藥物難治性癲癇-課件

SangAhmLeeMDProfessorAsanMedicalCenterUniversityofUlsanCollegeofMedicine1ppt課件SangAhmLee,M.DDepartmentofNeurologyUniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,Korea藥物難治性癲癇：

何時考慮手術？2ppt課件

難治性

頑固性

藥物耐受術語3ppt課件超過30%的患者對所有藥物治療耐藥，癲癇反復發(fā)作。

這些患者通常應用多種抗癲癇藥物治療，這可能產(chǎn)生精神抑制和行為學損害。頻繁、長程的發(fā)作，和癲癇連續(xù)狀態(tài)都能導致認知減退。

長期的發(fā)作控制不良可擾亂心理社會整合，進而導致學習成績差，自我評價下降，依賴行為，和生活方式受限。另外，這類病人群體顯示出更高的死亡率,尤其是不可預料的猝死。因此，難治性癲癇可能最好理解為一組癥狀群，而反復的發(fā)作僅僅是其特征之一。難治性癲癇4ppt課件難治性癲癇的流行病學難治性癲癇的自然史

定義“藥物性難治”

難治性癲癇的機制何時考慮手術?

-早期手術“藥物難治性”的早期確定藥物難治性癲癇:何時考慮手術?5ppt課件Sillanpaaetal1999

-一項以176名芬蘭兒童為人群基礎的前瞻性的研究

-1961－1964年間采集，隨訪至1992年難治性癲癇的流行病學-藥物耐受很大程度上是由潛在的癲癇綜合癥所確定.

-未能達到5年最終緩解的患者包括：

49%(46of93)ofSPE（繼發(fā)性部分性癲癇）

78%(7of9)ofSGE（繼發(fā)性全身性癲癇）

13%(4of30)ofIGE（原發(fā)性全身性癲癇）

0%withcasesofIPE（原發(fā)性部分性癲癇）BergAT2004

-一項成人期開始的前瞻性人群研究

-耐藥患者的比例較低

(20%)

Kwan&Brodie2000

-一項來自蘇格蘭的醫(yī)院研究

-以一年緩解為終點，37%的患者耐藥%ofdrug-resistantpts6ppt課件初發(fā)型難治

-此類患者，從癲癇首次發(fā)病起從未進入過緩解期，

-大多數(shù)病例在第一次抽搐之前或者至少在抗癲癇藥物使用之前其耐藥性已經(jīng)確定進展型耐藥

-患者初期發(fā)作控制，但后來復發(fā)并且不能控制

-至少部分患者原屬于容易控制的癲癇，經(jīng)過數(shù)年的病程進展才變?yōu)橐蛩幬锏挚苟枰中g者。

波動型

-指癲癇在能控制和不能控制之間搖擺

-對部分患者而言，藥物耐藥的暫時逆轉可以被看成是一種復發(fā)－緩解的病程癲癇耐藥的模式7ppt課件癲癇耐藥的方式圖.

藥物耐受的幾種臨床模式：初發(fā)并持續(xù)性的藥物抵抗；耐藥性逆轉,可能為一種周期性的模式，緩解期緊接著無法控制的發(fā)作期；耐藥進展型，表現(xiàn)為初期控制后藥效持續(xù)性喪失的進程。發(fā)作控制發(fā)作未控制時間（年）8ppt課件初發(fā)藥物抵抗支持首發(fā)藥物抵抗存在的證據(jù):

大多數(shù)耐藥患者首次用抗癲癇藥就無反應

-只有

11%的患者首次用藥無效的原因是藥效不足，而隨后改用其他藥物則可以得到控制

(Kwan&Brodie2000)表.對470名新發(fā)未經(jīng)治療的癲癇患者進行抗癲癇藥物治療的成功病例(Kwan&Brodie2000)Variablen%oftotal%ofremaining首次單藥治療控制22247第二次單藥治療控制611325第三次次單藥治療控制613兩種藥物聯(lián)合治療控制1236發(fā)作控制總數(shù)301649ppt課件

圖.新診斷的癲癇患者按照抗癲癇藥物使用數(shù)量獲得控制的機率。結果提示無法用最初2種藥物控制的很少或很少可能在接下來的治療方案中得到控制。這其中大多數(shù)為首發(fā)難治性癲癇。

(Brodie,Neurology:2002)

虛線:95%置信區(qū)間患者百分比抗癲癇藥的用法初發(fā)藥物抵抗10ppt課件BrodieMJ2004

-一個大樣本的詳盡分析

-只有

7%的患者采用2種藥物治療無效

-恰恰3%的患者3種藥物治療失敗

這些大型觀察性研究的兩項重要發(fā)現(xiàn)

1)許多患者在首次使用抗癲癇藥物之前就可能具有天生的耐藥性. 2)當以癲癇發(fā)作緩解作為終點時，大多數(shù)難治性癲癇患者表現(xiàn)出幾乎對所有抗癲癇藥物抵抗。

因此，許多患者并沒有發(fā)展到藥物抵抗階段，只是他們的癲癇發(fā)作對目前的采用抗癲癇藥物不足夠敏感而已。首發(fā)藥物抵抗11ppt課件Engel1993:

-典型的兒童期起病的中央顳葉癲癇是這樣描述的

“典型的發(fā)作最初使用藥物治療是有效的，之后可存在數(shù)年的緩解期…….到了青少年時期則再次出現(xiàn)難以控制的復雜部分發(fā)作”Frenchetal1993

--67名采用前顳葉切除術的患者

-其中22%在癲癇發(fā)作后超過一年沒有出現(xiàn)再次發(fā)作

-平均緩解期幾乎達到六年Bergetal2003

-333名接受切除術評估的外科患者

-四分之一

(26%)的患者在術前最少曾有一年的緩解期

-幾乎50%的患者首次發(fā)作的年齡小于5歲

-其中不到10％的患者在40歲或者40歲以后癲癇發(fā)作。是否存在由緩解到頑固癲癇的進程?12ppt課件BrodieMJ2004

-780名新近診斷的癲癇患者

-

其中

9%的患者開始使用抗癲癇藥物治療反應良好，而隨后則出現(xiàn)頑固性癲癇。Camfieldetal1997

-一項加拿大兒童研究

-4％首次用藥反應良好的患者出現(xiàn)難治性癲癇

Schmidt&Loscher2005

-7-9%的發(fā)作控制但中斷計劃用藥的患者不能再次達到緩解而出現(xiàn)藥物抵抗性癲癇是否存在由緩解到頑固癲癇的進程?(2)13ppt課件一些安慰劑－對照隨機實驗

-50％

慢性頑固性癲癇患者在治療中加入新一代的抗癲癇藥后發(fā)作明顯減少

-5-8%的患者在治療過程中達到發(fā)作控制，但并不能說明療效可以長期維持Shorvon&Sander1986

-活動性癲癇發(fā)作期間存在緩解間期(最少兩年)的周期模式

-慢性未控制發(fā)作的181名患者中22％出現(xiàn)

-尚未得知

-癲癇復發(fā)是否與藥物中斷有關

-怎樣的復發(fā)頻率能被再次控制

-這些數(shù)據(jù)顯示一些癲癇患者的耐藥性是可以被逆轉的，最少存在幾年的緩解期藥物耐受能否得到逆轉?

14ppt課件預測癲癇病程何時演變?yōu)殡y治性

前瞻性的，社區(qū)為基礎的隊列研究

納入新近診斷為癲癇的613名兒童（年齡從1月到16歲）平均隨訪9.7年

癲癇綜合征

局灶性,特發(fā)性,難治性以及其他

兩種方法確定為難治性癲癇:

(嚴格)2種藥物治療失敗，18個月內(nèi)平均每月發(fā)作一次

(寬松)2種藥物治療失敗遲發(fā)難治性癲癇定義為癲癇診斷確立后3年或3年以后出現(xiàn)癲癇轉變得頑固難治需要多久?一項前瞻性調(diào)查

(Bergetal2006)15ppt課件難治性癲癇患者

遲發(fā)難治性癲癇

嚴格定義的

83名兒童中13.8%83名兒童中

的31.3%

寬松定義的142名兒童中23.2%142名兒童中27.5%由癥狀確定難治性癲癇

(p＝0.0001)局灶性癲癇出現(xiàn)難治性的時間常常遲于災難性癲癇(嚴格定義:46.2-14.3%,p＝0.003;寬松定義:40.3-2.2%,p＝0.0001).所有病例中，在發(fā)展為遲發(fā)難治性之前存在緩解期的占65.4到

74.3%

當演變?yōu)殡y治性之后,

20.5%的患者可隨后進入緩解期

13.3%的患者在最后一次隨訪時尚未出現(xiàn)發(fā)作癲癇轉變得頑固難治需要多久?一項前瞻性調(diào)查

(Bergetal2006)16ppt課件難治性癲癇可能延遲出現(xiàn),尤其是局灶性癲癇. 之前常有一個靜止期,之后可有進一步的癥狀緩解.癲癇轉變得頑固難治需要多久?一項前瞻性得調(diào)查

(Bergetal2006)Fig1.兩種定義下的難治性癲癇進展的累計危險度（嚴格定義為黑線；兩藥定義法為灰線）從癲癇確診開始的時間（年）難治性的危險率(A)overall(B)bysyndromegroup難治性的危險率從癲癇確診開始的時間（年）17ppt課件無論使用何種定義都具有高度的特異性

-需考慮早期外科手術

-尤其是，在特定時間點作出難治性癲癇的診斷時，說明其病情在短期內(nèi)得到控制的機會很小沒有單一的或統(tǒng)一的定義

-一個單一的定義可能毫無用處，因為癲癇可表現(xiàn)出多種異質性，具有不同的病因學、自然病程以及預后

。難治性的構成

-癲癇必須發(fā)作多少次，以何種頻率發(fā)作

?

-需要多少種藥物治療無效

?

-癲癇發(fā)作的持續(xù)時間是多少

?藥物難治性的定義18ppt課件AED無效:“需要多少種藥物無效？”

最先開始服用兩種抗癲癇藥物無效的患者，進一步使用其他抗癲癇藥物也不能有效控制癥狀

越來越多學者的觀點認為采用2種藥物無效的標準是合理的

癲癇需要發(fā)作多少次

目前這個問題學者們并未達成共識

:對那些癲癇發(fā)作較少的患者在短時間內(nèi)作出難治性癲癇的診斷是比較困難的

該定義可分為兩個方面

-發(fā)作次數(shù)最少是多少能診斷為“難治性癲癇”？

-緩解期最短是多少則不能診斷為“難治性癲癇”？藥物難治性的定義(2)19ppt課件藥物抵抗的持續(xù)時間

-藥物治療需要多長時間

?

-經(jīng)過多久可以確診為難治性癲癇

?

-需要依靠難治性癲癇的不同的臨床表現(xiàn)

-尚無統(tǒng)一標準

癲癇病程中的時間點

-一些研究者認為應在特定的時間點及時得出結論

-舉例來說,

-癲癇診斷兩年后未能進入一個為期六個月的緩解期

-可單指最后一次隨訪的時間，可能是首次診斷后的一年或十年

-這些研究沒有考慮到未達到觀察時間點時癲癇發(fā)作的演變藥物難治性的定義(3)20ppt課件難治性的定義:在已公開發(fā)表的定義之間比較

(BergandKelly,2006Epilepsia)研究標準備注藥物失效最少數(shù)癲癇發(fā)作Bergetal(2001)2≥18月中平均≥1次/月;不發(fā)作期≤3月診斷后3年內(nèi)結果Artsetal(1999)無特異診斷后6月內(nèi)不發(fā)作期不能達到≥3月危險性標尺，不是難治性的規(guī)范Dlugosetal(2001)2診斷后2年內(nèi)不發(fā)作期不能達到≥6月無修改Camfieldetal(2003)3隨訪的近一年內(nèi)每2月發(fā)作≥1次修改為診斷5年后評估Kwan&Brodie(2004)2最后隨訪時控制發(fā)作≤1年修改為診斷5年后評估Bergetal(2003)2沒有清楚陳述診斷后3年內(nèi)的結果21ppt課件尚未明確，可能是由多因素作用，并且在不同的患者個體身上各因素發(fā)揮不同程度的作用已經(jīng)提出了一系列假說靶（藥效學）和運載體（藥代動力學）假說是目前比較熱門的觀點藥物耐受的生物學機制22ppt課件藥物靶點變化理論的分子機制(Remy&Beck2006Brain)Fig.癲癇發(fā)作觸發(fā)了一系列電活動依賴性事件。觸發(fā)的改變導致離子通道藥理學變化及功能改變。這些改變成為對AEDs反應性以及興奮性改變的基礎。

23ppt課件圖.左圖顯示了來自于血腦屏障的毛細血管內(nèi)皮細胞以及多藥轉運體在藥物通過血腦屏障中的作用.腦的毛細血管內(nèi)皮細胞是以緊密連接結合，并為基質膜包裹，構成了血腦屏障的功能基礎

但是大多數(shù)AEDs具有高度的親脂性，可以簡單地以彌散方式穿過血腦屏障。一種ATP依賴的通道作為血腦屏障對抗脂溶性物質的有效防御，通過介導活化外流泵將部分藥物泵回血液中，因此可以限制許多脂溶性藥物進入腦實質。進而通過降低內(nèi)皮細胞中的藥物濃度，間接的將腦細胞外液的藥物引入內(nèi)皮細胞從而排至血液中(Schmidt&Loscher2005Epilepsia)多藥轉運體的正常表達24ppt課件Fig.在癲癇灶腦組織內(nèi)，毛細血管內(nèi)皮細胞及其周圍星形細胞上都存在多藥轉運體的過度表達此外，mdt在腦實質星形細胞的高表達可能起到保護這些細胞免于凋亡。最近，發(fā)現(xiàn)MDT在癲癇灶組織神經(jīng)元中的高表達可以影響AEDs，因為AEDs是通過神經(jīng)元內(nèi)靶點發(fā)揮作用的.(Schmidt&Loscher2005Epilepsia)B.癲癇發(fā)作后多藥轉運體的過表達25ppt課件并沒有足夠的數(shù)據(jù)支持手術治療的明確時機等待太久

可能導致不可逆轉的社會心理方面的問題，甚至減少了致殘性癲癇的完全治愈機會手術過早

對于部分患者來說，藥物完全可以控制發(fā)作，過早手術可能帶來一些不必要的外科風險因此，在特定的時機考慮手術療效是否優(yōu)于藥物治療時，我們確實要找到一個臨床平衡點何時考慮手術

?26ppt課件McLachlanetal1997

-一項超過兩年的前瞻性研究，對比手術治療和藥物治療的難治性顳葉癲癇患者的健康相關生命質量

-56名前顳葉切除術的患者和25名藥物控制的患者進行比較

-手術組患者的生命質量顯著優(yōu)于用藥組

-而且較早手術的患者生命質量提高最為顯著Sperlingetal1996

-一些手術治療的癲癇患者（大多數(shù)為顳葉癲癇）

-對比無癲癇發(fā)作和仍有癲癇發(fā)作的患者

-無發(fā)作患者的就業(yè)率得到顯著改善而仍有發(fā)作的患者則沒有改善

:這種手術治療的社會效益在以前的研究中難以被證明?？赡芘c近些年患者手術時間較早有關。早期手術的好處27ppt課件Agostinietal1996

-術后10年到30年的長期隨訪（多數(shù)為前顳葉切除術）

-術后無發(fā)作患者的ESI-55量表的生命質量積分明顯高于仍存在癲癇發(fā)作的患者

-術后仍有發(fā)作患者較低的QOL分數(shù)仍有下降并最終停止

-術后無發(fā)作而最終出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者仍具有較高的QOL積分

:發(fā)作越早消失，QOL積分越高盡管這三項研究提示早期手術是有益處的，但是應該認識到它們都時非隨機的因而容易產(chǎn)生抽樣誤差和偏倚分析

早期手術的好處(2)28ppt課件總人群*2-3/10,000癲癇事件人群5/10,000癲癇患病人群7/10,000臨床治療人群30-50/10,000迷走神經(jīng)刺激（VNS）41/10,000VNS<2年隨訪55/10,000VNS>2年隨訪17/10,000癲癇中心的參考數(shù)據(jù)50-60/10,000待手術者90/10,000手術失敗150/10,000Table.年度癲癇突發(fā)意外死亡事件統(tǒng)計

*EstimatetocomparewithSUDEPdefinitions★

對難治性癲癇進行早期手術似乎不單可以提高生活質量而且可以挽救生命早期手術的好處(3)

-癲癇的突發(fā)意外死亡

-29ppt課件早期手術的明顯風險

患者可能在出現(xiàn)不可逆轉的社會心理問題之前有相當長的一段時間內(nèi)無癲癇發(fā)作，而手術則對患者產(chǎn)生侵入性和不可逆的作用目前手術時機選擇的一般經(jīng)驗標準為最少兩年病程以及使用過兩種抗癲癇藥物，這似乎并不足以適合所有的可手術治療的癲癇，尤其是兒童癲癇早期手術的利與弊癲癇的手術時機

“別太早也別太晚”30ppt課件Salanovaetal(1994)Arrudaetal(1996)Cascinoetal(1996)Wiebeetal(2001)Houghtonetal(2002)Bergetal(2003)樣本量987415980481342手術年齡

(均值,年)303232353437發(fā)病年齡

(均值,年)101310151314癲癇病程

(均值,年)202022202123熱性驚厥33%35%-34%31%30%MRI為顳葉硬化或海馬萎縮55%86%69%71%52%68%Table.已報道的

顳葉切除術患者的特點顳葉手術的選擇時機

?

-由于手術治療的不可逆性和對手術預后的不確定性（尤其在兒童），也難怪很多應手術治療的患者遲遲沒有手術。

-如果兒時發(fā)病的頑固性顳葉癲癇患者在早年就進行了手術治療從而沒有納入報道病例呢？情況似乎并不是這樣31ppt課件顳葉手術的選擇時機?(2)Mathernetal1999Vickreyetal1995機構UCLA(1986-1997)UCLA(1974-1990)接受手術的患者連續(xù)的198名兒童連續(xù)的198名成人前顳葉切除16%89%前顳葉切除術年齡中值12-13歲

(幾乎

75%,>10歲)Spenceretal2001

顳葉內(nèi)側癲癇患者的手術年齡

n=5 患者

<10歲

n=9 10－16歲

n=53 大于16歲

兒童顳葉手術的進一步證據(jù)相對較少32ppt課件兒童顳葉癲癇的預后似乎并不比其他局灶性癲癇差

(Berg2002)成年人中高熱驚厥史和顳葉內(nèi)側癲癇的典型相關性在兒童并沒有出現(xiàn)Bergetal2000

388名初診進行MRI檢查的患者中發(fā)現(xiàn)海馬萎縮只有3人(<1%)

73名兒童患者只有一人診斷為顳葉癲癇

使用的成像方法缺乏統(tǒng)一的標準.Dlugosetal2001

-患有顳葉癲癇一組兒童

搜集了97年以后發(fā)病的兒童

-MRI提示顳葉異常

117名中有37人(32%)首次診斷為顳葉癲癇

-海馬萎縮合并顳葉內(nèi)側癲癇

117人中僅有8人(~7%)

典型的海馬萎縮在首次診斷為顳葉癲癇兒童中并不多見為什么兒童顳葉手術如此罕見

?33ppt課件

應答率%到第二種藥物失效的時間（年）圖.從第二次癲癇發(fā)作到發(fā)展成頑固性癲癇的時間分布,回顧性地確定333名外科手術患者中第二種藥物治療失敗的時間

(Bergetal2003)，這些結果有助于解釋為什么確定外科治療癲癇可能需要花費20年或者更長的時間.癲癇轉變到頑固難治需要多久?

-(Bergetal2003)-9年:進展為耐藥癲癇的平均時間<5years起病患者的平均時間

16.2年>40歲起病的患者平均時間3.4年34ppt課件從第二種藥物失敗到手術評估的時間

-一半患者需要10年甚至更長

兒童或者青少年時期發(fā)病(<15歲)

手術時間推遲更長

(15-16年)成年發(fā)病

(>20歲)

降至

4.5-7.0年,并隨著發(fā)病年齡而減少從難治性癲癇到手術

的時間

(BergAT2004)35ppt課件首發(fā)癥狀表現(xiàn)良性病程

“通常,初級護理醫(yī)師追求早期癥狀緩解而使用超過需要的多藥長期聯(lián)用，從而使致殘時間延長數(shù)年患者根據(jù)個人以往的治療經(jīng)驗對接收手術這種不可逆的方式表現(xiàn)很勉強，

而且常常認為自己的癲癇可以很快能得到緩解對這種疾病嚴重性以及在藥物失敗情況下如何作出決定認識不足

盡管對于那些經(jīng)過一定時間可以緩解的患者應避免手術，但是因追求有效的手術治療而過長延遲手術時間可能會導致嚴重的社會心理不健全和身體殘疾手術為什么會延后?36ppt課件Bergetal2001

-在新近診斷為癲癇的613名兒童中前瞻性研究難治性癲癇

（IE）的早期預測(n=613)

-IE出現(xiàn)的隨訪時間中值為

4.8年

(超過兩種藥物失敗,每月發(fā)作超過一次,超過18個月)

-10%的兒童在病程早期就達到IE標準

34.6%為隱源性或癥狀性全身發(fā)作

2.7%為特發(fā)性全身及部分發(fā)作

10.7%為隱源性或癥狀性部分發(fā)作

8.2%為未分類癲癇

(p<0.0001).Bergetal2001

-缺乏早期緩解及之后轉歸

-難治性癲癇診斷不明確，診斷確立兩年后，但并沒有一年緩解期

-超過2－4年的隨訪

8%達到難治性標準

55% 處于緩解期

37%未確定

(非難治性癲癇但也未有緩解)難治性癲癇多快可以被確定

?37ppt課件Bergetal2004

-僅關注研究癥狀性或隱原形性部分發(fā)作癲癇

-隨訪時間中值為

7年

(最大10年)

-達到最終一年緩解的可能性

難治性癲癇多快可以被發(fā)現(xiàn)?-發(fā)病后最初3年內(nèi)沒有緩解則概率降低-但是,發(fā)病后3年內(nèi)沒有緩解的患者中的很大一部分在隨后時間仍可以達到緩解-75%沒有達到一年緩解期的患者于頭5年內(nèi)確立難治性癲癇診斷。Fig.達到一年緩解期的累計概率

(最后一次隨訪時最少有一年沒有發(fā)作)累積率%從診斷開始的時間（年）38ppt課件癲癇癥狀

-隱源性或癥狀性的全身發(fā)作

-隱源性或癥狀性的部分發(fā)作

-Callaghanetal(2005)

246名診斷為難治性癲癇成人中

80.5%為部分發(fā)作

11.0%為

LGS（Lennox-Gastau綜合征）

6.9%為IGE

-遺傳綜合征

較輕的病程:單基因突變

KCNQ2orKCNQ3

不會被消除但是易于控制損傷病因及位置