2022原發(fā)性腹膜癌的診治(全文)

2022原發(fā)性腹膜癌的診治(全文)原發(fā)性腹膜癌的診治原發(fā)性腹膜癌(Primaryperitonealcarcinoma,PPC)是一種腹膜上皮性腫瘤，在1959年的一篇病例報告中首次被描述為“盆腔腹膜間皮瘤”［1］。是指發(fā)生于卵巢外腹膜的一組腫瘤，較為罕見，發(fā)病率大約是上皮性卵巢癌的1/4［2］。PPC起源于腹膜，導(dǎo)致腹腔和盆腔的彌漫性病變［3］。在臨床和組織病理學(xué)特征上，它與晚期上皮性卵巢癌(epithelialovariancancer,EOC)非常相似，然而，PPC患者的卵巢很少受到影響，即便受到影響，也只有表面受到侵犯。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的女性生殖器腫瘤組織學(xué)分類，PPC和EOC的病理類型包括漿液性癌(SC)、黏液性癌(MC)、子宮內(nèi)膜樣癌(EC)、透明細(xì)胞癌(CCC)、移行細(xì)胞(Brenner瘤)、混合型和未分化型［4,5］。漿液性癌可進(jìn)一步分為兩種亞型高級別漿液性癌(HGSC)和低級別漿液性癌(LGSC)。HGSC占所有SC的85-90%，大多數(shù)HGSC均伴有p53突變［6］。HGSC普遍預(yù)后較差，因為大多數(shù)HGSC患者在診斷時都處于疾病的晚期。組織學(xué)、分子和遺傳學(xué)證據(jù)表明，約40-60%的卵巢或腹膜HGSC起源于輸卵管傘端［7］。而LGSC則是一種生長緩慢、預(yù)后較好的腫瘤。與HGSC不同，大多數(shù)LGSC都有KRAS和/或BRAF突變［&9］。由于漿液性癌是PPC和EOC最常見的組織病理亞型，一些硏究集中在原發(fā)性腹膜漿液性癌（PPSC）和漿液性卵巢癌（SOC）的比較上。最近的一項SEER數(shù)據(jù)庫共納入708例原發(fā)性漿液性腹膜癌（PPSC）患者和7610例晚期漿液性卵巢癌（ASOC）患者結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPSC患者的臨床特征與ASOC患者有著明顯的不同。生存分析顯示，PPSC患者的預(yù)后較ASOC患者明顯更差（中位OS為36個月對比44個月）［10］。原發(fā)性腹膜癌的病因PPC的病因尚不清楚，但已經(jīng)提出了幾種理論。早期的硏究認(rèn)為女性腹膜與苗勒氏管上皮有共同的胚胎來源，由體腔上皮及其下的間質(zhì)衍化而來，所以腹膜與卵巢有共同的癌變潛能。這可能解釋了PPSC和漿液性卵巢癌之間類似的組織病理學(xué)［11］。另一觀點來源于觀察者發(fā)現(xiàn)最初診斷為PPSC的患者中有大約一半可見漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌，這提示我們PPSC可能起源于輸卵管，特別是傘端［12］。另外，從遺傳角度來講，目前已有多項硏究認(rèn)為BRCA基因的突變與高級別漿液性卵巢癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而BRCA突變與PPSC發(fā)生風(fēng)險之間的聯(lián)系尚在硏究過程中。Schorge等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變可能會增加PPSC患者發(fā)生多灶性疾病的可能性［13］。在一項對PPSC患者的回顧性硏究中,Levine等人發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變攜帶者比沒有突變的患者在診斷時往往更年輕，并且有更高的總生存率［14］。原發(fā)性腹膜癌的診斷與上皮性卵巢癌患者相比FPC患者往往診斷時年齡更大，且?guī)缀踔话l(fā)生在絕經(jīng)后的婦女。PPC患者通常以非特異性的腹部癥狀就診，如疼痛、腹脹或飽脹、惡心、嘔吐和腹圍逐漸增加等。在大體表現(xiàn)方面，PPSC的特征是沿腹膜和大網(wǎng)膜表面存在的多個軟組織結(jié)節(jié)，有時也會有較大的或融合的腫物結(jié)節(jié)。根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，PPC的檢查手段遵循與卵巢癌和輸卵管癌相同的原則。對于有癥狀的患者的初步檢查包括腹部/盆腔超聲和/或腹部/盆腔CT或MRI成像。超聲通常是區(qū)分附件腫物良性和惡性的初始檢查方法。對于考慮有可能為惡性的結(jié)果應(yīng)進(jìn)一步行腹部/盆腔CT或MRI的檢查，這兩種方法都證實有助于預(yù)測附件腫塊良惡性和術(shù)前分期。雖然CT的可及性通常是首選，但MRI在腹膜癌的分期和預(yù)測方面已顯示出相同的準(zhǔn)確性。因此，當(dāng)CT檢查結(jié)果不確定時，MRI可作為進(jìn)一步的檢測手段。最后，F(xiàn)DGPET/CT可以作為晚期或復(fù)發(fā)性疾病的輔助檢查，因為它已被證實在檢測轉(zhuǎn)移方面比CT具有更高的準(zhǔn)確性。除此之外，還應(yīng)包括實驗室檢查，包括血常規(guī)、生化檢查、腫瘤生物標(biāo)志物，如CA125、癌胚抗原(CEA)和CA199的檢測。但是這些檢查普遍特異性較低，絕大多數(shù)原發(fā)性腹膜癌患者都是在手術(shù)和病理診斷后才能確診。PPC根據(jù)婦科腫瘤組(GOG)提出的具體標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后診斷。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，定義原發(fā)性腹膜癌：1)雙側(cè)卵巢正常大小，或生理性增大，或因良性疾病增大。2）卵巢外的腫瘤病灶必須大于卵巢表面的病灶。（3）光鏡下卵巢病理必須滿足：卵巢無腫瘤浸潤；腫瘤浸潤僅限于卵巢皮質(zhì)，間質(zhì)未受累；腫瘤侵犯卵巢皮質(zhì)和皮質(zhì)下間質(zhì)，范圍＜5mmx5mmx5mm;無論有否卵巢皮質(zhì)受累，腫瘤侵犯卵巢組織的范圍v5mmx5mmx5mm。（4）腫瘤組織學(xué)特征以漿液性類型為主，類似卵巢漿液性乳頭狀腺癌。[15]原發(fā)性腹膜癌的治療根據(jù)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腫瘤學(xué)臨床實踐指南（NCCN指南）,PPC的治療原則與EOC相似，以手術(shù)和化療為主要治療方案。手術(shù)范圍參考上皮性卵巢癌，雖然保留生育能力的手術(shù)，如單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)可能是部分上皮性卵巢癌的一種選擇，但目前將其用于治療原發(fā)性腹膜癌的證據(jù)仍較少，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。紫杉醇聯(lián)合卡鉑的方案依然是靜脈化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。除此之外，婦科腫瘤組進(jìn)行的多項試驗表明，與單純靜脈注射方案相比，靜脈化療（IV）聯(lián)合腹腔內(nèi)化療（IP）的方案與無進(jìn)展生存獲益和復(fù)發(fā)風(fēng)險降低顯著相關(guān)，但NCCN指南也明確提到了采用IP和IV聯(lián)合給藥方案以前，應(yīng)告知患者與單純靜脈化療相比，聯(lián)合給藥方案可導(dǎo)致毒性增加（如骨髓抑制、腎毒性、腹痛、神經(jīng)毒性、胃腸道毒性等）。另外，一些研究顯示，細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療（CRS+HIPEC）可顯著延長PPC患者的生存期，可作為一種治療選擇［16］。此外，抗血管生成藥物如貝伐珠單抗，作為紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗三聯(lián)治療的一部分，也已經(jīng)進(jìn)入了一線治療方案［17-18］。已一些前瞻性隨機臨床試驗證實新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，可作為一般狀況難以耐受手術(shù)或評估初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難以達(dá)到肉眼無殘留病灶患者的一種選擇。但無論采用何種治療方法，最重要的預(yù)后因素仍然是術(shù)后無肉眼殘留的病灶，即滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（R0）。由于PCC病灶廣泛種植的特殊性，腹腔鏡的Fogotti評分并不適用，而Suidan評分對于小于5mm的病灶難以識別測量的敏感性僅11%-48%。已有硏究證實，PCI指數(shù)（peritonealcancerindex）作為預(yù)測原發(fā)性腹膜癌患者行滿意腫瘤減滅術(shù)的效果的一種評估模型，比Suidan評分準(zhǔn)確性更高（ROC下曲線面積AUC更接近1）。PCI評分可通過腹腔鏡手術(shù)、診斷性腹腔鏡檢查或開腹手術(shù)得到，亦可通過影像學(xué)檢查方法得出。硏究數(shù)據(jù)表明PCI評分＜20分預(yù)測滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)準(zhǔn)確率可達(dá)93%［19］。放射治療很少用于卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的治療，并已在很大程度上被化療所取代。雖然很多惡性腫瘤對放射敏感，但整個腹部輻射的不良影響限制了其使用。目前僅推薦放射治療作為復(fù)發(fā)性疾病患者癥狀控制的局部姑息性選擇。以PARP抑制劑為代表的維持治療已成為卵巢癌及腹膜癌治療中的重要的一環(huán)，NCCN指南建議對完成初始化療達(dá)到臨床完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者給予后續(xù)維持治療，旨在推遲復(fù)發(fā)，改善生存預(yù)后。我們注意到，在幾項關(guān)于PARP抑制劑的3期臨床試驗中，入組人群幾乎都涉及到原發(fā)性腹膜癌的患者，例如PRIMA研究，總?cè)虢M人群為487例，其中原發(fā)性腹膜癌為34例。因此建議原發(fā)性腹膜癌的患者進(jìn)行BRCA基因檢測及同源重組修復(fù)缺陷（homologousrecombinationdeficiency，HRD）的檢測，已指導(dǎo)后續(xù)維持治療方案的選擇及判斷預(yù)后?？偨Y(jié)原發(fā)性