚴(yán)重的心衰患者受益也最大 [13]。SOLVD試驗的隨訪結(jié)果顯示，心衰患者在 ACEI治療期間（3～4年）所得到的降低死亡率的效益，在長達 12年的隨訪期間繼續(xù)存在，其中無癥狀左室功能異?；颊叩乃劳雎蔬€有進一步降低。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1)所有慢性收縮性心衰患者， 包括B、C、D各個階段人群和 NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各級患者 (LVEF＜40%)，都必須使用 ACEI，而且需要終身使用，除非有禁忌證或不能耐受 (Ⅰ類，A級)。2)階段A人群可考慮用ACEI來預(yù)防心衰[3]。在這類患者中HOPE、EUROPA和PEACE試驗都顯示ACEI能降低心衰的發(fā)生率，但是該3項試驗均未將心衰作為事先設(shè)定的一級或二級終點。因此，對于心衰高發(fā)危險人群，應(yīng)用ACEI的推薦為Ⅱa類，A級。（3)醫(yī)師和患者都應(yīng)了解和堅信以下事實：①應(yīng)用 ACEI的主要目的是減少死亡和住院，癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月，即使癥狀改善不顯著， ACEI仍可減少疾病進展的危險性。 ②ACEI治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但一般不會影響長期應(yīng)用。2.禁忌證和須慎用 ACEI的情況1)對ACEI曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管性水腫導(dǎo)致的喉頭水腫、無尿性腎功能衰竭或妊娠婦女，絕對禁用。2)以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動脈狹窄；②血肌酐顯著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]；高鉀血癥（＞5.5mmol/L）；有癥狀性低血壓（收縮壓＜90mmHg)。這些患者應(yīng)先接受其他抗心衰藥物治療，待上述指標(biāo)改善后再決定是否應(yīng)用ACEI。左室流出道梗阻的患者，如主動脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病。3．制劑和劑量（1）制劑目前已有的證據(jù)表明，ACEI治療慢性收縮性心衰是一類藥物的效應(yīng)。在已經(jīng)完成的臨床試驗中幾種不同的ACEI並未顯示對心衰的存活率和癥狀的改善有所不同，也沒有臨床試驗表明某些組織型ACEI優(yōu)于其他ACEI。然而，仍應(yīng)盡量選用臨床試驗中證實有效的制劑（表1）。表1治療慢性心衰的ACEI及其劑量起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg，tid50mg，tid依那普利2.5mg，bid10～20mg，bid福辛普利5～10mg/d40mg/d賴諾普利2.5～5mg/d30～35mg/d培哚普利2mg/d4～8mg/d喹那普利5mg，bid20mg，bid雷米普利2.5mg/d5mg，bid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1～2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5～10mg，bid2）劑量根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，高劑量雖可進一步降低心衰住院率，但對癥狀與死亡率的益處，則與低、中等劑量相似。因此，在臨床實踐中可根據(jù)每例患者的具體情況，采用臨床試驗中所規(guī)定的目標(biāo)劑量；如不能耐受，也可6/19應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。更重要的是，切勿因為不能達到 ACEI的目標(biāo)劑量而推遲 β受體阻滯劑的使用。ACEI和β受體阻滯劑合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。另一方面，臨床上較常見的錯誤是劑量偏小，即給予起始劑量后，就不再遞增。4．應(yīng)用方法（1)起始劑量和遞增方法： ACEI應(yīng)用的基本原則是從很小劑量開始， 逐漸遞增，直至達到目標(biāo)劑量，一般每隔 1～周劑量倍增一次。劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨床狀況。有低血壓史、糖尿病、氮質(zhì)血癥，以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。ACEI的耐受性約90%。（2)維持應(yīng)用：一旦調(diào)整到合適劑量應(yīng)終身維持使用，以減少死亡或住院的危險性。突然撤除 ACEI有可能導(dǎo)致臨床狀況惡化，應(yīng)予避免。3)目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量；從無液體潴留者亦可單獨應(yīng)用。4）ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。5．與阿司匹林合用問題：根據(jù) 6項長期隨機試驗共 22060例患者，ACEI與阿司匹林合用者復(fù)合終點的危險下降20%，而未合用者降低 29%，二者無統(tǒng)計學(xué)差異。大多數(shù)專家認(rèn)為， CHD所致心衰患者中聯(lián)合使用 ACEI和阿司匹林總的獲益遠遠超過單獨使用其中一種藥物。（三）不良反應(yīng)ACEI有兩方面的不良反應(yīng)：①與 AngⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)包括：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留；②與緩激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)，如咳嗽和血管性水腫。1．低血壓：很常見，在治療開始幾天或增加劑量時易發(fā)生。防止方法：①調(diào)整或停用其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類、CCB和其他擴血管藥物。②如無液體潴留，考慮利尿劑減量或暫時停用。嚴(yán)重低鈉血癥患者（血鈉＜130mmol/L)，可酌情增加食鹽攝入。③減小ACEI劑量。首劑給藥如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，重復(fù)給予同樣劑量時不一定也會出現(xiàn)癥狀。2．腎功能惡化：腎臟灌注減少時腎小球濾過率明顯依賴于AngⅡ介導(dǎo)的出球小動脈收縮，特別是重度心衰NYHAⅣ級、低鈉血癥者，易于發(fā)生腎功能惡化。心衰患者腎功能受損發(fā)生率高(29%～63%)，且死亡率相應(yīng)增加1.5～2.3倍，因而起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀，以后需定期復(fù)查。處理：①ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高，如果肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需特殊處理，但應(yīng)加強監(jiān)測；如果肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用，待肌酐正常后再用。大多數(shù)患者停藥后肌酐水平趨于穩(wěn)定或降低到治療前水平。②停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥。鉀鹽和保鉀利尿劑也應(yīng)停用。③腎功能異?；颊咭赃x擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。3．高血鉀：ACEI阻止RAAS而減少鉀的丟失，可能發(fā)生高鉀血癥；腎功能惡化、補鉀、使用保鉀利尿劑，尤其并發(fā)糖尿病時尤易發(fā)生高鉀血癥，嚴(yán)重者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。處理：①應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。②并用醛固酮受體拮抗劑時ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。③用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測，如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。4．咳嗽：ACEI引起的咳嗽特點為干咳，見于治療開始的幾個月內(nèi)，要注意排除其他原因尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消失，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因?？人圆粐?yán)重可以耐受者，應(yīng)鼓勵繼續(xù)用ACEI，如持續(xù)咳嗽，影響正常生活，可考慮停用，并改用ARB。5．血管性水腫：血管性水腫較為罕見(＜1%)，但可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等嚴(yán)重狀況，危險性較大，應(yīng)予注意。多見于首次用藥或治療最初24h內(nèi)。疑為嚴(yán)重血管性水腫的患者應(yīng)終身避免應(yīng)用所有的ACEI。ACEI在心衰的應(yīng)用要點全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無癥性心衰和LVEF＜40%～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用。ACEI禁忌證：對 ACEI曾有致命性不良反應(yīng)，如曾有嚴(yán)重血管性水腫、無尿性腎功能衰竭的患者或妊娠婦女須絕對禁用。以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動脈狹窄；②血肌酐水平顯著升高 [＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。③高血鉀癥 (＞5.5mmol/L)。④低血壓(收縮壓＜90mmHg)，需經(jīng)其他處理，待血流動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用 ACEI。⑤左室流出道梗阻，如主動脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病等。ACEI一般與利尿劑合用，如無液體潴留亦可單獨應(yīng)用，一般不需補充鉀鹽。ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。 ACEI與阿司匹林合用并無相互不良作用，對 CHD患者利大于弊。ACEI的應(yīng)用方法： 采用臨床試驗中所規(guī)定的目標(biāo)劑量，如不能耐受，可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。 從極小劑量開始，如能耐受則每隔 1～2周劑量加倍。滴定劑量及過程需個體化，一旦達到最大耐受量即可長期維持應(yīng)用。 起始治療后 1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能，以后定期復(fù)查。如果肌酐增高＜ 30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需特殊處理，但應(yīng)加強監(jiān)測。如果肌酐增高＞ 30%～50%，為異常反應(yīng)， ACEI應(yīng)減量或停用。 應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。并用醛固酮受體拮抗劑時，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。三．β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級)CHF時腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)， 而β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于 β、α受體[14]。這就是1 2 17/19應(yīng)用β受體阻滯劑治療 CHF的根本基礎(chǔ)。β受體阻滯劑是一種很強的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療。臨床試驗亦表明，該藥治療初期對心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長期治療（＞3個月時）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為[15]是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的 ”生物學(xué)效應(yīng)”。β受體阻滯劑之所以能從心衰的禁忌藥轉(zhuǎn)而成為心衰常規(guī)治療的一部分，就是因為走出了 ”短期”“藥理學(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長期治療的 ”生物學(xué)”效應(yīng)，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)迄今已有20個以上安慰劑對照隨機試驗， 逾2萬例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級主要為Ⅱ、Ⅲ級，也包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級和 MI后心衰患者。結(jié)果一致顯示，長期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外， β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在 NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者中猝死分別占心衰死因的 64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性別、心功能分級、 LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀察到 β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因為在 BEST試驗中這一種族組未能從 β受體阻滯劑治療中獲益。這些試驗都是在應(yīng)用 ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用 β受體阻滯劑。根據(jù)薈萃分析，39個應(yīng)用ACEI的臨床試驗（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險性下降 24%(95%CI13%～33%)，而β受體阻滯劑并用 ACEI則可使死亡危險性下降36%（95%CI25%～45%），提示同時抑制 2種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）所有慢性收縮性心衰， NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段 B、無癥狀性心力衰竭或 NYHAⅠ級的患者(LVEF＜40%)，均必需應(yīng)用 β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。 NYHAⅣ級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。（2）應(yīng)盡早開始應(yīng)用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止死亡。3）應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。4）一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。2．禁忌證（1）支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應(yīng)用。（2）心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達到干體重后再開始應(yīng)用。3．制劑的選擇CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）分別應(yīng)用選擇性β3個經(jīng)典的、針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗（1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/β2、+α1受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果死亡率相對危險降低分別為34%、34%和35%。3個試驗均因死亡率的顯著下降而提前結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑并無差別。當(dāng)卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標(biāo)劑量時，并無臨床試驗表明，對生存率的優(yōu)越性前者大于后者。因此，國際指南建議，選用臨床試驗證實有效的制劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應(yīng)用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機對照MDC試驗[16]，入選383例LVEF＜40%的患者。主要終點死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對危險降低34%，但因樣本量太小，未能達統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.058)；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對照組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。自2002年中國慢性收縮性心衰治療建議公布后，國內(nèi)一直應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。根據(jù)我國的研究和經(jīng)驗，以及國內(nèi)核心期刊800多例的報道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國的國情，仍建議酒石酸美托洛爾平片可以用來治療心衰。4．劑量（1)目標(biāo)劑量的確定： β受體阻滯劑治療心衰的劑量并非按患者的治療反應(yīng)來確定，而是要達到事先設(shè)定的目標(biāo)劑量。國際指南認(rèn)為，應(yīng)盡量達到臨床試驗推薦的目標(biāo)劑量。但中國人和西方人不同，且個體差異很大，因此β受體阻滯劑的治療宜個體化。根據(jù)MERIT-HF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎(chǔ)心率以高劑量組較快，但關(guān)鍵是二組達到了同樣的目標(biāo)心率67次/分。這就提示每個心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國際公認(rèn)的β受體有效阻滯的指標(biāo)，因而，劑量滴定應(yīng)以心率為準(zhǔn)：清晨靜息心率55～60次/分，不低于55次/分，即為達到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。一般勿超過臨床試驗所用的最大劑量。2)起始和維持：起始治療前和治療期間患者須體重恒定(干體重)，已無明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易于產(chǎn)生低血壓；如有液體潴留，則增加心衰惡化的危險。必需從極低劑量開始，如琥8/19珀酸美托洛爾12.5～25mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片6．25mg每日3次，比索洛爾1.25mg每日1次，或卡維地洛爾3.125mg每日2次。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時β受體阻滯劑可引起液體潴留，需每日測體重，一旦出現(xiàn)體重增加即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再繼續(xù)加量。如此謹(jǐn)慎的用藥，則β受體阻滯劑的應(yīng)用早期即便出現(xiàn)某些不良反應(yīng)一般均不需停藥，且可耐受長期使用，并達到目標(biāo)劑量。臨床試驗中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。（3)與ACEI合用問題：患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因為在β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。關(guān)于ACEI與β受體阻滯劑的應(yīng)用順序：CIBISⅢ試驗比較了先應(yīng)用比索洛爾或依那普利的效益，結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似[17]。事實上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。二藥合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。5．不良反應(yīng)的監(jiān)測（1）低血壓：應(yīng)用含有受體阻滯作用的β受體阻滯劑尤易發(fā)生，一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48h內(nèi)，通常無癥狀，重復(fù)用藥后?？勺詣酉?。首先考慮停用硝酸酯類制劑、CCB或其他不必要的血管擴張劑。也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評定患者的臨床情況。（2）液體潴留和心衰惡化：起始治療前應(yīng)確認(rèn)患者已達到干體重狀態(tài)。如有液體潴留，常在β受體阻滯劑起始治療3～5天體重增加，如不處理，1～2周后常致心衰惡化。故應(yīng)告知患者每日稱體重，如在3天內(nèi)增加>2kg，應(yīng)立即加大利尿劑用量。如在用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以達到臨床穩(wěn)定。如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時減量或停用。應(yīng)避免突然撤藥，引起反跳和病情顯著惡化。減量過程應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。必要時可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。3）心動過緩和房室阻滯：和β受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，低劑量不易發(fā)生，但在增量過程中危險性亦逐漸增加。如心率低于55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)減量。此外，還應(yīng)注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動過緩的藥物。4）無力：本藥應(yīng)用可伴有無力，多數(shù)可在數(shù)周內(nèi)自動緩解，某些患者可很嚴(yán)重而需減量。如無力伴有外周低灌注，則需停用β受體阻滯劑，稍后再重新應(yīng)用，或換用別的類型β受體阻滯劑。β受體阻滯劑在心衰的應(yīng)用要點所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者(LVEF<40%)，均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHAⅣ級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。應(yīng)用低或中等劑量ACEI時即可及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。禁用于支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率低于60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）患者。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用。起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定(干體重)，利尿劑已維持在最合適劑量。推薦應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。必須從極小劑量開始（琥珀酸美托洛爾12.5mg/d、比索洛爾1.25mg/d、卡維地洛3.125mg每日2次）。每2～4周劑量加倍。結(jié)合中國國情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片，從6.25mg每日3次開始。清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。但不宜低于55次/分，也不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量。β受體阻滯劑應(yīng)用時需注意監(jiān)測：①低血壓：一般在首劑或加量的24～48h內(nèi)發(fā)生。首先停用不必要的擴血管劑。②液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達到干體重狀態(tài)。如在3天內(nèi)體重增加＞2kg，立即加大利尿劑用量。如病情惡化，可將β受體阻滯劑暫時減量或停用。但應(yīng)避免突然撤藥。減量過程也應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，必需再加量或繼續(xù)應(yīng)用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥，磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動劑更為合適。③心動過緩和房室阻滯：如心率＜55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)將β受體阻滯劑減量。四．地高辛(Ⅱa類，A級)Na+／K+-ATP酶，使長期以來，洋地黃對心衰的治療均歸因于正性肌力作用，即洋地黃通過抑制衰竭心肌細胞膜細胞內(nèi)Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，提高細胞內(nèi)Ca2+水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。然而，洋地黃的有益作用可能部分是與非心肌組織Na+／K+-ATP酶的抑制有關(guān)。副交感傳入神經(jīng)的Na+／K+-ATP酶受抑制，提高了位于左室、9/19左房與右房入口處、主動脈弓和頸動脈竇的壓力感受器的敏感性，抑制性傳入沖動的數(shù)量增加，進而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達的交感興奮性減弱。此外，腎臟的Na+／K+-ATP酶受抑，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠曲小管的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少。這些研究結(jié)果引出了一個假說，即洋地黃并非只是正性肌力藥物，而是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到一定的治療心衰作用。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一些安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果顯示，輕、中度心衰患者經(jīng) 1～3個月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質(zhì)量和運動耐量；不論基礎(chǔ)心律為竇性或 AF、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用 ACEI，患者均能從地高辛治療中獲益；停用地高辛可導(dǎo)致血流動力學(xué)和臨床癥狀的惡化（ PROVED和RADIANCE 試驗）。DIG試驗主要觀察 NYHAⅡ、Ⅲ級的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療 2～5年，結(jié)果地高辛對總死亡率的影響為中性。但它是正性肌力藥中惟一的長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險。因此，地高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況，在不影響生存率的情況下降低因心衰住院的危險。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；還進一步確定了對竇性心律患者的療效 [18]。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量。（二）臨床應(yīng)用1．患者的選擇：①適用于已在應(yīng)用 ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療，而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。重癥患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應(yīng)用。②另一種方案是：先將醛固酮受體拮抗劑加用于ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時，再應(yīng)用地高辛。③如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑 ACEI和β受體阻滯劑治療。④地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，但加用 β受體阻滯劑對控制運動時的心室率效果更佳。⑤由于地高辛對心衰死亡率的下降沒有作用，故不主張早期應(yīng)用。不推薦應(yīng)用于 NYHAⅠ級心功能的患者。 ⑥急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征， 除非并有快速室率的 AF。急性心衰應(yīng)使用其他合適的治療措施（常為靜脈給藥），地高辛僅可作為長期治療措施的開始階段而發(fā)揮部分作用。2．禁忌證和慎用的情況：①伴竇房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。②急性心肌梗死（AMI）后患者，特別是有進行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。③與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時必須謹(jǐn)慎。奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎，此時地高辛宜減量。3．應(yīng)用方法：①制劑：地高辛是惟一經(jīng)過安慰劑對照臨床試驗評估的洋地黃制劑，也是惟一被美國 ”食品與藥品監(jiān)督委員會”（FDA）確認(rèn)能有效治療 CHF的正性肌力藥，目前應(yīng)用最為廣泛。地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，2～3h血清濃度達高峰， 4～8h獲最大效應(yīng)，85％由腎臟排出，半衰期為 36h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng) 5個半衰期（約 7天后）血清濃度可達穩(wěn)態(tài)。②劑量：目前多采用維持量療法（ 0.125～0.25mg/d），即自開始便使用固定的劑量，并繼續(xù)維持；對于 70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量 0.125mg每日1次或隔日 1次。如為了控制 AF的心室率，可采用較大劑量 0.375～0.50mg/d，但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者。③地高辛血清濃度與療效無關(guān)[19]，不需用于監(jiān)測劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為 0.5～1.0ng/ml。4．不良反應(yīng)：主要見于大劑量時，自從改用維持量療法后，不良反應(yīng)已大大減少。主要不良反應(yīng)包括：①心律失常（早搏、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯） ；②胃腸道癥狀（厭食、惡心和嘔吐） ；③神經(jīng)精神癥狀（視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂）。這些不良反應(yīng)常出現(xiàn)在血清地高辛濃度＞ 2.0ng/ml時，但也可見于地高辛水平較低時。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現(xiàn)象，特別在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時。地高辛在心衰的應(yīng)用要點應(yīng)用地高辛的主要目的是改善慢性收縮性心衰的臨床狀況，因而適用于已在應(yīng)用 ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療，而仍持續(xù)有癥狀的心衰患者。重癥患者可將地高辛與 ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時應(yīng)用。地高辛也適用于伴有快速心室率的 AF患者，但加用 β受體阻滯劑，對運動時心室率增快的控制更為有效。地高辛沒有明顯的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主張早期應(yīng)用，亦不推薦應(yīng)用于 NYHAⅠ級患者。急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的 AF。AMI后患者，特別是有進行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。地高辛不能用于竇房阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，除非已按置永久性起搏器；與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、 β受體阻滯劑）合用時，必須謹(jǐn)慎。地高辛需采用維持量療法， 0.25mg/d。70歲以上，腎功能減退者宜用 0.125mg一日或隔日一次。與傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量。五．醛固酮受體拮抗劑 (Ⅰ類，B級)醛固酮有獨立于 AngⅡ和相加于 AngⅡ的對心肌重構(gòu)的不良作用，特別是對心肌細胞外基質(zhì)。人體衰竭心臟中心室醛固酮生成及活化增加， 且與心衰嚴(yán)重程度成正比。 雖然短期使用 ACEI或ARB均可以降低循環(huán)中醛固酮水平， 但長期應(yīng)用時，循環(huán)醛固酮水平卻不能保持穩(wěn)定、持續(xù)的降低，即出現(xiàn) ”醛固酮逃逸現(xiàn)象 ”。因此，如能在 ACEI基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，進一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益處。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)10/19RALES試驗中入選 NYHAⅣ或Ⅲ級的近期住院患者 1663例，在使用 ACEI的基礎(chǔ)上加用小劑量螺內(nèi)酯（起始劑量12.5mg/d，最大劑量 25mg/d)，隨訪2年，死亡相對危險下降 30%(P＜0.001)，因心衰住院率下降 35%(P＜0.0002)[20]。EPHESUS研究對LVEF≤40%、有臨床心衰或糖尿病證據(jù)，以及 MI14天以內(nèi)的患者共 6600例，應(yīng)用新一代選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（起始劑量 25mg/d，最大劑量 50mg/d）治療。結(jié)果顯示 1年時全因死亡率相對危險降低15%(P=0.008)，心源性猝死降低21%(P=0.03)，心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002)。亞組分析結(jié)果表明，MI后3～7天內(nèi)起始應(yīng)用依普利酮組(n=1793)與安慰劑組(n=1804)相比，全因死亡率相對危險下降23%(P=0.003)，心源性猝死降低37%(P=0.002)，心血管死亡率或住院率下降15%(P=0.01)，心血管死亡率下降22%(P=0.009)。而于8～14天內(nèi)起始應(yīng)用依普利酮組，上述終點與安慰劑組均無顯著差別，提示于MI后3～7天內(nèi)早期應(yīng)用依普利酮為宜[21]。（二）臨床應(yīng)用1．病例選擇：適用于中、重度心衰，NYHAⅢ、Ⅳ級患者；AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用。2．禁忌證和慎用的情況：本藥應(yīng)用的主要危險是高鉀血癥和腎功能異常，伴有這兩種狀況的應(yīng)列為禁忌，有發(fā)生這兩種狀況潛在危險的應(yīng)慎用。國外一組報告：繼發(fā)性高鉀血癥發(fā)生率高達24%，其中50%患者的血鉀＞6mmol/L。另外，本藥由于具有較弱的利尿作用，可致血容量降低，進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的發(fā)生率。因此，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑應(yīng)權(quán)衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險。為減少心衰病人發(fā)生致命性高鉀血癥的危險，入選患者的血肌酐濃度應(yīng)在176.8(女性)～221.0(男性)μmol/L(2.0～2.5mg/dl)以下，且近期無惡化；血鉀低于5.0mmol/L且近期無嚴(yán)重高血鉀癥。在老年或肌肉量較少的患者，血肌酐水平并不能準(zhǔn)確反映腎小球濾過率，后者或肌酐清除率應(yīng)大于0.5ml/s。3．應(yīng)用方法：螺內(nèi)酯起始劑量10mg/d，最大劑量20mg/d，有時也可隔日給與。依普利酮（我國目前暫缺）國外推薦起始劑量為25mg/d，逐漸加量至50mg/d。4．注意事項：①開始治療后一般停止使用補鉀制劑，除非有明確的低鉀血癥，并讓患者避免食用高鉀食物。②必需同時應(yīng)用襻利尿劑。③同時使用大劑量的ACEI，可增加高鉀血癥的危險。因此，卡托普利應(yīng)≤75mg/d，依那普利或賴諾普利≤10mg/d。④避免使用非甾體類抗炎藥物和COX-2抑制劑，尤其是老年人，因為可以引起腎功能惡化和高血鉀。⑤使用醛固酮受體拮抗劑治療后3天和1周要監(jiān)測血鉀和腎功能，前3個月每月監(jiān)測1次，以后每3個月1次。如血鉀＞5.5mmol/L，即應(yīng)停用或減量。⑥及時處理腹瀉及其他可引起脫水的原因。⑦螺內(nèi)酯可出現(xiàn)男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。醛固酮受體拮抗劑在心衰應(yīng)用的要點：適用于中、重度心衰，NYHAⅢ或Ⅳ級患者，AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用。應(yīng)用方法為螺內(nèi)酯起始量10mg/d，最大劑量為20mg/d，酌情亦可隔日給予。本藥應(yīng)用的主要危險是高鉀血癥和腎功能異常。入選患者的血肌酐濃度應(yīng)在176.8(女性)～221.0(男性)μmol/L(2.0～2.5mg/dl)以下，血鉀低于5.0mmol/L。一旦開始應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑，應(yīng)立即加用襻利尿劑，停用鉀鹽，ACEI減量。ARB在理論上可阻斷所有經(jīng)六．血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）ACE途徑或非ACE(如糜酶)途徑生成的AngⅡ與AT（血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體）結(jié)1合，從而阻斷或改善因AT1過度興奮導(dǎo)致的諸多不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進細胞壞死和凋亡等，而這些都是在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用的因素。ARB還可能通過加強AngⅡ與AT2（血管緊張素Ⅱ的Ⅱ型受體）結(jié)合來發(fā)揮有益的效應(yīng)。ARB對緩激肽的代謝無影響，故一般不引起咳嗽，但也不能通過提高血清緩激肽濃度發(fā)揮可能的有利作用。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療慢性心衰的ELITEⅡ試驗和針對MI后心衰的OPTIMAL試驗均未能證明氯沙坦與卡托普利作用相當(dāng)[22，23]。晚近的CHARM-替代試驗中，對不能耐受ACEI的2028例心衰患者換用坎地沙坦治療，使主要終點心血管病死亡或心衰惡化住院率降低23%（P=0.0004），證明坎地沙坦有效[24]。Val-HeFT試驗(5010例)顯示在ACEI基礎(chǔ)上加用頡沙坦與安慰劑組相比，死亡和病殘聯(lián)合終點事件發(fā)生率降低13%(P=0.009)，并改善心功能分級、LVEF和提高生活質(zhì)量，且未用ACEI的亞組（336例）死亡率亦下降[25]。在AMI后心衰患者中進行的VALIANT試驗也顯示纈沙坦與卡托普利有相等的降低死亡率的效益。ACEI一直是治療心衰的首選藥物，而近年來隨著ARB臨床觀察資料的積累，尤其是CHARM等試驗的結(jié)果，提高了ARB類藥物在心衰治療中的地位。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）對心衰高發(fā)危險的人群(階段A)ARB有助于預(yù)防心衰的發(fā)生（Ⅱa類，C級）。（2）已有心臟結(jié)構(gòu)異常但從無心衰臨床表現(xiàn)者（階段B）。①MI后LVEF低、但無心衰癥狀患者，如不能耐受ACEI可用ARB(Ⅰ類，B級)。②對有高血壓伴有心肌肥厚者ARB有益（Ⅱa類，B級）。③對LVEF下降無心衰癥狀的患者如不能耐受ACEI可用ARB(Ⅱa類，C級)。（3）已有心衰癥狀的患者(階段C)ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥（Ⅰ類，A級）。對輕、中度心衰且LVEF低下者，特別因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作為一線治療（Ⅱa類，A級）。常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB（Ⅱa或Ⅱb類推薦，B級）。11/192．應(yīng)用方法（1）小劑量起用，在患者耐受的基礎(chǔ)上逐步將劑量增至推薦劑量或可耐受的最大劑量（表2）。表2治療慢性心衰的ARB及其劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d纈沙坦20～40mg/d160mg，bid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄貝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奧美沙坦10～20mg/d20～40mg/d所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗證實，對降低CHF患者死亡率、病殘率有益（2)ARB應(yīng)用的注意事項與ACEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等；在開始應(yīng)用ARB及改變劑量的1～2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測血壓（包括體位性血壓）、腎功能和血鉀。ARB在CHF臨床應(yīng)用的要點?ARB可用于A階段患者，以預(yù)防心衰的發(fā)生；亦可用于B、C和D階段患者，對于不能耐受ACEI者，可替代ACEI作為一線治療，以降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率；對于常規(guī)治療（包括ACEI）后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB。?ARB的各種藥物均可考慮使用，其中坎地沙坦和纈沙坦證實可降低死亡率和病殘率的有關(guān)證據(jù)較為明確。?ARB應(yīng)用中需注意的事項同ACEI，如要監(jiān)測低血壓、腎功能不全和高血鉀等。七．神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1．ACEI和β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用：臨床試驗已證實二者有協(xié)同作用，可進一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治療的經(jīng)典常規(guī)，應(yīng)盡早合用。2.ACEI與醛固酮受體拮抗劑合用：醛固酮受體拮抗劑的臨床試驗均是與以ACEI為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療作對照，證實ACEI加醛固酮受體拮抗劑可進一步降低CHF患者的死亡率(Ⅰ類、B級)。3．ACEI加用ARB：現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)論并不一致。在Val-HeFT試驗中纈沙坦和ACEI合用不能降低死亡率。在CHARM合用試驗中坎