第十二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論

藥藥理學(xué)pharmacology瓦第十蘋二章腐中樞盼神經(jīng)寶系統(tǒng)抹藥理匯學(xué)概掘論第一節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)一、神經(jīng)元神經(jīng)元是CNS的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。典型的神經(jīng)元由樹突、胞體和軸索三個部分組成。胞體內(nèi)含有特別大的細(xì)胞核和各種各樣的用于合成細(xì)胞生命活動所需物質(zhì)的細(xì)胞器如粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高而機(jī)器、線粒體、溶酶體等，這些細(xì)胞器的功能與其他組織細(xì)胞的細(xì)胞器相同。神經(jīng)元胞漿中含有內(nèi)涵物，包括一些致密小體和色素顆粒如脂褐素。內(nèi)涵物出現(xiàn)于成年期，隨年齡增長而增加。神經(jīng)元的樹突有一至多個。從細(xì)胞提發(fā)出后可反復(fù)分支，逐漸變細(xì)而終止。神經(jīng)元胞體內(nèi)多數(shù)細(xì)胞器也伸入樹突中相當(dāng)距離。除個別神經(jīng)元外，神經(jīng)元都有一條細(xì)而均勻的軸突。神經(jīng)元的細(xì)胞骨架與其他細(xì)胞一樣，是由絲狀結(jié)構(gòu)組成，包括微管、微絲和神經(jīng)細(xì)絲。由絲狀結(jié)構(gòu)組成的框架，主要用來支持延長的神經(jīng)元突起包括樹突和軸突，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的形狀，也參與神經(jīng)元內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸。神經(jīng)元的主要功能是接受刺激和傳遞信息。神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)活動是以反射的形式進(jìn)行的，反射中樞的神經(jīng)元通過傳入神經(jīng)接受來自體內(nèi)外環(huán)境變化的刺激信息，并對這些信息加以分析、綜合和儲存，再經(jīng)過傳出神經(jīng)把指令傳到所支配的器官和組織，產(chǎn)生調(diào)節(jié)和控制效應(yīng)。此外，神經(jīng)末梢還能釋放一些營養(yǎng)因子，這些營養(yǎng)因子可持續(xù)調(diào)節(jié)所支配組織的代謝活動，影響其結(jié)構(gòu)、生化和生理。這種作用稱為神經(jīng)的營養(yǎng)性作用。神經(jīng)元能生成營養(yǎng)因子，也接受神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持，以維持正常的形態(tài)和功能。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子3等。二、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞人類神經(jīng)系統(tǒng)含有的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量為神經(jīng)元的10～50倍。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞廣泛地分布于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞按形態(tài)分可分為星狀膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，均起源于中胚層。CNS內(nèi)神經(jīng)元間的空隙幾乎全由膠質(zhì)細(xì)胞所填充，因此幾乎不存在細(xì)胞間隙。包圍在腦毛細(xì)血管周圍的細(xì)胞以及室管膜細(xì)胞也都是膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也有突起，但無樹突和軸突之分，細(xì)胞間普遍存在縫隙連接。膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是支持作用、絕緣作用、屏障作用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。此外，在CNS發(fā)育過程中具有引導(dǎo)神經(jīng)元走向的作用。膠質(zhì)細(xì)胞參與某些遞質(zhì)及生物活性物質(zhì)的代謝，如興奮性遞質(zhì)谷氨酸的再攝取。另外，膠質(zhì)細(xì)胞還參與修復(fù)過程、具有免疫應(yīng)答作用，并可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能。新近的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與CNS的生理功能調(diào)節(jié)、一些神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是研制神經(jīng)保護(hù)藥的重要生物靶標(biāo)。三、突觸神經(jīng)元的主要功能是傳遞信息。神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間的信息傳遞往往通過突觸進(jìn)行。根據(jù)突觸傳遞的方式及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，突觸可分為電突觸、化學(xué)性突觸和混合性突觸。在哺乳動物腦內(nèi)，除小部分腦區(qū)存在一些電突觸外，幾乎所有的突觸都是化學(xué)性突觸，是CNS中最重要的信息傳遞結(jié)構(gòu)。突觸由突觸前組分、突觸后組分和突觸間隙等基本結(jié)構(gòu)組成。神經(jīng)遞質(zhì)把信息從突觸前神經(jīng)元傳遞到突觸后神經(jīng)元。突觸前神經(jīng)元興奮時，峰電位沿細(xì)胞膜傳播到突觸前膜，引起膜去極化，電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣離子內(nèi)流，胞內(nèi)游離鈣濃度升高。鈣與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活了依賴鈣調(diào)素的蛋白磷酸激酶B，導(dǎo)致一些底物蛋白的磷酸化。突觸前膜內(nèi)含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡，靜息時通過突觸素Ⅰ固定在神經(jīng)元末梢的骨架-微管或長絲上，囊泡膜上的突觸蛋白Ⅰ被蛋白磷酸激酶B磷酸化后，通過一些突觸蛋白的作用，使囊泡從固定點(diǎn)脫落并移動到突觸前膜的活動區(qū)。神經(jīng)沖動傳遞到突觸前膜通常只能使錨定在突觸前膜的囊泡與突觸前膜融合并釋放到突觸間隙，經(jīng)胞裂外排，囊泡內(nèi)含物以量子形式釋放。神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)彌散而作用于突觸后膜上的受體，產(chǎn)生興奮性突觸后電位或抑制性突觸后電位，完成突觸間的信息傳遞。突觸傳遞的過程主要包括神經(jīng)遞質(zhì)的合成和貯存、突觸前膜去極化和胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后受體結(jié)合引起突觸后生物學(xué)效應(yīng)、釋放后的遞質(zhì)消除及囊泡的再循環(huán)。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受到突觸前膜受體的反饋調(diào)控，通過改變進(jìn)入末梢的鈣離子量或改變末梢對鈣離子的敏感性等均能調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放。一方面被釋放的神經(jīng)遞質(zhì)需要迅速消除終止其作用，以保證突觸地傳遞效率；另一方面又需回收突觸囊泡蛋白，通過神經(jīng)末梢細(xì)胞膜的內(nèi)吞合成新的囊泡，形成囊泡的再循環(huán)，準(zhǔn)備新一輪遞質(zhì)的合成、貯存和釋放。突觸艱辛地震的消除主要是通過突觸前膜及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的攝取活酶解作用而實(shí)現(xiàn)的。第二節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體一、乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）乙酰膽堿由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下合成。合成在胞質(zhì)中進(jìn)行，然后被輸送到末梢儲存在囊泡內(nèi)。乙酰膽堿的合成、貯存、示范、與受體相互作用及其滅活等突觸傳遞過程與外周膽堿能神經(jīng)元相同。（一）中樞乙酰膽堿能通路：①局部分布的中間神經(jīng)元，參與局部神經(jīng)回路的組成。在紋狀體、隔核、伏隔核、嗅結(jié)節(jié)等神經(jīng)核團(tuán)均存在較多的膽堿能中間神經(jīng)元，尤以紋狀體最多；②膽堿能投射神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在腦內(nèi)分布比較集中，分別組成膽堿能基底前腦復(fù)合體和膽堿能腦橋-中腦-被蓋復(fù)合體。（二）腦內(nèi)乙酰膽堿受體：絕大多數(shù)腦內(nèi)膽堿能受體是M受體，N受體僅占不到10%。腦內(nèi)的M或N受體的藥理特性與外周相似。熄（三幕）中親樞乙離酰膽鋸堿的刪功能館：圍①母學(xué)習(xí)輝和記慕憶；需②允覺醒笑和睡荷眠；深③外體溫散調(diào)節(jié)犯；聲④耽攝食舞和飲緒水；舅⑤銀感覺杜和運(yùn)孟動調(diào)纖節(jié)；惰⑥替參與報鎮(zhèn)痛憤。易紋狀講體是洽人類惑調(diào)節(jié)且錐體藏外系激運(yùn)動覽的最筑高級被中樞欠，。繁乙酰溜膽堿購與多石巴胺輪兩系肉統(tǒng)功眨能間套的平兼衡失終調(diào)則蜻會導(dǎo)盞致研態(tài)制的筑審計衣系統(tǒng)黑功能潮疾病掠。如宵多巴按胺系違統(tǒng)功茂能低耽下使勇乙酰豬膽堿叛系統(tǒng)善相對皇過強(qiáng)騎，可圣出現(xiàn)忍帕金灶森病怠的癥煉狀。區(qū)二、兆γ背-氨暖基丁岸酸（糠γ羊-b圾ut球yl第am懇in陽o秤ac悶id內(nèi)，G惑AB批A）物（一刻）G框AB熟A在甲中樞射神經(jīng)冷系統(tǒng)直中的薪分布壇：G級AB障A是察腦內(nèi)浴最重玉要的秒抑制趨性神閱經(jīng)遞悼質(zhì)，敏廣泛爺而均斯勻地掏分布描在哺房乳動堆物腦盲內(nèi)，遍腦內(nèi)茶約有歌30勻%左工右的盼突觸候以G府AB匯A為良神經(jīng)界遞質(zhì)藥。腦竊內(nèi)的釘GA木BA列能神割經(jīng)元秤主要鉗分布浴在大遇腦皮秧層、版海馬匆和小壺腦?；湍壳敖虄H發(fā)燃現(xiàn)二斑條長俊軸突跳投射拴的G濟(jì)AB后A能派通路昂：訊①丹小腦傅-前饒庭外斃側(cè)核草通路預(yù)，從礙小腦賴浦肯抖耶細(xì)烘胞投卷射到剛小腦恨深部宇核團(tuán)盈及腦蒙干的均前庭泰核；依②剩從紋廳狀體市投射傍到中霞腦黑貢質(zhì)。絮黑質(zhì)辜是腦延內(nèi)G雨AB絹A濃許度最浸高的沖腦區(qū)桑。茄（二撐）G傍AB涼A的柜合成森、儲差存、編釋放蛇、攝罰取和惜降解嚴(yán)：腦扣內(nèi)的菠GA漏BA比是由今谷氨暴酸脫碌羧而湖成的蓋，G物AB倦A的違合成喉酶為李谷氨控酸脫冬羧酶粉。腦捷內(nèi)G途AB典A存棒在的禿形式岔有游善離、淋疏松界結(jié)合氧和牢心固結(jié)刪合3笛種類慰型。秀當(dāng)G牢AB捎A神逗經(jīng)元母興奮搏時，很GA短BA沾被神汪經(jīng)末外梢釋帶放到哭突觸聯(lián)間隙絡(luò)。攝式取是撒GA割BA喊失活班的重球要途獸徑，片神經(jīng)蜓末梢唱和神稍經(jīng)膠賞質(zhì)細(xì)渾胞都攜有攝巖取功丟能。饅GA安BA燕也可廢被搜γ裳-氨交基丁迷酸轉(zhuǎn)數(shù)氨酶擾降解詠。除（三匠）G挽AB愈A受嶄體：組GA浴BA宇受體挎被分鏡為G蚊AB漿A號A博、G具AB線A謊B鵲、G芒AB辜A管C規(guī)三型那。翠（四斥）G牧AB奉A(yù)功睜能：濃①狠GA雖BA困具有蜘抗焦練慮作頑用；稻②蘿GA鈴BA柄對腺類垂體衣和神雙經(jīng)垂先體的離分泌抹具有琴調(diào)節(jié)隊(duì)作用屠；尺③禮GA運(yùn)BA域具有殊鎮(zhèn)痛只作用愚；讓④緣GA袍BA欄抑制越動物住攝食燈；負(fù)⑤酸具有名抗驚賽厥作獎用；襖⑥中GA娛BA狐C任參與煌視覺塞通路哲信息喇的傳醒遞和至調(diào)控氧。矩三、蠅興奮礙性氨憂基酸礦谷氨淚酸（涌gl來ut貢am著at夾e，泛Gl非u）側(cè)是C展NS菌內(nèi)主括要的腎興奮載性遞救質(zhì)，她腦內(nèi)歐50延%以擋上的恨突觸遙是以贈谷氨瑞酸為駁遞質(zhì)章的興與奮性遼突觸堪。除派谷氨息酸外慣，天貼冬氨畝酸也借可以悶發(fā)揮槽相似赤的作駁用。排谷氨秋酸受壟體分煎為三轟類：晶①皆NM歇DA裂受體疏，N含MD蹤A受責(zé)體在哀腦內(nèi)楊廣泛裕分布浙，但傷在海潛馬及造大腦載皮層忌分布績最密吳集。礦NM壁DA軋受體填已經(jīng)放成為倉多種蹈神經(jīng)認(rèn)精神乳疾病荒治療妥藥物續(xù)研制僑的重儀要靶歲標(biāo)；胡②且非N菠MD炎A受扭體，吼非N昂MD涌A受稿體包蔬括A沾MP參A受餓體及礙KA浩受體當(dāng)，也槽是化亂學(xué)門偏控離穗子通順道受嗚體；祝③撈代謝訪型谷本氨酸疤受體現(xiàn)，通醒過G虹蛋白關(guān)與不員同的甲第二暑信使渴系統(tǒng)皂耦聯(lián)梨，改財變第已二信德使的茂胞內(nèi)品濃度拌，觸育發(fā)較毅緩慢呈的生引物學(xué)恐效應(yīng)聾。目孤前已淡克隆撒出8徐種不雜同的慧亞型沉。列興奮滑性氨肝基酸餃不但優(yōu)參與刺快速蛾的興倡奮性余突觸煎傳導(dǎo)擠，而高且在療學(xué)習(xí)貧、記美憶、體神經(jīng)畢元的硬可塑陜性、達(dá)神經(jīng)慘系統(tǒng)迷發(fā)育濁及一垮些疾贏病發(fā)貼病機(jī)皆制如圾缺血市性腦厘病、川低血弓糖腦娛損害簡、中匆樞退山行性金疾病粉等發(fā)智揮重岔要作菜用。賄四、圈去甲哈腎上老腺素劍（n井or裙ad姻re疑na顏li策ne棟，N昂A，綱no露re驚pi掘ne乳ph作ri嫩ne唐，N膠E）修腦內(nèi)拘去甲基腎上尿腺素由能突糟觸傳狀遞的懂基本膚過程摟包括趕遞質(zhì)屠合成逆、貯咳存、便釋放寺、與昏受體副相互爺作用冒和遞坡質(zhì)的共滅活曠。與罵外周孫神經(jīng)遼系統(tǒng)栽相似升。徑腦內(nèi)永NE新能神樂經(jīng)元德胞體態(tài)分布無相對耍集中宅在腦脆橋和顆延髓紫，但煎NE尤能神恭經(jīng)元騎胞體脊密集招在藍(lán)累斑核孩，從惜藍(lán)斑種核向咐前腦丑方向剩發(fā)出恐三束對投射汽纖維辭，分懶別是鄙中央敘被蓋壽束、池中央因灰質(zhì)侄背縱暈束和扎腹側(cè)孟被蓋虎-內(nèi)吊側(cè)前川腦束死。興NE交參與召體溫吩、攝伙食調(diào)梨節(jié)，租有助喜于覺伴醒的衫維持賞。此呆外，株NE怪與躁完狂癥式、抑晴郁癥割的發(fā)脹病密處切相部關(guān)。較臨床但上一畜些抗成抑郁近藥的蜂主要盤作用顏機(jī)制堂就是飼抑制霞NE狠的再坐攝取嶺轉(zhuǎn)運(yùn)振。浸五、摔多巴旨胺（雙do跳pa牧mi濤ne筒，D政A）功DA游是腦擾內(nèi)重困要的窯神經(jīng)鼻遞質(zhì)皇。在糾大腦認(rèn)的運(yùn)遭動控嘗制、盜情感判思維媽和神河經(jīng)內(nèi)目分泌潔方面傻發(fā)揮市重要血的生司理作陣用，持?贈V;設(shè)帕金谷森病推、精聰神分庫裂癥伶、藥責(zé)物依憶賴與蛇成癮礙的發(fā)堂生、姑發(fā)展巡密切扁相關(guān)矩。俘（一旨）中父樞D飄A神喘經(jīng)系課統(tǒng)及倒其生甩理功狼能：漿①俯黑質(zhì)井-紋構(gòu)狀體拐通路勝，是黎錐體劃外系漠運(yùn)動皇功能鵝的高仿級中果樞，藥各種益原因革減弱堪該通懸路的政DA貨功能垮均可巨導(dǎo)致定帕金輕森病亞，反防之，絞該通確路的桑功能崖亢進(jìn)嶺則出受現(xiàn)多檢動癥讓；廣②榴中腦律-邊械緣通謠路；引③塌中腦趟-皮杯層通燭路，絕中腦栗-邊聾緣通盜路和濕中腦胸-皮怨層通比路主工要調(diào)輩控人著類的烤精神渾活動叛，前互者主血要調(diào)素控情答緒反另應(yīng)，楊后者回主要例參與寇認(rèn)知為、思許想、咽感覺且、理床解和族推理括能力全的調(diào)交控。繼目前震認(rèn)為蹦Ⅰ伐型精嶺神分機(jī)裂癥恩主要綢與這慧兩個餃DA逮通路揮功能價亢進(jìn)纖密切郊相關(guān)檔；融④惡結(jié)節(jié)皇-漏井斗通耳路，義主要哭調(diào)控姻垂體情激素玉的分酬泌，玻如抑飾制催查乳素神的分蛋泌，殲促進(jìn)滔AC攝TH辣和G議H的與分泌淡等。梳（二仰）D奇A受福體及折其亞轎型：鵲①曾D煌1飲樣受祥體；?、谒褼饑2掌樣受陣體。爽黑質(zhì)纏紋狀玻體通燭路主弱要存臭在D絲1折樣受怪體（燥D鋪1從和D絕5罪亞型業(yè)）和齒D摩2注樣受閉體（騰D咬2逢和D顧3妥亞型移），輔中腦鼓-邊冶緣通蚊路和貸中腦躺-皮手層通釋路主序要存銹在D夜2噴樣受墊體（殖D蛾2斗、痛D津3稀和D想4捆亞型洞），寇結(jié)節(jié)怠-漏鄰斗系斗統(tǒng)主貌要存夾在D債2界樣受食體中阻的D杏2甩亞型歪。掠六、道5-擊羥色歷胺（杜5-伙Hy念dr田ox醒yt村ry散pt袋am鼻in揀e，挑5-思HT彼）麥5-獄HT捐能神好經(jīng)元夫與N配E能蹈神經(jīng)趣元的獎分布績相似節(jié)，主端要集秘中在擊腦橋丑、延薪髓中灑線旁綢的中敞縫核幅群，袖共組奶成9忘個5映-H鞭T能碗神經(jīng)也核團(tuán)蝦，以搜中腦唇核群蹦含量傘最高窮，其算次為影黑質(zhì)睬、紅脈核、擱丘腦撫及丘湯腦下猛部、燃行人喘核、掀殼核泡、尾挑核和叮海馬犯含量沙較低腐。內(nèi)5-墨