胃癌抗血管藥物治療進展

胃癌抗血管生成藥物的治療進展潘宏銘浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關代表藥物抗血管治療在胃癌相關臨床研究的進展縱覽腫瘤十大特征及靶向治療保持促生長信號逃避抑生長因子抵抗細胞死亡促進血管生成無限復制潛能組織侵犯及轉(zhuǎn)移細胞能量異常避免免疫摧毀基因組不穩(wěn)定及突變炎癥促發(fā)腫瘤EGFR信號抑制劑細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑免疫活化的抗CTLA4抗體端粒酶抑制劑選擇性抗炎藥物HGF/c-Met抑制劑VEGF信號抑制劑PARP抑制劑促凋亡BH3模擬物有氧糖酵解抑制劑Hanahan,Weinberg.Cell2011.血管生成對于腫瘤的作用體細胞突變無血管性小腫瘤腫瘤分泌促血管因子刺激血管生成腫瘤快速生長及轉(zhuǎn)移血管抑制劑可能逆轉(zhuǎn)這個過程FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-1186.抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展193919711980s1980-20051993199720042007首次發(fā)現(xiàn)腫瘤具有釋放刺激血管生成的某些特殊因子JudahFolkman教授提出腫瘤生長有賴于血管的生成，而抗血管生成可能治療腫瘤的構(gòu)想，并提出“餓死腫瘤”概念發(fā)現(xiàn)、純化并測序VEGF發(fā)現(xiàn)12種血管生成抑制劑發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗貝伐珠單抗I期臨床研究啟動貝伐珠單抗獲FDA批準用于治療mCRC如果缺乏新生血管支持，腫瘤體積將會局限于1-2mmEskanderRN,etal.GynecolOncol2013articleinpress.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.Jain教授提出腫瘤血管正?；睦砟?抑制VEGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正?；疺EGF/VEGFR是重要的腫瘤血管生成通路VEGFR1

主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2

在血管內(nèi)皮激活的下游效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGF概述VEGF（也被稱為VEGF-A或血管滲透因子）是一種肝磷脂結(jié)合糖蛋白（分子量為34～46kDa），由Farrare等于1989年首次從小牛垂體濾泡細胞體外培養(yǎng)液中純化提取。是一種高度特異性地作用于血管內(nèi)皮細胞的因子，刺激內(nèi)皮細胞的生長，發(fā)揮中心調(diào)控作用。已經(jīng)證實腫瘤細胞能合成并周期性分泌VEGF，所分泌VEGF與血管內(nèi)皮細胞上的VEGF受體結(jié)合，促進腫瘤新生血管形成。MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.VEGF的分子結(jié)構(gòu)VEGF家族及其受體血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.VEGF在腫瘤中的作用

HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應VEGF信號在腫瘤干細胞中的自分泌調(diào)節(jié)作用b:VEGF自分泌信號可促進去分化、上皮細胞-間質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化（EMT），增強基質(zhì)遷移和浸潤能力。a:VEGFR2和NRPs所調(diào)控的信號維持干細胞池大小和保持干細胞的自我更新，可能是腫瘤干細胞發(fā)揮功能所必需的。HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGFR-TKI作用機制HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.傳統(tǒng)化療縮小腫瘤體積腫瘤對治療應答減弱或增強VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供腫瘤生長必需的養(yǎng)分B.VEGFR-TKI導致血管內(nèi)皮細胞形態(tài)改變，與底層血管壁分離C.血管內(nèi)皮細胞功能喪失導致血管阻塞，血流減少D.腫瘤細胞缺乏養(yǎng)分，導致腫瘤中央發(fā)生壞死SandrineF,etal.Nature,2007.VEGFR-targetedendothelialcellsVEGFR-TKI導致腫瘤壞死的作用機制胃癌組織VEGFR-2表達高，

且與患者生存密切相關VEGFR-2在胃癌中廣泛表達1VEGFR-2表達與患者生存期密切相關21.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013Feb;121(2):95-104.

VEGF高表達患者死亡風險升高

—亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.VEGF高表達的胃癌患者，死亡風險較低表達者高1倍多血管生成與胃癌患者的預后密切相關一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術后患者。研究VEGF亞型對總生存率的預測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。研究顯示：胃癌組織VEGF高表達死亡風險顯著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.16VEGF/VEGFR的靶向治療策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法作用于VEGF/VEGFR的藥物制劑類型作用主要靶點代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF貝伐珠單抗抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept）小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-?,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008.Bevacizumab貝伐珠單抗是重組的93%人源化的單克隆抗體1貝伐珠單抗與VEGF-A結(jié)合，防止其與VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合，從而阻斷下游促血管生成的信號通路的激活1貝伐珠單抗作用的機制包括2：抑制新生血管的生長退化新形成的腫瘤血管降低血管通透性，使腫瘤血管正?；疐DA，EMA批準用于結(jié)直腸癌，腎癌，肺癌，膠質(zhì)母細胞瘤，卵巢癌，乳腺癌的治療1.MuhsinM,etal.NatRevDrugDiscov2004;3(12):995-996.2.EllisLM.SeminOncol2006;33(5Suppl10):S1-S7.3.MountziosG,etal.PharmacolTher2014;141(2):117-124.BEVVEGFR1VEGFR2VEGF信號傳導的捕獲效應誘導uPA，tPA，MMP9特異性釋放血管生成因子增殖遷移存活血管生成滲透性VEGFAVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單抗的

III期臨床研究主要終點：OS次要終點：PFS,TTP,ORR,緩解持續(xù),安全性,QoL,生物標志物*如卡培他濱禁忌則可用5-FU卡培他濱1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息順鉑80

mg/m2d1；貝伐珠單抗7.5mg/kgd1最多6周期順鉑；卡培他濱/貝伐珠單抗與安慰劑持續(xù)直至PD分層因素：1.地理區(qū)域2.FU類型3.疾病狀態(tài)卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐珠單抗

q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘AVAGAST：沒有達到主要終點OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰劑(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612時間(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.80(95%CI:0.68–0.93)p=0.0037PFSestimate1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 245.36.7Time(months)Avastin組可以顯著延長

PFSKangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST次要研究終點:PFSAVAGAST

次要研究終點:緩解率XP+Placebo

N=387XP+Bev

N=387297311總緩解率111(37%)143(46%)95%CI31.9–43.140.3–51.7差異9%95%CI0.6–16.6P

值

(2)0.0315完全緩解3(1%)5(2%)部分緩解108(36%)138(44%)疾病穩(wěn)定90(30%)93(30%)進展63(21%)44(14%)無法評價33(11%)31(10%)Avastin組可以顯著提高總緩解率Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST：抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益有差異KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亞洲歐洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亞洲歐洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———2012ASCOGI#5AVAGAST不同亞型的亞組分析

歐美彌漫型和遠端非彌漫型從BEV獲益更多(僅包含歐美人群)

0verall

survivalSubtypeRegionPtsperarm（Pla/Bev）Median，mo（Pla/Bev）Hazardratio（95%CL）ProximalAll35/3511.3/10.41.05(0.59-1.89)Europe/Americas30/2612.8/10.41.50(

0.77-2.93)DiffuseAll206/1769.3/11.90.83(0.65-1.06

)Europe/Americas91/766.5/9.90.68(0.48-0.97

)DistalAll126/15511.1/13.30.87(0.64-1.16

)Europe/Americas72/839.0/11.70.72(0.48-1.07

)Diffuse/DistalEurope/Americas163/1597.3/11.40.67(0.52-0.88

)貝伐單抗的療效預測生物標記物AVAGAST研究中，預測貝伐單抗療效的候選生物標記物血漿pVEGF-A高表達腫瘤NRP-1低表達生物標記物亞組*NOSHR(95%CI)P值pVEGF-ALow3571.01(0.77-1.31)0.07High3550.72(0.57-0.93)NRP-1Low3500.75(0.59-0.97)0.06High3291.07(0.81-1.40)*High=高于人群的平均值；Low=地域人群的平均值AVAGAST研究小結(jié)胃癌不是單一的疾病，胃癌亞型有不同的預后

-遠端型(3型)比彌漫型(2型)有更好的預后在化療中加入貝伐單抗可以提高歐美彌漫型和遠端型胃癌的獲益腫瘤中NRP-1和血漿中pVEGF-A是預測胃癌/特定亞型是否從貝伐獲益的可能生物標記物

-需要更多的證據(jù)支持RamucirumabRamucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用于VEGFR-2胞外區(qū)域，抑制VEGF與其受體結(jié)合，從而在很大程度上降低VEGF信號通路帶來的級聯(lián)反應臨床前研究顯示，Ramucirumab能夠抑制VEGF相關的細胞遷移及增殖Ramucirumab在初始化療失敗的晚期胃癌中，有2項III期研究獲得首要終點陽性結(jié)果（REGARD研究、RAINBOW研究）FDA已批準amucirumab單藥或聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌和胃食管連接處腺癌LigandsandtargetreceptorsoftheVEGFfamily.aVEGF-A,bVEGF-B,cVEGF-C,dVEGF-D,eVEGF-E.NRPneuropilin,PlGFplacentalgrowthfactor,TKItyrosinekinaseinhibitor,VEGFRvascularendothelialgrowthfactorreceptor/1.Spratlin,etal.JCO2010.2.Spratlin,etal.FutureOncol2010.Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX一線治療進展期食管/胃食管結(jié)合部/胃腺癌患者：隨機，雙盲，多中心，II期試驗2014ASCO,Oral,Abstract4004.Ramucirumab(RAM)plusFOLFOXasfront-linetherapy(Rx)foradvancedgastricoresophagealadenocarcinoma(GE-AC):Randomized,double-blind,multicenterphase2trial.PresentingAuthor:HarryH.Yoon,MayoClinic,Rochester,MN試驗設計未經(jīng)治療的：食管癌(EC)GEJ胃癌(GC)RAM8mg/kg,d1+mFOLFOX6,d1安慰劑8mg/kg,d1+mFOLFOX6,d1腫瘤評估每8周進行至疾病進展或不可耐受的毒性允許中斷?1種藥物，繼續(xù)其他藥物治療的特殊情況周期長度：14天分層因素：轉(zhuǎn)移vs局部進展非可切EC/GEJvsGC治療至疾病進展，不可耐受的毒性，患者或研究者決定退出；mFOLFOX6=5-FU400mg/m2bolus,亞葉酸鈣400mg/m2,奧沙利鉑85mg/m2,之后5-FU持續(xù)靜脈2400mg/m2(維持46-48小時)R2014ASCO,Oral,Abstract4004.主要研究終點：ITT人群中的PFSOS:HR1.08(95%可信區(qū)間0.73-1.58），分層；中位11.7vs11.5月PFS（%）RAM+FOLFOXvs.安慰劑+FOLFOXHR=0.98（95%CI0.69-1.37）N中位（95%CI）RAM+FOLFOX846.44月（5.78,9.30）安慰劑+FOLFOX846.74月（5.55,7.82）2014ASCO,Oral,Abstract4004.腫瘤最佳緩解率RAM+FOLFOX(N=84)安慰劑+FOLFOX(N=84)pn%n%CR67%56%PR3238%3440%SD3339%1720%PD67%1821%未評價78%1012%緩解率3845%3946%.830疾病控制率7185%5667%.0082014ASCO,Oral,Abstract4004.Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX一線治療：小結(jié)Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX6不能延長PFS。RAM治療患者具有更高的疾病控制率。治療終止率，非進展導致的治療終止在RAM組更高。在GC/GEJ亞組患者,對非疾病進展導致的藥物終止進行刪失處理后RAM組具有更高的PFS。請注意該分析僅為探索性分析2014ASCO,Oral,Abstract4004.REGARD：Ramucirumab二線治療

轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個月內(nèi)或 輔助治療后6個月內(nèi)疾病進展N=355q2w，直至疾病進展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰劑REGARD：OS有獲益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW研究篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分層因素：地理區(qū)域可測量vs.不可測量疾病一線治療TTP(<6vs.6個月)主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、藥效學和免疫原性、藥代動力學比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療一線含鉑與含F(xiàn)U聯(lián)合治療后疾病進展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的全球、隨機、雙盲、III期研究基線數(shù)據(jù)及患者特性RAM+PTX（N+330）PBO+PTX（N+335）n%n%地區(qū)1澳洲/歐洲/美國2美洲/南美洲3亞洲19823109697332002111460634人種白人亞裔20811063331991215936年齡中位61（25-83）61（24-84）>=65歲1263812337性別男性2296924373ECOG評分12136519157體重減輕>=10%(3月以上）53164714HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.主要研究終點：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時間(月)各地區(qū)療效地區(qū)RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/OddsRation95%CLmOS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.30.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.242.091.18,4.241.28,3.41HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.結(jié)論RAINBOW研究達到主要研究終點-RAM+PTX獲得了有統(tǒng)計學意義的OS提高>2個月，死亡

風險下降19%；-PFS和ORR也有統(tǒng)計學意義獲益RAINBOW研究和REGARD研究提示了Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥該研究作為最大的二線治療研究，證實了胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線治療的有效性HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA7.AfliberceptAflibercept是一種完全人源化重組蛋白，由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1恒定區(qū)組成，作為VEGF的可溶性誘騙受體，與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF）有很高的親和力防止微小轉(zhuǎn)移灶生長、使腫瘤血管退化、抑制新生血管生長從解離常數(shù)來看，Aflibercept與VEGF-A的親和力比貝伐珠單抗高

FDA批準Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI用于對奧沙利鉑為基礎的化療方案耐藥或進展的mCRCTheStructureofVEGFTrap1

2

3

4

5

6

71

2

3

4

5

6

7VEGFTrap

Kd<1pM

t1/2~25daysFcVEGFR-1

Kd10-30pMVEGFR-2

Kd100-300pM/1.Chu.ExpertOpinBiolTher2009.2.Frischer,etal.IntJOncol2004.3.Fukasawa,etal.ClinCancerRes2004.4.Huang,etal.PNAS2003.5.Kadenhe-Chiweshe,etal.MolCancerRes2008.6.Holashetal.PNAS2002.7.Ferrara,etal.NatureReviewsDrugDiscovery2004.多靶點激酶抑制劑靶向于VEGF和其他促血管生成的信號通路可能同時靶向于腫瘤特異性的驅(qū)動基因突變評價這些藥物單獨或聯(lián)合使用的研究正在進行藥物相關不良事件和耐受性仍需仔細評估代表藥物靶點研發(fā)現(xiàn)狀舒尼替尼VEGFR2,PDGFRα/β,c-KIT,Flt3,RET已批準：mRCC,GIST,胰腺NETsIII期臨床：乳腺，肺，HCC,CRC索拉非尼VEGFR2,VEGFR3,Raf,PDGFRβ,Flt3,c-KIT已批準：不可切除HCC，晚期RCCIII期臨床：肺，黑素瘤，乳腺，甲狀腺帕唑帕尼VEGFR1-3,PDGFRα和β,c-KIT已批準：晚期RCC，軟組織肉瘤III期臨床：肺，卵巢凡德他尼VEGFR1-3,PDGFRβ,EGFR,RET已批準：甲狀腺髓樣癌III期臨床：肺西地尼布VEGFR1-3,FGFR1,PDGFRβ,c-KITIII期臨床：GBM,CRC,肺，卵巢II期臨床：RCC,GIST,肉瘤，間皮瘤，肺，前列腺，乳腺，子宮內(nèi)膜，黑色素瘤，宮頸阿帕替尼VEGFR1、2已批準：胃癌III期臨床：肺，HCC，乳腺HeathVL,etal.NatRevClinOncol2009;6(7):395-404.USNationalInstitutesofHealth.Availableat:.AccessedOctober10,2012.阿帕替尼：

高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究—來自中國的突破性研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計疾病進展或符合終止標準二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時間6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時間7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑+CensoredLogrankP=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進展生存時間2.6m1.8m——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無疾病進展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進展生存時間2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進展期（月）PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制腫瘤進展

顯著優(yōu)于安慰劑組*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨立影像學評價委員會評價ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#40031-4級不良反應發(fā)生率非血液學試驗組(n=176)對照組(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血壓35.23%5.49%<0.0001手足綜合癥27.84%2.20%<0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO2014.Abstract#4003不良事件試驗組(n=176)對照組(n=91)P值白細胞減少40.34%8.79%<0.0001中性粒細胞減少37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.00003/4級不良反應發(fā)生率不良反應試驗組(n=176)對照組(n=91)P值非血液學不良反應手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血壓4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028總膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血液學不良反應粒細胞減少5.68%1.10%0.1045血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#4003小結(jié)艾坦對VEGFR-2具有高度選擇性，強效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組的中位總生存時間仍有7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風險下降接近40%阿帕替尼的不良反應可預期、可耐受，可控制瑞戈非尼瑞戈非尼化學結(jié)構(gòu)式作用機制：作為多靶點的激酶抑制劑，其靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的多個蛋白激酶，這些激酶包括：（1）與腫瘤血管生成相關的血管內(nèi)皮生長因子受體-1（VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、酪氨酸蛋白激酶受體-2（Tie-2）；（2）與腫瘤細胞增殖相關的原癌基因c-Kit、酪氨酸蛋白激酶受體RET、原癌基因c-RAF、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（BRAF）、絲裂原激活的蛋白（MAP）激酶p38；（3）與腫瘤微環(huán)境相關的血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR-1）。瑞戈非尼通過阻斷和抑制上述激酶的活性，發(fā)揮阻斷腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的多重抗腫瘤作用INTEGRATE研究：瑞戈非尼全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究1分層因素一線VS二線地理區(qū)域1

包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心一、二線治療失敗的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈非尼160mg(4#*40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰劑4#po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈非尼研究者決定后續(xù)治療PDNickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9主要研究終點：PFS次要研究終點：OTR(腫瘤總緩解率),2個月時的臨床獲益,OS,根據(jù)VEGF-A水平的PFS,安全性,生活質(zhì)量目的觀察瑞戈非尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作為后續(xù)III期臨床研究的依據(jù)INTEGRATE：延長主要研究終點PFS中位PFS2.6vs0.9(瑞戈非尼組vs安慰劑組)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P<0.0001)PBO5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9N=147INTEGRATE：未顯著延長次要研究終點OS中位OS

5.8vs