藥物分析巴比妥類藥物的分析

藥物分析巴比妥類藥物的分析第一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三

巴比妥類藥物是一類臨床常用的催眠鎮(zhèn)靜藥。由于這類藥物應(yīng)用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要對(duì)本類藥物的原料、制劑進(jìn)行分析，有時(shí)也需要對(duì)生物樣品中微量巴比妥類藥物進(jìn)行分析。第二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三本章重點(diǎn)介紹：一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系）二、鑒別試驗(yàn)三、含量測(cè)定第三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三一、巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)剖析5,5—取代的巴比妥類藥物1,5,5—取代的巴比妥類藥物5,5—取代的硫代巴比妥類藥物第四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式第五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三5,5-取代的巴比妥類藥物Barbital第六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三Phenylbarbital第七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三Secobarbital第八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三第九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三戊巴比妥第十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三環(huán)己烯巴比妥第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三1,5,5-取代的巴比妥類藥物己瑣巴比妥51第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三硫代巴比妥類藥物第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三區(qū)別各種巴比妥類藥物環(huán)狀丙二酰脲、1,3-二酰亞胺基團(tuán)決定巴比妥類藥物的特性1.環(huán)狀母核部分2.取代基部分結(jié)構(gòu)特征第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三1.白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未，具有固定的熔點(diǎn)。2.游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機(jī)溶劑。（一）物理性質(zhì)二、巴比妥類藥物的理化特征第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（二）化學(xué)性質(zhì)巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中都有1,3-二酰亞胺基團(tuán)，能發(fā)生酮式和烯醇式的互變異構(gòu)，在水溶液中可以發(fā)生二級(jí)電離。因此，本類藥物的水溶液顯弱酸性（pKa為7.3-8.4），可與強(qiáng)堿形成水溶性的鹽類。1.弱酸性第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三與強(qiáng)堿的成鹽反應(yīng)：第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.水解反應(yīng)（1）巴比妥類藥物的水解：其基本結(jié)構(gòu)中具有酰亞胺結(jié)構(gòu)，與堿溶液共沸即水解產(chǎn)生氨氣。

第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）巴比妥類鈉鹽的水解：在吸濕的情況下，本類藥物的鈉鹽也能水解成無效物質(zhì)。R1COONaR2CONHCONH2CCHCONHCONH2第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三3.與重金屬離子反應(yīng)（1）與銀鹽的反應(yīng)-丙二酰脲類鑒別反應(yīng)第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）與銅鹽的反應(yīng)（Zwikker反應(yīng)）

酰亞胺結(jié)構(gòu)溶于吡啶時(shí)，易發(fā)生烯醇化異構(gòu)現(xiàn)象。烯醇化結(jié)構(gòu)與銅吡啶試液作用，生成穩(wěn)定的配位化合物。第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三用于巴比妥類與硫代巴比妥類的區(qū)別第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（3）與鈷鹽反應(yīng)（Parri試驗(yàn)）

反應(yīng)條件:①無水條件②常用試劑：無水乙醇或甲醇，醋酸鈷、硝酸鈷或氧化鈷；③堿性：異丙胺或吡啶。第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（4）與汞鹽的反應(yīng)（多發(fā)生在1位）

與硝酸汞或氯化汞試液反應(yīng)，生成白色汞鹽沉淀，沉淀能溶于氨試液中。HgNO3NH3·H2O沉淀溶解第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三4.與香草醛（Vanillin）的反應(yīng)

分子結(jié)構(gòu)中丙二酰脲基團(tuán)中的氨比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成棕紅色產(chǎn)物。第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（1）巴比妥類藥物①酸性溶液：5，5-二取代、1，5，5-三取代均無吸收。巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān)。5.紫外吸收光譜特征第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三②pH10的堿性溶液：5，5-二取代、1，5，5-三取代均在240nm處有最大吸收③pH13的強(qiáng)堿性溶液：5，5-二取代在255nm處有最大吸收；1，5，5-三取代在240nm處有最大吸收。第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9緩沖溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥類藥物的紫外吸收光譜nm第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）含硫巴比妥類

酸性溶液、堿性溶液中均有明顯紫外吸收峰。硫噴妥的紫外吸收光譜HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三6、薄層色譜行為特征巴比妥類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，則其色譜行為亦不同，可根據(jù)Rf不同以鑒別.常用的方法有薄層色譜法和高效液相色譜法等．第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三7、顯微結(jié)晶巴比妥類藥物可根據(jù)其本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物的特殊晶型，進(jìn)行鑒別．此法亦適用于生物樣品中微量巴比妥類藥物的檢驗(yàn)．巴比妥與苯巴比妥的顯微結(jié)晶巴比妥銅吡啶結(jié)晶第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三一、與重金屬離子反應(yīng)（丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)）苯巴比妥ChP（2000）【鑒別】（1）本品顯丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）三、鑒別試驗(yàn)第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10m1，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。1.與銀鹽的反應(yīng)附錄Ⅲ一般鑒別試驗(yàn)第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三取供試品約50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加銅吡啶試液（硫酸銅4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即顯紫色或生成紫色沉淀。2.與銅鹽的反應(yīng)第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三二、測(cè)定熔點(diǎn)1．司可巴比妥鈉的鑒別—97℃2．苯巴比妥鈉的鑒別—174～178℃3．巴比妥的鑒別—150℃第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、利用特殊取代基或元素的鑒別試驗(yàn)1．利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn)（1）與碘試液的反應(yīng)：與碘（或溴）試液發(fā)生加成反應(yīng)，使其顏色消褪。（2）與高錳酸鉀的反應(yīng)：與高錳酸鉀在堿性溶液中反應(yīng)，使紫色KMnO4還原為棕色的MnO2。例：司巴比妥鈉與碘或高錳酸鉀反應(yīng)，使之褪色。第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三2．利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn)（1）硝化反應(yīng)（與硝酸鉀、硫酸共熱，生成黃色的硝基化產(chǎn)物）(2)苯巴比妥+硫酸+亞硝酸鈉-----橙黃色-----橙紅色.(3)苯巴比妥+甲醛+硫酸-------玫瑰紅色此鑒別方法收載于中國(guó)藥典,可用于區(qū)別苯巴比妥和其它巴比妥類藥物.第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三3、硫元素的鑒別試驗(yàn)

巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有硫的藥物，經(jīng)有機(jī)破壞后硫元素轉(zhuǎn)化為無機(jī)硫離子，再與鉛離子反應(yīng)生成PbS黑色沉淀。第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三(一)苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查1．酸度—控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲其酸度比苯巴比妥藥物強(qiáng)，能使甲基紅呈紅色2．溶液的澄清度—控制乙醇不溶物3．中性或堿性物質(zhì)—控制堿中不溶副產(chǎn)物的生成四、特殊雜質(zhì)檢查第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三(二)司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查1．溶液的澄清度—控制乙醇不溶物2．中性或堿性物質(zhì)—控制堿中不溶副產(chǎn)物和分解產(chǎn)物的生成第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三一、銀量法基于巴比妥類藥物在適當(dāng)?shù)膲A性溶液中，可與銀離子定量成鹽的性質(zhì)，采用銀量法測(cè)定本類藥物及制劑的含量。五、含量測(cè)定第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三原理：第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三終點(diǎn)指示：①電位法指示（Ag電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極）②自身指示反應(yīng)摩爾比（1∶1）溶劑系統(tǒng)：甲醇+3%無水碳酸鈉優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，專屬性強(qiáng)。缺點(diǎn)：滴定終點(diǎn)觀察有誤差，受溫度影響第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三例：異戊巴比妥鈉的含量測(cè)定：取供試品0.2052g依法用0.1010mol/L硝酸銀滴定液滴定，消耗8.10ml,每1ml0.1mol/lL硝酸銀滴定液相當(dāng)于24.83mg的異戊巴比妥鈉，試計(jì)算異戊巴比妥鈉的含量.第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三二、溴量法凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法進(jìn)行測(cè)定。如司可巴比妥鈉及其膠囊的測(cè)定原理為：

司巴比妥鈉+Br2(過量）----Br2（剩余）

KINa2S2O3-----------I2-----------------------------

I-

（藍(lán)色消失）淀粉指示劑第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三例司巴比妥鈉含量測(cè)定：取供試品0.1301g，依溴量法測(cè)定，供試品消耗0.0999mol/L硫代硫酸鈉滴定液25.05ml,空白消耗15.05ml;每1ml0.1mol/L溴滴定液相當(dāng)于13.01mg的司可巴比妥鈉，計(jì)算司可巴比妥鈉的含量.第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、酸堿滴定法巴比妥類藥物呈弱酸性，可采用酸堿滴定測(cè)含量。溶劑指示劑終點(diǎn)效果水-乙醇麝香草酚酞淡藍(lán)色一般膠束水溶液麝香草酚酞淡藍(lán)色較好非水溶劑無電位法指示終點(diǎn)較好例：異戊巴比妥（因溶劑也消耗堿量，所以要做空白）

第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥名入max(nm)溶劑異戊巴比妥238440PH9.4硼酸鹽緩沖液戊巴比妥239420HCL液(0.1mol/L)戊巴比妥240310PH9.4硼酸鹽緩沖液司可巴比妥240330PH9.4硼酸鹽緩沖液苯巴比妥253320NaOH液(0.1mol/L)硫噴妥305930PH9.4硼酸鹽緩沖液

1％E

1cm四、紫外分光光度法巴比妥類藥物紫外吸收波長(zhǎng)、吸收系數(shù)見P124表：第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三具體方法：（一）直接紫外分光光度法本法是將樣品溶解后，根據(jù)溶液的pH值選用其相應(yīng)的max處進(jìn)行直接測(cè)定。（二）經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三1.吸收系數(shù)法第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三0

C1C2C3C4CXC5C

A5AXA4A3A2A1A2.標(biāo)準(zhǔn)曲線法第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三3.對(duì)照法第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三取兩份相等的供試溶液，分別制成兩種不同的化學(xué)環(huán)境（如在其一中加酸、堿或緩沖液改變?nèi)芤旱膒H，或在其一中加能與供試品發(fā)生某種化學(xué)反應(yīng)的試劑），然后將兩者分別稀釋至同樣濃度，一份置樣品池中，另一份置參比池中，于適當(dāng)波長(zhǎng)處，測(cè)其吸收度的差值（A值）。（三）差示分光光度法（A法）1.測(cè)定方法第五十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.必要條件（1）供試品在不同的化學(xué)環(huán)境中以不同的分子形式存在，它們的吸收光譜有顯著的差異。（2）干擾物的吸收不受測(cè)定時(shí)化學(xué)環(huán)境的影響，光譜行為不變。第五十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三供試品在兩種不同的化學(xué)環(huán)境中分別以x、y表示，干擾物用z表示3.定量依據(jù)第五十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三即，吸收度差值（A）僅與待測(cè)組分的濃度有關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，即干擾組分的干擾被消除。

可用對(duì)照法或標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量第五十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期三保留了通常的分光光度法簡(jiǎn)易快速、直接讀數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，又無需事先分離，并能消除干擾。4.特點(diǎn)第五十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2