糖尿病用藥治療

糖尿病用藥治療第一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三第二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

糖尿病已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，估計(jì)全球約有1.32億人。2010年達(dá)2.4億。我國(guó)現(xiàn)有2000萬(wàn)～3000萬(wàn)人。其中Ⅱ型占90～95%。糖耐量減退者3000～4000萬(wàn)?！疤悄虿　币辉~來(lái)源于英文“DiabetesMellitus”，在希臘語(yǔ)中“Diabetes”意味著極度的口渴以及多尿；而“Mellitus”在拉丁語(yǔ)中則表示蜂蜜，因此顧名思義，“糖尿病”即患者的尿中有過(guò)多的糖份。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，古人就已經(jīng)對(duì)糖尿病的癥狀予以了描述并且將其形象地稱為"消渴癥"。高血糖則會(huì)進(jìn)一步引起極度口渴、多尿、視力下降、易疲勞以及其它癥狀。第三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三第一節(jié)糖尿病的分類及治療原則

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的，以慢性血糖升高為特點(diǎn)的一組代謝性疾病。多因素誘發(fā)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)糖尿?。弘S機(jī)血糖>=11.1mmol/L，F(xiàn)PG＞=7.0mmol/L或2hPG＞=11.1mmol/L；(2)正常：FPG＜6.1mmol/L-1；(3)糖耐量異常(IGT)：FPG＜7.0mmol/L和2hPG>=7.8mmol/L和(或)＜11.1mmol/L；(4)空腹糖耐量低減(IFG)：FPG＞=6.1mmol/L和＜7.0mmol/L；

臨床表現(xiàn)：高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食，

慢性并發(fā)癥：心血管、腎；視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)的病變，

急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥糖尿病昏迷。

第四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三一、糖尿病類型

Ⅰ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病患者妊娠糖尿病

特異型糖尿病

第五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三★Ⅰ型糖尿病

Ⅰ型糖尿病(IDDM)為兒童及青少年最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，一旦發(fā)病需終生注射胰島素．其急慢性并發(fā)癥是兒童及其成年后致死和致殘的主要原因。不同國(guó)家Ⅰ型糖尿病的患病率有較大的不同，Ⅰ型糖尿病大約占總糖尿病患者的5%至10%，大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病。第六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三危險(xiǎn)因素

家族史Ⅰ型糖尿病家族史。

人種白種人。盡管Ⅰ型糖尿病發(fā)生在各個(gè)種族中，但是，其更容易發(fā)生在白種人中。

年齡小于20歲。半數(shù)Ⅰ型糖尿病患者發(fā)病時(shí)年齡小于20歲。

第七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

病因

遺傳：Ⅰ型糖尿病不完全是由遺傳引起的。但有遺傳傾向。遺傳在Ⅰ型糖尿病發(fā)病中有可能起到了一定的作用。研究表明，Ⅰ型糖尿病家族史可以使疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素升高，近十余年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)一系列基因有可能使Ⅰ型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)性升高，但是卻未能發(fā)現(xiàn)單一基因可以導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病發(fā)病。第八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三自身免疫：抗胰島細(xì)胞胞漿抗體(ICCA)抗胰島B細(xì)胞表面抗體（ICSA）抗胰島素自身抗體(IAA)谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）第九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三病毒：流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等。臨床中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，有些青少年在病毒感染后很快會(huì)發(fā)生Ⅰ型糖尿病，在某些病毒流行期后，總會(huì)有Ⅰ型糖尿病發(fā)病率的顯著升高。這些病毒所含有的蛋白質(zhì)與β細(xì)胞上的蛋白質(zhì)相似，免疫系統(tǒng)對(duì)β進(jìn)行攻擊，殺死了正常的β細(xì)胞，使得人體喪失了產(chǎn)生分泌胰島素的能力，從而引起Ⅰ型糖尿病發(fā)生。第十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三化學(xué)物質(zhì)及藥品：如四氧嘧啶、鏈脲菌素等牛奶：研究發(fā)現(xiàn)嬰兒喝過(guò)多的牛奶，有可能使發(fā)生Ⅰ型糖尿病的危險(xiǎn)性升高。牛奶中的某些蛋白質(zhì)與在β細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質(zhì)有非常相似的地方，從而導(dǎo)致被攻擊。目前學(xué)術(shù)界還存在有許多的爭(zhēng)論。最近的一些研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在嬰兒中，喝牛奶與Ⅰ型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)性升高之間存在有任何相關(guān)。盡管這種可能性僅是一種非常小的機(jī)率，但是畢竟有研究發(fā)現(xiàn)牛奶有可能增加了發(fā)生Ⅰ型糖尿病的危險(xiǎn)性，因此這就進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了母乳喂養(yǎng)的重要性。第十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三★Ⅱ型糖尿病90～95%為Ⅱ型糖尿病。胰島素抵抗胰腺代償分泌使血糖水平維持在較為正常的范圍內(nèi)。失代償后，胰島素分泌模式開(kāi)始出現(xiàn)異常，進(jìn)餐后更加明顯，使葡萄糖在血液中蓄積，血糖水平超出正常范圍，引起Ⅱ型糖尿病。體重增加、體育活動(dòng)減少，Ⅱ型糖尿病中的這種情況會(huì)進(jìn)行性加重。胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗是引起Ⅱ型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)不可缺少的原因。第十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

胰島素抵抗指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。在存在有胰島素抵抗的個(gè)體中，為了代償胰島素生物作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，只有較高水平的胰島素才能恰當(dāng)?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，并且抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。但是，在這些個(gè)體中，血漿葡萄糖水平將不可避免地升高，最終將會(huì)引起糖尿病的發(fā)生。胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。分子生物學(xué)上的異?？蓪?dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。如胰島素受體表達(dá)的降低；信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常。胰島素受體基因的突變也將會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，但是發(fā)生此類情況的患者數(shù)量有限。第十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

危險(xiǎn)因素

遺傳：與Ⅰ型糖尿病一樣，Ⅱ型糖尿病有較為明顯的家族史

年齡：大多數(shù)Ⅱ型糖尿病于30歲以后發(fā)病。在半數(shù)新診斷的Ⅱ型糖尿病患者中，發(fā)病時(shí)年齡為55歲以上。

種族：與白種人及亞洲人比較，Ⅱ型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲—美洲人及西班牙人群中發(fā)生。

超重、肥胖及久坐的生活方式：隨著體重的增加及缺乏體育運(yùn)動(dòng)，胰島素抵抗會(huì)進(jìn)行性加重，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌缺陷和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。第十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三既往有妊娠糖尿病的婦女：既往的妊娠糖尿病增加了將來(lái)發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)性。曾經(jīng)分娩過(guò)巨大胎兒的婦女：分娩胎兒體重大于4kg,此類婦女發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)性增高。

使用某些藥物：可以引起Ⅱ型糖尿病的藥物包括噻嗪類利尿劑、類固醇類藥物等。高血壓患者使用β受體阻斷劑與未服用任何藥物者比較患糖尿病上升2.8%。

吸煙：吸煙指數(shù)在130以上的男性是130以下的1.37倍，女性為1.92倍。第十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三病因

遺傳因素事實(shí)上Ⅱ型糖尿病的遺傳性強(qiáng)于Ⅰ型糖尿病，研究認(rèn)為單一的基因變化不可以引起Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。

肥胖是較為重要的危險(xiǎn)因素，是引起胰島素抵抗最常見(jiàn)的原因。與瘦者相比，肥胖者基礎(chǔ)及24小時(shí)胰島素分泌速率顯著升高3～4倍。與正常人相比，某些肥胖者胰島素分泌量升高了5～8倍，每24小時(shí)胰島素分泌量為500U。肥胖也存在著遺傳易感性。脂肪組織主要堆積在腹部易感性高。在中國(guó)，一半的Ⅱ型糖尿病患者為肥胖者，西方國(guó)家80%為肥胖者。肥胖引起胰島素抵抗的原因現(xiàn)在還不十分清楚。在Ⅱ型糖尿病治療時(shí)，飲食及運(yùn)動(dòng)是非常重要的要素，因?yàn)檫@樣可以減輕體重、增加肌肉組織，這將使身體更為有效地利用胰島素，以降低血糖水平，有利于病情控制。第十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三★妊娠糖尿病妊娠糖尿病是指，在既往無(wú)糖尿病史的婦女中，于妊娠期間發(fā)生了糖尿病。在美國(guó)，每年有13.5萬(wàn)例新發(fā)生的妊娠糖尿病。作為典型的妊娠糖尿病，當(dāng)婦女完成分娩后，糖尿病就會(huì)自行好轉(zhuǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)，在分娩后的15年內(nèi)，40%的妊娠糖尿病患者將發(fā)展成為Ⅱ型糖尿病。所有懷孕婦女在妊娠第24周及第28周時(shí)，需要進(jìn)行檢查以除外妊娠糖尿病。第十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

危險(xiǎn)因素

遺傳：妊娠糖尿病發(fā)病同樣有家族性。

肥胖：肥胖可以導(dǎo)致胰島素抵抗。

種族：與白種人及亞洲人比較，美洲西班牙人、土著美洲人以及非洲--美洲人發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)性大大升高，因?yàn)檫@些種族人群更容易發(fā)生肥胖。第十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三病因

激素：孕婦會(huì)產(chǎn)生多種嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育必需的激素，這些激素有可能影響母體對(duì)胰島素的敏感性，而使母親發(fā)生胰島素抵抗。所有的懷孕婦女都會(huì)有不同程度的胰島素抵抗，胰島素抵抗導(dǎo)致妊娠糖尿病的發(fā)生通常將會(huì)是在妊娠的第24周左右。故這個(gè)時(shí)期需要對(duì)妊娠婦女進(jìn)行檢查的原因.

遺傳：因?yàn)槿焉锾悄虿〖阿蛐吞悄虿【鶗?huì)發(fā)生胰島素抵抗，因此研究人員認(rèn)為此兩種疾病有相同的遺傳背景。第十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三★其他類型糖尿病雖然這些不同類型的糖尿病多多少少有一些差別，但是它們有一個(gè)共同的特點(diǎn)，這就是人體利用葡萄糖的能力缺失或者下降，從而導(dǎo)致血糖的升高。長(zhǎng)期的高血糖可以引起人體多種組織損傷，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的形成。這些糖尿病并發(fā)癥有：第二十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三心臟病、中風(fēng)以及血管病變：這些統(tǒng)稱為心血管病變。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，心血管病變是引起人群死亡的首要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心血管病變的危險(xiǎn)性顯著升高。腎臟病變：糖尿病腎病是引起腎衰的最為重要的原因。眼?。涸谌澜绶秶鷥?nèi)，于新發(fā)生的失明病歷中，糖尿病是主要的誘因。神經(jīng)系統(tǒng)病變：此病變將影響糖尿病患者感覺(jué)疼痛的能力，并且可以導(dǎo)致足部及下肢的嚴(yán)重的感染。第二十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

糖尿病引起的并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。所有的糖尿病并發(fā)癥可以通過(guò)嚴(yán)格血糖控制，從最大程度上進(jìn)行預(yù)防。如果糖尿病患者能將自己的血糖水平控制在接近正常的血糖范圍內(nèi)，則糖尿病并發(fā)癥就不會(huì)出現(xiàn)，或者出現(xiàn)得比較晚并且程度也較輕。嚴(yán)格血糖控制”并不是一件輕而易舉的事情，但是只要糖尿病患者能夠充分了解疾病所帶來(lái)的危害，認(rèn)真掌握“嚴(yán)格血糖控制”的要領(lǐng)，花費(fèi)一些時(shí)間和精力，這一切都是可以做到的。目前還沒(méi)有完全認(rèn)識(shí)到糖尿病的病因，但遺傳及環(huán)境因素聯(lián)合在一起有可能是引發(fā)糖尿病的原因，如病毒感染、不良飲食習(xí)慣以及久坐的生活方式等。第二十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三二、糖尿病的藥物治療

糖尿病是慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療；Ⅱ型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，臨床癥狀不明顯，少見(jiàn)酮癥發(fā)生，約有20％～30％病人需要胰島素治療，并同時(shí)控制飲食、體育鍛煉和應(yīng)用口服降血糖藥物。

第二十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三㈠、胰島素胰島素(insulin)由β細(xì)胞分泌分子量56000，酸性蛋白質(zhì)51個(gè)氨基酸，由A、B二條多肽組成，其間通過(guò)兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)相聯(lián)。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，1965年我國(guó)科學(xué)家首先合成了結(jié)晶牛胰島素，目前可通過(guò)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成人的胰島素。

第二十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[藥理作用]

●對(duì)代謝的影響(1)糖代謝：降低血糖促進(jìn)葡萄糖對(duì)細(xì)胞膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加速葡萄糖的氧化和酵解促進(jìn)葡萄糖的利用促進(jìn)糖原合成抑制糖原分解和異生(2)脂肪代謝：抑制脂肪分解增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)脂肪的合成并抑制其分解減少游離脂肪酸和酮體的生成(3)蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。

●促細(xì)胞生長(zhǎng)作用

與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlikegrowthfactor，IGF)IGF-l受體結(jié)合IGF-l和IGF-2，促細(xì)胞生長(zhǎng)。第二十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[作用機(jī)理]胰島素與胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，已知胰島素受體為細(xì)胞表面的糖蛋白，是由2個(gè)α亞單位(125000)和2個(gè)β亞單位(90000)所組成，當(dāng)胰島素與其受體α亞單位結(jié)合后，β亞基自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。從而啟動(dòng)了磷酸化連鎖反應(yīng)。胰島素受體激酶被激活后通過(guò)第二信使如磷脂肌醇系統(tǒng)等產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。第二十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[藥動(dòng)學(xué)]

口服無(wú)效被消化酶破壞皮下注射，吸收快、代謝快，t1/2為9min，但作用可以維持?jǐn)?shù)小時(shí)。肝和腎代謝，組織中的胰島素經(jīng)胰島素酶和谷胱甘肽胰島素脫氨酶滅活。第二十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[臨床應(yīng)用]

(1)胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型)

(2)非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病經(jīng)飲食控制和久服口服降血糖藥無(wú)效，或各種急性或嚴(yán)重的并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，非酮性高血糖高滲性昏迷，嚴(yán)重的心、肝、腎、腦及眼的并發(fā)癥。(3)繼發(fā)性糖尿病，如垂體性糖尿病胰島素的制劑很多，其溶解度主要取決于它的物理狀態(tài)，鋅含量和緩沖液的性質(zhì)，根據(jù)其作用的時(shí)間分為短效、中效和長(zhǎng)效類。第二十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[不良反應(yīng)]1.低血糖反應(yīng)常見(jiàn)，為胰島素過(guò)量所致癥狀：饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚煩甚至昏迷。為了防止低血糖癥的嚴(yán)重后果，應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備糖食，嚴(yán)重者可靜脈注射葡萄糖。

2．過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，一般反應(yīng)輕微而短暫。蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、紫癜，偶可引起休克，使用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素以及脫敏療法，嚴(yán)重反應(yīng)者應(yīng)中斷胰島素治療。雜質(zhì)所致，近幾年來(lái)應(yīng)用高純度制劑或人用胰島素，很少發(fā)生上述反應(yīng)。

第二十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

3．胰島素耐受性(insulinresistance)

糖尿病患者應(yīng)用超過(guò)常用量的胰島素后沒(méi)有出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，即發(fā)生胰島素耐受，通常患者每日胰島素用量超過(guò)200IU的情況稱為胰島素耐受現(xiàn)象。

急性耐受性常因感染、創(chuàng)傷、手術(shù)或酮癥酸中毒等并發(fā)癥而引起。

慢性耐受性與胰島素抗體的產(chǎn)生有關(guān)，該抗體與胰島素結(jié)合形成復(fù)合物影響胰島素的生物活性，減弱了胰島素的降血糖作用；生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌過(guò)多時(shí)，可引起組織對(duì)胰島素反應(yīng)不敏感，也與慢性耐受性有關(guān)。第三十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

4.其他

局部皮下脂肪萎縮：注射部位出現(xiàn)凹陷或硬結(jié)，這可能與胰島素制劑中有雜質(zhì)有關(guān)，當(dāng)停止該部位的注射后緩慢自然恢復(fù)。處理措施包括勤更換注射部位，更換高純度胰島素，也可以局部理療。

浮腫：初用胰島素者出現(xiàn)浮腫，這是由于水鈉潴留所致。輕癥者在數(shù)日內(nèi)可自行消退，浮腫較重者可用利尿藥治療。第三十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[藥物劑量和用法]糖尿病患者表現(xiàn)的癥狀差異大，對(duì)胰島素制劑的反應(yīng)亦有很大差異，因此，個(gè)體化用藥是十分重要的。胰島素依賴型糖尿病患者，在一般情況下，胰島素的需要量為0.6-0.7u／(kg·d)。一般2-4g糖給與注射1IU胰島素，輕型病例，每日給胰島素20IU以下，重型病例40IU以上,中型病例，在20IU-40IU之間，對(duì)糖尿病昏迷，可將100IU胰島素與葡萄糖50-100g一同靜脈注射?；颊叩囊葝u素用量受病情輕重，病人的運(yùn)動(dòng)量，飲食的熱量和成分等因素的影響，其劑量應(yīng)按每日尿糖總量或血糖超過(guò)正常標(biāo)準(zhǔn)的總量，來(lái)調(diào)整胰島素的用量，第三十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[胰島素給藥方法的改進(jìn)]1.將胰島素經(jīng)鼻腔植入小片給藥，緩慢釋放胰島素，可維持幾天或幾周藥效。2.關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loopsystems)小型胰島素釋放裝置，可以根據(jù)體內(nèi)血糖水平調(diào)節(jié)給藥的劑量和速度。

包括葡萄糖傳感器微型計(jì)算機(jī)泵胰島素貯存庫(kù)，

優(yōu)點(diǎn)理想地完全摹擬人體內(nèi)胰島B細(xì)胞的工作程序，迅速控制高血糖使之恢復(fù)到正?；蚪咏?，而且穩(wěn)定性較好，血糖很少波動(dòng)，這是一般的皮下注射治療所不能實(shí)硯的。此外，使用這一裝置還可迅速糾正血脂代謝索亂，這也是一般皮下注射療法所不能達(dá)到的。3.開(kāi)放環(huán)系統(tǒng)(open-loopsystems)此系統(tǒng)是根據(jù)血糖的監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)節(jié)傳統(tǒng)劑量，采用皮下注射給藥方法，能很好地控制血糖水平。4.口服胰島素傳統(tǒng)方法又創(chuàng)傷、不能模仿生理性胰島素分泌。口服方便無(wú)痛苦。問(wèn)題：失活；吸收。

解決方法：保護(hù)層或保護(hù)性酶抑制劑；吸收促進(jìn)劑或粘膜表面活化劑劑型：膠囊、膠丸、微囊。也又凝膠、片劑、乳液等。缺點(diǎn)：劑量、消化道粘膜的毒副作用。第三十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三3.其他

Exubera，已完成III期臨床試驗(yàn)。對(duì)299例DM患者應(yīng)用的結(jié)果顯示，達(dá)到并超過(guò)了注射胰島素的最佳水平(血糖濃度與注射胰島素組相比，平均下降了7％)，目前正等待FDA審查通過(guò)。

口服胰島素胰島素口服易被胃腸道酶破壞而失效，近年來(lái)美國(guó)研究人員對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)作了修飾，使之能抗降解破壞并能被腸道吸收進(jìn)入血液，應(yīng)用大劑量時(shí)，可達(dá)到與注射胰島素相當(dāng)?shù)慕堤亲饔谩?/p>

第三十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三㈡、口服降血糖藥胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，但必須注射給藥，這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥患者來(lái)說(shuō)，非常不便，人工合成口服降血糖藥口服有效，使用方便。第三十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

1.磺酰脲類磺酰脲類藥物作用于胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放.

第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲其作用弱，維持時(shí)間短。

第二代格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達(dá))，格列齊特(達(dá)美康.其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。

第三十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三第三代格列美脲、格列喹酮克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時(shí)間較第二代藥物短(8—10h)，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，且無(wú)抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時(shí)血糖，與此同時(shí)可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。格列美脲還有胰外作用，通過(guò)脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對(duì)胰島轟的敏感性。格列美脲的最大特點(diǎn)在于其特異性地作用于胰島細(xì)胞K+-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。

第三十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[藥理作用]降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無(wú)效，第三十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[作用機(jī)制]直接刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素

機(jī)制：與胰島β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合（140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與65KD亞單位結(jié)合），抑制ATP敏感的K+通道，開(kāi)放電壓依賴性Ca2+通道，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，胰島素釋放。長(zhǎng)期應(yīng)用增加胰島素受體的數(shù)量/受體的結(jié)合力。從而增加了周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和胰島素的作用。降低血清高血糖素的水平第三十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[藥動(dòng)學(xué)]

口服吸收快速、完全，生物利用度100％藥后約l小時(shí)起效，Tmax2—3h代謝肝臟代謝排泄原型及代謝產(chǎn)物約60％經(jīng)腎臟排泄，40％經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時(shí)經(jīng)肝排泄增多。t1/2單劑:5h左右，多劑量9h，24—36小時(shí)在體內(nèi)完全清除，

第四十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[臨床應(yīng)用]非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制無(wú)效的輕、中度型病例，對(duì)胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，一般應(yīng)在餐前0.5h服藥。不宜用于I型糖尿病患者。第四十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[不良反應(yīng)]毒性較低，較為安全，

胃腸反應(yīng)：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉，大劑量應(yīng)用l～2月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害和膽汁郁積性黃；過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等；低血糖反應(yīng)：常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見(jiàn)，老人和肝腎功能不良者較易發(fā)生；其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。血液系統(tǒng)，粒細(xì)胞減少等。第四十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[藥物相互作用]

磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會(huì)發(fā)生血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。第四十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.雙胍類甲福明(甲雙胍)、苯乙雙胍(苯乙福明)。[藥理作用及機(jī)制]

對(duì)糖尿病病人有降糖作用，正常人無(wú)降糖作用。

機(jī)制：增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取抑制肝糖原異生抑制胃腸道吸收葡萄糖增加胰島素與受體的結(jié)合能力降低血漿高血糖素水平第四十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[臨床應(yīng)用]

適用于肥胖和單用飲食控制無(wú)效者，可以與胰島素合用，治療I型糖尿病患者；對(duì)胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對(duì)胰島素耐受的患者。[不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)]厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度感染的病者，不宜用雙胍類藥物。第四十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三㈢、糖尿病的其他用藥1.α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜糖平)放線菌培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。

[藥理作用]

降低空腹血糖和減輕尿糖降低甘油三酯和減輕體重使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低，減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率預(yù)防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展

第四十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三作用機(jī)制：可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；

[應(yīng)用]

可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。á裥蛦斡脽o(wú)效）尤適用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇

[不良反應(yīng)]體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。第四十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2．醛糖還原酶抑制藥

托瑞司他(to1restate)糖尿病發(fā)病中，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^(guò)程加速，使紅細(xì)胞、晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見(jiàn)有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦、授乳期婦女及休克者不用。第四十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

3．胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96年FDA批準(zhǔn)在美上市，2000年停止使用)，羅格列酮，比格列酮。[藥理作用]增加脂肪及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化；增加糖原和脂質(zhì)合成；減少肝糖原輸出及糖原分解；增強(qiáng)對(duì)肝組織、脂肪組織和肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性；保護(hù)β細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；糾正糖、脂代謝紊亂降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平第四十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖?？墒共秃笠葝u素、C肽和胰島素原下降。

機(jī)制：直接與過(guò)氧化物酶—增殖體受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ,PPARγ)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPARγ存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對(duì)糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。。第五十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三應(yīng)用主要應(yīng)用于對(duì)胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者?？蓡斡没蚺c胰島素、雙胍類或優(yōu)降糖協(xié)同使用。單用效果也很理想。吡格列酮還可改善血脂代謝，使甘油三酪(TG)明顯降低和高密度脂蛋白(HDL)明顯升高，延緩DM合并癥的進(jìn)程。第五十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三4.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

問(wèn)題：

磺脲類無(wú)論病人血糖濃度如何，持續(xù)刺激β細(xì)胞的作用，導(dǎo)致低血糖，低血糖癥是磺脲類降糖藥最常見(jiàn)的副作用。按時(shí)進(jìn)餐和加餐可以減少，但依從性差。

二甲雙胍耐受性胃腸道副作用，20～30%，腎損害病人禁用。

曲格列酮需要適當(dāng)?shù)囊葝u素水平作為藥物起效的先決條件，除非通過(guò)補(bǔ)充或同時(shí)使用刺激胰島素分泌的藥物以獲得足夠的胰島素，否則曲格列酮可能在25～55%的病人中無(wú)效，曲格列酮還有肝損害作用，因此在治療前和治療的頭六個(gè)月應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清肝酶。

第五十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三瑞格列奈（諾和龍）為氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一種全新的治療Ⅱ型糖尿病的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，起效快、作用時(shí)間短，限制餐后血糖升高，可以靈活、方便地餐時(shí)服用。第五十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[藥理作用]類似磺酰脲類，通過(guò)關(guān)閉ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。與磺酰脲類的不同：①它在β細(xì)胞膜上兩個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)的親和力和磺酰脲相比明顯不同。②不直接刺激β細(xì)胞的胰島素胞吐作用。只在3～10mmol/L的葡萄糖濃度時(shí)才顯著增加胰島素的釋放。而磺脲類則不同。③保護(hù)小鼠胰島素的生物合成可以恢復(fù)DNP造成的小鼠胰島素釋放損傷。而磺脲類不同。第五十四頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

[臨床應(yīng)用]適用于通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥”

納格列奈作用快持續(xù)時(shí)間短。第五十五頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三[不良反應(yīng)]

耐受良好，少數(shù)有頭昏、頭痛，上感，乏力、震顫。食欲增加等。血脂代謝無(wú)不良影響。。低血糖：和磺脲類相比發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性減少超過(guò)50%，尤其是當(dāng)病人自由地采取靈活/正常的飲食模式時(shí)，這個(gè)優(yōu)勢(shì)更加突出。為了減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性，服用磺脲類的病人必須定時(shí)進(jìn)餐，并需在兩餐之間加餐，這樣做必然限制了病人的生活習(xí)慣和生活質(zhì)量的追求，而且在限制熱量、要求病人減肥的同時(shí)，又勸其在餐間加餐似乎也不合邏輯。第五十六頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三4.其他：⑴.胰島素降解抑制劑：氯喹、羥基氯喹。抑制胰島素酶活性及抑制胰島素細(xì)胞外途徑降解，改善胰島素抵抗，降低高血糖及高胰島素血癥。報(bào)道15000U/d，經(jīng)氯喹治療后降低為700U/d。⑵.釩：1985年發(fā)現(xiàn)降糖作用。主要有釩酸鹽、釩氧化物及有機(jī)釩體內(nèi)、外有胰島素樣作用降血糖和血脂。降血壓口服硫酸氧釩50mg,bid,34w,可改善胰島素耐藥性對(duì)Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均適用。已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床。第五十七頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三（3）鉻人體必需的微量元素，三價(jià)鉻對(duì)人體有益，六價(jià)鉻是有毒的。人體對(duì)無(wú)機(jī)鉻的吸收利用率不到1％，有機(jī)鉻可達(dá)10％一25％。鉻對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝、維持體內(nèi)正常的葡萄糖耐量起重要作用，通過(guò)以鉻為主要成分的“葡萄糖耐量因子(GTF)“改善外周組織對(duì)胰島素的利用。補(bǔ)充足夠的鉻可減緩糖尿病病程，有利于Ⅱ型糖尿病思者的血糖控制。鉻每日推薦攝入量為50—200微克，鉻還未正式作為降糖藥物進(jìn)入臨床。第五十八頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三(5)抗氧化劑

煙酞胺(NA)、N-乙酞-L-半胱氨酸(NAC)、維生素C和維生素E。氧自由基(FR)和一氧化氮(NO)通過(guò)干擾線粒體呼吸鏈功能和損壞DNA而使胰島細(xì)胞抗體出現(xiàn)在體循環(huán)中，這些抗體可在明顯的IDDM之前8年被控測(cè)到。

NA降低FR和NO而干擾免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞損害；增加細(xì)胞內(nèi)NAD的儲(chǔ)備因此可增加細(xì)胞內(nèi)的能量供應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，NA可預(yù)防和延遲糖尿病的發(fā)生。第五十九頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三NAC和維生素C、維生素E

NAC能夠保護(hù)高血糖激發(fā)的胰島素分泌功能、中度降低血糖水平。維生素C和維生素E單獨(dú)用時(shí)無(wú)此作用，與NAC合用時(shí)有療效。組織學(xué)分析顯示，抗氧化劑治療組患者的胰腺β細(xì)胞體積明顯大于未治療組。

機(jī)制抗氧化劑抑制了高血糖狀態(tài)下由氧化物質(zhì)造成的β細(xì)胞凋亡、而沒(méi)有改變?chǔ)录?xì)胞的增殖。因此認(rèn)為抗氧化劑在IDDM的治療中有重要作用。第六十頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、其他治療措施

1.藥物控制體重：

食欲抑制劑可影響CA類及5—HT等遞質(zhì)在下丘腦的合成、釋放和攝取，抑制食欲，減少食物的攝人量，從而減輕體重。①．影響中樞5—HT類的藥物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀等。

芬氟拉明促進(jìn)5—HT的釋放，并抑制其再攝取，通過(guò)下丘腦飽食中樞的作用，使食欲減退；且能促進(jìn)肌肉等組織攝取及利用葡萄糖，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性；還能抑制腸道內(nèi)脂肪的吸收，并能降低血清中總膽固醇及甘油三酯的含量，影響脂質(zhì)代謝。

右芬氟拉明是芬氟拉明的活性右旋體。作用比芬氟拉明更強(qiáng)。該藥可改善患者的胰島素敏感性及糖耐量異常，降低血脂。

氟西汀

通過(guò)阻滯5—HT的再攝取，提高5—HT的功能，其降低體重的程度與芬氟拉明相似。

第六十一頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

②．影響中樞兒茶酚胺類的藥物：通過(guò)促進(jìn)中樞去甲腎上腺素和多巴破的釋放，阻斷NE的再攝取，增加交感神經(jīng)的活性，產(chǎn)生飽感，攝食減少，降低體重。如苯丁胺、溴隱亭等。

苯丁胺為苯乙胺的衍生物，具有增加中樞CA類遞質(zhì)發(fā)揮抑制食欲的作用，增加胰島素的敏感性。

DA受體激動(dòng)劑

作用于DA受體產(chǎn)生飽感，抑制食欲。

第六十二頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

③．同時(shí)影響兒茶酚胺及5-HT的藥物同時(shí)抑制NE及5—HT的再攝??；誘發(fā)飽感，影響食物的攝入；還可以間接興奮

β3受體，增加代謝率；并可降低甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇。西布曲明為1997年FDA批準(zhǔn)治療肥胖癥的新藥。

第六十三頁(yè)，共七十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三

抑制腸道脂肪消化吸收的藥物奧利司他(orlistat)為胃及胰腺脂肪酶的抑制劑，減少脂肪的吸收，且降低小腸對(duì)脂肪的吸收，降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，改善高密度脂蛋白及低密度膽蛋白的比例。當(dāng)采取較為平衡低熱卡的飲食方式時(shí)