托伐普坦(Tolvaptan)藥物治療進展

托伐普坦（Tolvaptan）當前第1頁\共有38頁\編于星期日\1點目錄AVP在心衰中的病理生理

托伐普坦作用機制010203心衰領(lǐng)域中的臨床研究結(jié)語

04當前第2頁\共有38頁\編于星期日\1點心力衰竭時，心排血量減低、相對有效循環(huán)血容量不足不但激活了交感神經(jīng)激素系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)，也導致AVP釋放明顯增加，引起了反復的容量負荷過重，因此，去除體液潴留是心衰治療策略中十分重要的一個組成部分。

體液潴留導致心衰患者反復住院當前第3頁\共有38頁\編于星期日\1點血管加壓素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝細胞和子宮腎臟集合管AVP__+V1a受體V2受體血漿滲透壓升高壓力感受器血管加壓素II血漿滲透壓降低壓力感受器鈉尿肽９個氨基酸的肽類激素在下丘腦合成從垂體后葉被分泌到血液中有文獻報道外周組織如心臟也可分泌AVP

垂體前葉垂體前葉V1b受體當前第4頁\共有38頁\編于星期日\1點↑滲透壓(+1%)↑血漿中Na+離子濃度滲透壓-感受器下丘腦垂體后葉↓血容量(-8~10%)↓血壓（-10~15%）壓力-感受器

心房和大血管AVP釋放口渴水攝入自由水增加腎臟集合管自由水重吸收AVP分泌調(diào)節(jié)SIADH心衰當前第5頁\共有38頁\編于星期日\1點當前第6頁\共有38頁\編于星期日\1點Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加壓素水平(pmol/L)1.74.95.5*13.4**26.9年齡匹配對照組NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度與心衰嚴重程度相關(guān)P<0.05P<0.001403020100當前第7頁\共有38頁\編于星期日\1點AVP受體分型和分布受體類型位置作用拮抗劑作用V1a血管平滑肌細胞血小板肝細胞子宮肌層血管收縮心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宮收縮血管放松血糖增高行為控制V1b(V3)垂體前葉ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）焦慮Cushing病V2腎臟集合管的基底細胞膜上血管內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞將水通道蛋白(APQ2)插入在頂端膜上啟動水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子釋放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收縮當前第8頁\共有38頁\編于星期日\1點左心室重構(gòu)AVPV1aV1aV2血管收縮后負荷前負荷H2O潴留低鈉血癥疾病進展AVP和心衰的病理生理當前第9頁\共有38頁\編于星期日\1點托伐普坦（Tolvaptan）是一種口服的選擇性V2受體抑制劑，利水不利鈉。托伐普坦已被許多研究證實可減少容量負荷、穩(wěn)定血流動力學、改善低鈉血癥，且不影響腎功能。其應(yīng)用已獲國內(nèi)外心衰指南的推薦。當前第10頁\共有38頁\編于星期日\1點托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面當前第11頁\共有38頁\編于星期日\1點托伐普坦提高血管滲透壓改善水腫當前第12頁\共有38頁\編于星期日\1點

袢利尿劑產(chǎn)生不良結(jié)果的機理激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)腎血流和腎小球濾過率下降電解質(zhì)紊亂當前第13頁\共有38頁\編于星期日\1點托伐普坦心衰領(lǐng)域主要臨床試驗ECLIPSE-單劑量血流動力學ACTIVE–急性心衰,60天EVEREST–急性心衰,2+年對神經(jīng)激素和腎功能的影響一些試驗METEOR–慢性心衰,52周當前第14頁\共有38頁\編于星期日\1點單次服用托伐普坦后

尿量增加和尿滲透壓降低單次口服托伐普坦后可導致尿量增加和尿滲透壓降低尿量增加呈劑量相關(guān)性ECLIPSE尿量尿滲透壓當前第15頁\共有38頁\編于星期日\1點單次服用托伐普坦后

顯著升高血漿滲透壓ECLIPSE當前第16頁\共有38頁\編于星期日\1點單次服用托伐普坦后顯著降低

肺毛細血管楔壓和右心房壓ECLIPSE托伐普坦顯著降低PCWP和RAP,但無量效關(guān)系降低幅度較血管擴張劑溫和，所以沒有低血壓的副反應(yīng)當前第17頁\共有38頁\編于星期日\1點8.718.72017.85.413.29.15.501020%N=8023916533011041163

(20%)(22%) (37%)(46%)(51%)(68%)低鈉血癥、充血癥狀和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基線時有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張總體死亡率

低鈉血癥

(Na+<136mEq/L)

BUN尿素氮(>29mg/dL)

充血*安慰劑托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.p=0.18P<.05P<.05ACTIVEINCHFP<.05當前第18頁\共有38頁\編于星期日\1點迄今入組人數(shù)最多的臨床試驗當前第19頁\共有38頁\編于星期日\1點主要終點：入院第7日或出院日基于目測所得總體臨床狀況和體重綜合評分口服托伐普坦30mgQD安慰劑QD口服托伐普坦30mgQD安慰劑QD隨機化試驗B試驗A中心被分配入試驗A或B7日或

出院日住院期間每日訪視直至第7日或出院日從2003年10月7日到2006年2月3日期間4133pts入組n=2048n=2085短期臨床狀態(tài)試驗設(shè)計長期結(jié)局試驗

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.當前第20頁\共有38頁\編于星期日\1點<48小時（2年或直至臨床終點事件）長期隨訪評估口服托伐普坦30mgQD(n=2072)安慰劑QD(n=2061)隨機化

雙重主要終點:所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善

Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.因心衰惡化住院聯(lián)合結(jié)局試驗設(shè)計當前第21頁\共有38頁\編于星期日\1點主要入選標準入選標準心衰住院<48小時LVEF≤40%容量超負荷;下列癥狀有2個以上:頸靜脈怒張壓陷水腫(>1+)呼吸困難剔除標準近期或計劃進行血管重建或器械植入住院期間ST段抬高心肌梗死臥位收縮壓<90mmHg生化指標:血清肌酐>3.5mg/dLK+>5.5mEq/L血紅蛋白<9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.2007;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.2007;297(12):1319-1331.當前第22頁\共有38頁\編于星期日\1點短期：托伐普坦明顯改善心衰癥狀n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28當前第23頁\共有38頁\編于星期日\1點所有病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy長期總體結(jié)局Konstametal.JAMA2007當前第24頁\共有38頁\編于星期日\1點長期低鈉亞組：可改善預后SubjectswithBaselineSodium

<130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy當前第25頁\共有38頁\編于星期日\1點門診隨訪住院時對腎功能沒有影響尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)

-0.4-0.20.00.20.40.6Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC

-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰劑AfterDischarge(wk)Inpatient當前第26頁\共有38頁\編于星期日\1點利尿劑治療腎臟灌注降低血流減少神經(jīng)激素激活27心衰中“醫(yī)源性”心腎綜合癥患病率和死亡率增加腎功能受損利尿劑抵抗當前第27頁\共有38頁\編于星期日\1點(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小時差別n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血漿腎素活性Δ腎上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神經(jīng)激素

(托伐普坦與呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)當前第28頁\共有38頁\編于星期日\1點%與安慰劑相比變化%******p<0.05與安慰劑比;**p<0.001與安慰劑比Costello-Boerrigteretal,AJP2005托伐普坦較呋塞米

對腎臟血流動力學影響當前第29頁\共有38頁\編于星期日\1點托伐普坦降低急性失代償性心衰

危險人群腎損傷的風險YuyaMatsueJournalofCardiology61(2013)169–174當前第30頁