血小板反應多樣性新時期新認識

血小板反應多樣性新時期新認識第一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三抗血小板藥物發(fā)展與反應多樣性觀念的演變200020101990發(fā)現(xiàn)對阿司匹林應答存在個體間差異，稱為“應答者”與“無應答者”阿司匹林，1980s獲批用于ACS的一、二級預防氯吡格雷，自1998年始在全球上市，ACS進入雙聯(lián)抗血小板治療時代新藥研發(fā)踴躍，被寄予減少或避免“抵抗”的期望，至2007、2009年普拉格雷、替格瑞洛相繼出臺隨著抗血小板治療的推廣，開始探究出現(xiàn)不同治療反應的相關原因及對臨床結局的影響，出現(xiàn)“藥物抵抗”等概念CYP酶基因多態(tài)性等問題引起熱議，并明確了血小板反應多樣性(VPR)的定義血小板反應多樣性(variabilityofplateletresponse,VPR)，是指不同個體對抗血小板藥物治療反應存在差異。低反應者可能存在較高血栓風險，反之則增加出血風險。第二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批準的口服抗血小板藥物

1988年FDA批準

單用療效有限，劑量過大可能增加出血風險

1991年FDA批準

第一個噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑副作用：中性粒細胞減少/血小板減少性紫癜

1998年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合2001年中國上市，ACS常用藥物之一

2009年FDA批準P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合

快速起效，更強血小板抑制

2011年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，可逆性結合快速起效，更強血小板抑制，主要出血與氯吡格雷相當?shù)谌?，共三十三頁，編輯?023年，星期三抗血小板治療藥物的發(fā)展:預防缺血和增加出血的平衡單一抗血小板藥雙聯(lián)抗血小板藥更強的血小板聚集抑制降低缺血性事件率增加出血AdaptedfromGibson,AHA2007第四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三血小板對抗血小板藥物治療的反應多樣性Δ5μMADP-誘導的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反應者缺血性事件率更高?高反應者出血風險更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反應多樣性(VariabilityOf

plateletResponse,VPR)：不同患者對同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應

阿司匹林低反應：藥物治療后花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率>20%

氯吡格雷低反應：Δ聚集率≤10%（Δ聚集率=基線最大聚集率–藥物治療后最大聚集率）第五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三VPR的定義血小板反應多樣性（VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應低反應者(血小板聚集抑制率下降)可能會發(fā)生較高的血栓性事件高反應者(血小板聚集抑制率升高)可能引發(fā)高出血風險目前尚缺乏統(tǒng)一的評價VPR的定義AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A第六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三當前對血小板反應多樣性的最新認識導致VPR的原因呈多樣化新藥同樣存在VPR問題血小板反應與臨床結局的相關性尚未明確第七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三血小板反應多樣性可能受多種因素影響AngiolilloDJ,Fernandez-OrtizA,BernardoE,etal.JAmCollCardiol.2007;49(14):1505-16.BhattDL.JAmCollCardiol.2004;43(6):1127-9.細胞因素血小板更新加速CYP3A代謝活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)COX-1抑制不充分COX-2mRNA過度表達……遺傳因素CYP基因多態(tài)性GPIa基因多態(tài)性P2Y12基因多態(tài)性GPIIIa基因多態(tài)性COX-1基因多態(tài)性……血小板反應多樣性臨床因素依從性差劑量不足藥物吸收不佳藥物相互作用……第八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三VPR機制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關注已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應多樣性變化中只占5.2%，對于治療后高殘留血小板聚集的檢測敏感性僅45.1%，特異性75%。HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應多樣性的影響因素第九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三基于以上因素，不同個體間治療前即存在VPR未用任何抗血小板藥物的健康人(n=25)：治療前即存在血小板反應多樣性，并與治療后殘留血小板反應顯著相關(不同檢測方法r=0.7948-0.8703，P均<0.05)MichelsonAD,LindenMD,FurmanMI,etal.JThrombHaemost.2007;5(1):75-81.接受ASA治療患者(有或無CAD,n=613)：治療前即存在血小板反應多樣性，且多樣性不會因氯吡格雷治療而增加(不論治療時間、冠心病類型及ASA劑量)研究旨在驗證治療前血小板反應多樣性的存在及對氯吡格雷治療后反應的影響。共計納入健康志愿者25例，有或無冠心病(CAD,根據(jù)冠脈造影判斷)的患者613例，通過4種獨立的全血流式細胞分析方法評估血小板反應(20μmADP)。Pearson相關系數(shù)：r=0.8703,P<0.0001第十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三當前對血小板反應多樣性的最新認識VPR的機制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細胞等多種因素綜合影響研究證實治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應顯著相關導致VPR的原因呈多樣化新藥同樣存在VPR問題血小板反應與臨床結局的相關性尚未明確第十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三藥代角度：新型P2Y12抑制劑或可減少或避免VPRSch?migA.NEnglJMed.2009;361(11):1108-11.第十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三以往藥效學研究：基于健康人或穩(wěn)定性CAD患者GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.健康人(n=68)穩(wěn)定性CAD(n=110)穩(wěn)定性CAD(n=123)穩(wěn)定性CAD(n=98)BrandtJT,PayneCD,WiviottSD,etal.AmHeartJ.2007;153(1):66.e9-16.WallentinL,VarenhorstC,JamesS,etal.EurHeartJ.2008;29(1):21-30.新型P2Y12抑制劑可更快速、強效且持久地抑制血小板聚集，發(fā)生血小板低反應比例低第十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三最新臨床研究：對STEMI患者，

替格瑞洛、普拉格雷治療后均存在高比例VPR為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機時及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.PRU=P2Y12反應單位208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設計中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測接受治療后2h(臨界值208PRU):替格瑞洛組46.2%出現(xiàn)血小板低反應普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個體間差異第十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷負荷后2小時僅半數(shù)STEMI患者達有效血小板抑制，大多數(shù)患者需至少4小時普拉格雷與替格瑞洛負荷后2小時：殘留血小板反應無顯著差異高殘留血小板反應(PRU值≥240)的發(fā)生率為替格瑞洛60%vs.普拉格雷44%

44%60%患者達到PRU值<240的平均時間，替格瑞洛5±4hvs.普拉格雷3±2h

ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.研究納入癥狀發(fā)作12小時內(nèi)的STEMI患者，行PPCI前(急診室或?qū)Ч苁?隨機給予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)負荷劑量(LD)，在基線及LD后2、4、8、12h時通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應，高殘留血小板反應(HRPR)定義為血小板反應單位(PRU)≥240。p=0.258第十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三藥代/藥效學與最新臨床研究的不一致，

源自臨床實際中ACS患者特有的病理狀態(tài)vanVelzenJE,deGraafFR,JukemaJW,etal.AmJCardiol.2011;108(5):658-64.RanjithMP,DivyaR,MehtaVK,etal.JClinPathol.2009;62(9):830-3.ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.藥代/藥效學分析最新2項臨床研究ACS健康志愿者或穩(wěn)定性CAD血小板體積與數(shù)量差異：平均血小板體積↑（潛在促血栓形成活性高）

血小板數(shù)量↓（可能為血栓形成前狀態(tài)）病變斑塊形態(tài)與組成復雜：斑塊數(shù)量/人↑非鈣化斑塊↑斑塊面積↑壞死核心區(qū)域面積↑薄纖維帽粥樣斑塊數(shù)量↑（斑塊負荷及易損性高）藥物吸收減少或作用延遲：血流動力學紊亂全身血管收縮腎上腺素激活

嘔吐風險↑年齡↑體重↑

肝腎等合并癥↑

多種藥物聯(lián)合使用第十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三當前對血小板反應多樣性的最新認識VPR的機制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細胞等多種因素綜合影響研究證實治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應顯著相關導致VPR的原因呈多樣化新藥同樣存在VPR問題血小板反應與臨床結局的相關性尚未明確與以往基于健康人或穩(wěn)定CAD的藥代/藥效學結果不同，對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明顯的起效延遲及個體間差異第十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三血小板反應與臨床結局：相關性尚不明確新近多項臨床研究顯示，血小板功能檢測結果與臨床結局無明確相關性，通過檢測結果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢研究研究設計研究結論TRILOGYACS亞組研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow檢測ACS患者基線及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應與臨床終點的發(fā)生存在相關性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應性對于PCI術后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測結果與結局無明確相關性ARCTIC研究3（2012）調(diào)控治療組vs常規(guī)治療組調(diào)控治療組支架置入前后檢測血小板活性，并據(jù)此調(diào)整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過血小板功能檢測調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.第十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三TRILOGYACS亞組研究：

未發(fā)現(xiàn)血小板反應與臨床終點的發(fā)生存在相關性TRILOGYACS是一項隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照、事件驅(qū)動試驗，總研究納入UA/NSTEMI事件發(fā)生10天內(nèi)的非血運重建治療患者9326例。其中27.5%參與血小板功能亞組研究，通過VerifyNowP2Y12檢測普拉格雷與氯吡格雷組的基線、隨機化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能。GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.血小板功能檢測結果與臨床終點普拉格雷*10或5mg/天(n=1286)氯吡格雷75mg/天(n=1278)P值30天中位PRU值#年齡<75歲及體重≥60kg年齡<75歲及體重<60kg年齡≥75歲64139164200209222<0.001<0.001<0.00130個月CV死亡、MI或卒中17.2%18.9%0.29*年齡<75歲及體重≥60kg者，給予普拉格雷10mgMD；年齡<75歲及體重<60kg或年齡≥75歲者，給予普拉格雷5mgMD。#組間差異在后續(xù)檢測時間點仍持續(xù)存在PRU=P2Y12血小板反應單位，PRU值越大提示血小板抑制作用越差。第十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三對于PCI術后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測結果與結局無明確相關性STh組(n=48)對照組(n=50)P值VerifyNow檢測PRUINH(%)246.8±75.923±20.9200.0±82.737.5±23.1<0.01<0.01VASP檢測PRI(%)61.4±18.658.4±20.20.47MI組(n=30)對照組(n=28)P值VerifyNow檢測PRUINH(%)169±87.145.1±23.8200.3±80.432.1±23.20.080.02VASP檢測PRI(%)50.6±19.261.6±17.40.03檢測STh者的氯吡格雷治療血小板反應性，兩種方法的結果不一致再發(fā)MI者氯吡格雷治療后抑制明顯，檢測結果反而優(yōu)于對照組VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.STh=支架內(nèi)血栓形成，PRU=P2Y12反應單位，INH=抑制百分比，PRI=血小板反應指數(shù)研究納入支架置入6個月內(nèi)、雙抗治療的患者，評估明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治療血小板反應性，以定義P2Y12抑制臨界值。共納入STh者48例，MI者30例，分別匹配對照組(入選前無STh或MI)。PRI=血小板反應指數(shù)，PRI≥61%或<61%將其分為氯吡格雷低反應和有反應者第二十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三ARCTIC研究：支架置入前后通過血小板功能檢測調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結局1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或緊急血運重建：事件風險隨訪時間(天)常規(guī)治療組調(diào)控治療組HR=1.13(0.98-1.29),P=0.1034.6%31.1%ARCTIC是一項隨機、開放標簽臨床研究，納入擬行支架置入術的患者2440例。其中，調(diào)控治療組于PCI術前及術后14-30天檢測血小板活性，并調(diào)整藥物或劑量。氯吡格雷治療后低反應者換成高劑量氯吡格雷或普拉格雷；再次檢測出現(xiàn)高反應者換成75mg/天氯吡格雷維持。常規(guī)治療組未行血小板功能檢測。抗血小板藥物選擇取決于醫(yī)生判斷，兩組基線抗血小板治療無顯著差異。(n=1227)(n=1213)ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.第二十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三分析原因：目前檢測技術可能尚不成熟，指導臨床實踐為時過早檢測方法呈多樣化，但尚無“金標準”研究間誘導劑濃度的不同研究間檢測時間點的不同無明確、公認的臨界值定義第二十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三歐美指南均未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目

JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.HammCW,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32,2999–3054.FerrarisVA,etal.ThoracSurg.2011Mar;91(3):944-82.指南推薦內(nèi)容證據(jù)等級2011ACC/AHA/SCAIPCI使用氯吡格雷治療的PCI患者不推薦進行常規(guī)血小板功能檢測C2012ACC/AHAUA/NSTEMI對于使用噻吩吡啶類治療的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，當血小板功能測定結果可能影響治療方案時，可考慮進行該檢測B2011ESCNSTE-ACS使用氯吡格雷治療的特殊患者可考慮行血小板功能檢測B2011STS/SCA檢測血小板ADP聚集功能有助于判斷停用氯吡格雷后是否可行CABG手術CⅠⅡaⅡbⅢ第二十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三當前對血小板反應多樣性的最新認識VPR的機制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細胞等多種因素綜合影響研究證實治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應顯著相關導致VPR的原因呈多樣化新藥同樣存在VPR問題血小板反應與臨床結局的相關性尚未明確與以往基于健康人或穩(wěn)定CAD的藥代/藥效學結果不同，對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明顯的起效延遲及個體間差異新近多項臨床研究顯示，血小板功能檢測結果與臨床結局無明確相關性，通過檢測結果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢第二十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三抗血小板治療相關出血：越來越受臨床關注第二十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三出血已成為ACS治療中的一個重要預后指標StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.

2011;32(15):1854-64.缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復合”結果減少出血事件成為進一步提高治療結果的主要目標第二十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三小出血臨床常見，顯著降低患者治療依從性ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個月ArmeroS,BonelloL,BerbisJ,etal.AmJCardiol.2011;108(12):1710-3.1個月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*滋擾性出血63%內(nèi)出血33.3%令人驚恐的出血3.7%1個月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%采用Roy’s出血分類及定義：令人驚恐的出血：顱內(nèi)出血、危及生命出血或需輸血。內(nèi)出血：血腫、鼻衄、口腔出血、陰道出血、黑便、眼睛出血、血尿及嘔血。滋擾性出血：容易瘀傷、小切口出血、瘀點及瘀斑。小出血=滋擾性或內(nèi)出血因滋擾性出血或內(nèi)出血停藥其他原因停藥15.3%4%P=0.03*79%為患者自發(fā)停藥第二十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三出血后過早停用抗血小板治療導致臨床結局更差合并分析：納入PURSUIT,PARAGONA&B,SYNERGY四項RCTs，共26451例ACS患者ChanMY,SunJL,WangTY,etal.AmHeartJ.2010;160(6):1056-1064.e2.32.4%患者(n=8582)發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個月死亡/MI/卒中風險(14.3%vs用藥者7.8%，P<0.0001)PCI亞組分析：過早停用抗血小板治療對院內(nèi)PCI患者長期預后更具危險性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點事件AT=抗血小板治療第二十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三TRITON-TIMI38研究：普拉格雷的總體療效與安全性WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.事件率(％)CV死亡/MI/卒中CV死亡非致死性MI非致死性卒中(P<0.001)(P=0.31)(P<0.001)(P=0.93)RRR=19%RRR=24%療效：普拉格雷顯著降低15個月CV死亡/MI/卒中風險(主要缺血終點)達19%；獲益主要源于非致死性MI的降低。TIMI大出血危及生命出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血出血率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)(P=0.23)(P=0.74)RRI=319%RRI=32%RRI=52%氯吡格雷普拉格雷出血：普拉格雷顯著增加非CABG相關TIMI大出血風險(主要安全終點)達32%；包括危及生命、致命性出血等。（非CABG相關出血）第二十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三PLATO研究：替格瑞洛的總體療效與安全性WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.療效：替格瑞洛顯著降低12個月血管源性死亡/MI/卒中風險(主要缺血終點)達16%；預防卒中無明顯獲益。RRR=16%血管源性死亡:隨機化時間(天)致命性顱內(nèi)出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.03)RRI=19%非CABG相關

PLATO大出血非CABG相關

TIMI大出血顱內(nèi)出血(P=0.03)RRI=25%(P=0.06)RRI=87%出血率(％)出血：PLATO大出血(主要安全終點)兩組無顯著差異；但替格瑞洛顯著增加非CABG相關大出血風險達19-25%，并增加顱內(nèi)出血(包括致死性)。第三十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風險多項循證證實：新型P2Y12抑制劑：相比氯吡格雷，出血風險有不同程度升高氯吡格雷實現(xiàn)PCI患者出血與缺血的平衡相比無預處理/安慰劑療效終點安全終點PCI預處理者1(薈萃分析)主要心臟事件：RRR=23%(p<0.001)大出血無顯著差異(p=0.18)非血運重建者2(CLARITY)2-8天動脈閉塞/死亡/再梗：RRR=36%(p<0.001)大或小出血和顱內(nèi)出血無顯著差異(p>0.05)NSTEACS患者3(CURE)12個月心血管死亡/非致死心梗/卒中：RRR=20%(p<0.001)危及生命出血或出血導致死亡無顯著升高(p>0.05)STEMI患者4(PCI-CLARITY)30天心血管死亡/再梗/卒中：RRR=46%(p=0.008)大或小出血無顯著差異(p>0.05)中國STEMI患者5(COMMIT)28天死亡：RRR=7%(p=0.03)28天死亡/再梗/卒中：RRR=9%(p=0.002)無論總體或年齡≥70歲或接受溶栓治療者：致命性、輸血或顱內(nèi)出血均無顯著差異(p>0.05)氯吡格雷

相比氯吡格雷療效終點安全終點計劃行PCI者6(TRITONTIMI38)15個月心血管死亡/非致死性心梗/卒中：RRR=19%(p<0.001)非CABG相關TIMI大出血：RRI=32%(p=0.03)非血運重建者7(TRILOGY)30個月心血管死亡/非致死性心梗/卒中無顯著差異(p=0.21)GUSTO定義嚴重或危及生命出血、TIMI大出血無顯著差異<75歲患者TIMI大或小出血：RRI=54%(p=0.02)ACS患者8(PLATO)12個月血管性死亡/心梗/卒中：RRR=16%(p<0.001)PLATO定義大出血無顯著差異致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率增加10倍(p=0.02)非CABG相關大出血：RRI=19-