難治性支氣管哮喘的診治近況課件

一、難治性哮喘的定義

美國胸科學會（ATS）2000年使用“難治性”來描述這類哮喘。將其定義為：在除外其他診斷，導致哮喘加重的因素得到治療，治療依從性較好，患者仍具有以下1或2個主要特點，同時具有2個次要特點的哮喘。

主要特點：要達到輕—中度哮喘控制水平：1、需要持續(xù)應用或接近持續(xù)應用（1年中超過50%的時間）口服激素治療；2、需要應用大劑量吸入激素治療。次要特點：1、除每天需要應用激素治療外，還需要使用長效β受體激動劑、茶堿或白三烯藥物治療；2、每天或接近每天均需要使用短效β受體激動劑緩解癥狀；3、持續(xù)的氣流阻塞；4、每年急診就診次數(shù)超過一次；5、每年需要使用>3次口服激素；6、口服激素或ICS減量≥25%及導致哮喘惡化；7、過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。

這些患者對激素的反應差，需要比一般哮喘患者更多地吸入激素。然而目前沒有證據(jù)支持持續(xù)吸入超過六個月的大劑量激素可達到更好的控制，合適的選擇應該是降低劑量以求達到高劑量能達到最好控制。二、RA的臨床類型和特征1、急性重癥哮喘：臨床特征：⑴常伴有高碳酸血癥或需要機械通氣；⑵即使接受了“充分的”治療后，仍可再次出現(xiàn)這種嚴重發(fā)作；⑶需要接受多個療程的全身性糖皮質(zhì)激素治療；⑷常見誘因：未及時給與抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心理社會性因素等。2、脆性哮喘：Ⅰ型（雖經(jīng)積極、正規(guī)的治療，仍有持續(xù)性、極其明顯的PEF波動和反復哮喘發(fā)作）；Ⅱ型（在哮喘控制“良好”的情況下，突然、急性哮喘發(fā)作）。臨床特征：⑴可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（Ⅰ型）至數(shù)小時（Ⅱ型）內(nèi)發(fā)作哮喘；⑵長期給予糖皮質(zhì)激素（口服或吸入）治不能防止其急性發(fā)作；⑶發(fā)作間歇期肺功能可能正常；⑷PEF變異率大，多在夜間或凌晨肺功能急性降低；⑸有關(guān)危險因素：包括特應性、突發(fā)的食物不耐受、心理社會學因素等。

3、慢性難治性哮喘：存在持續(xù)性、“固定性”氣道阻塞。臨床特征：⑴肺功能進行性下降；⑵口服糖皮質(zhì)激素常無效，表現(xiàn)為激素部分抵抗或激素依賴。⑸職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經(jīng)受體暴露等。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。臨床上存在諸多因素可能是影響到哮喘的療效，一方面有許多疾病能表現(xiàn)為氣流阻塞性喘憋，一些伴隨性疾病和誘因常能影響哮喘的治療，再者，不適當?shù)闹委熀拖奶厥忸愋鸵部梢猿蔀橄y以控制的重要因素。要達到輕—中度哮喘控制水平：由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內(nèi)的某種代謝產(chǎn)物具有β受體阻滯作用，如果大量應用可能引起“閉鎖肺”——哮喘癥狀持續(xù)存在，難以緩解。可造成難治性哮喘的過敏原種類繁多。有學者在為15名依賴口服糖皮質(zhì)激素（平均35mg/d潑尼松）仍需經(jīng)?？醇痹\的高度哮喘患者做支氣管活檢時發(fā)現(xiàn)，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤為特征，而是以中性粒細胞和炎癥介質(zhì)（血栓烷和LTB）的增加為特征。Venter等1980年首次報道了支氣管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗體。2、過敏原或其他致喘因子持續(xù)存在：例如阿司匹林等非固醇類抗炎劑和亞硫酸鹽、酒石酸炎等食物添加劑。⑷常見誘因：未及時給與抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心理社會性因素等。3、鼻旁竇炎引起的哮喘：7、依從性差的哮喘患者：2、該患者支氣管哮喘的嚴重程度是否能解釋他的所有的臨床表現(xiàn)。病因包括氣道內(nèi)或縱隔的腫瘤、創(chuàng)傷和感染等。7、依從性差的哮喘患者：1、難治性哮喘為輕中度哮喘延續(xù)。3、鼻旁竇炎引起的哮喘：4、致死性哮喘：臨床特征：⑴發(fā)作過需要氣管插管的呼吸衰竭；⑵伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；⑶在長期口服糖皮質(zhì)激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院；⑷有過2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫；⑸其他危險因素：包括血中嗜酸性粒細胞明顯增加、PEF波動率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV.等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘患者也面臨致死性發(fā)作的危險。三、難治性哮喘的鑒別診斷

因為極少哮喘患者有完全的激素抵抗，且激素仍然是治療難治性哮喘的主要藥物，所以要進一步明確哮喘的診斷和全面的治療方案。臨床上存在諸多因素可能是影響到哮喘的療效，一方面有許多疾病能表現(xiàn)為氣流阻塞性喘憋，一些伴隨性疾病和誘因常能影響哮喘的治療，再者，不適當?shù)闹委熀拖奶厥忸愋鸵部梢猿蔀橄y以控制的重要因素。因此在評價這類患者時，應除外其他喘息相關(guān)性疾病，并要考慮到各種可能誘發(fā)甚至加重哮喘的相關(guān)診斷或條件。

可能誤診為哮喘的疾病：

許多呼吸系統(tǒng)疾病可出現(xiàn)哮喘樣呼吸困難，包括氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD，這些疾病誤診為哮喘時常成為其治療失敗的一個主要原因。因此，考慮是否存在引起喘憋的其他疾病在評價哮喘的診治上至關(guān)重要。

1、聲帶功能異常（VCD）：目前病因尚不清楚，該病是由聲帶上2/3內(nèi)收縮造成上喉氣道阻塞所致。這類患者中32%合并有哮喘，當VCD得到控制后哮喘癥狀會緩解。絕大多數(shù)患者都伴有精神癥狀。癥狀持續(xù)的VCD患者，流速環(huán)顯示有扁平的吸氣相。該病可通過纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）或喉鏡檢查證實。VCD的治療較為困難，可能會接受包括口服激素的強抗哮喘治療，心里評估及談話治療可能有效。2、上氣道阻塞性疾?。翰∫虬獾纼?nèi)或縱隔的腫瘤、創(chuàng)傷和感染等。其喘憋特征為吸氣性呼吸困難呈進行性加重，無明顯緩解期，支氣管擴張劑治療無效。查體可見“三凹征”或吸氣性哮鳴。肺功能顯示流量—容積曲線出現(xiàn)明顯變化時具有診斷價值，根據(jù)形態(tài)的改變可判定不同的上氣道阻塞，如固定型上氣道阻塞：其流量—容積曲線表現(xiàn)為吸氣和呼氣流速均明顯下降，且程度呈矩形。CT（最好三維成像）掃描、纖支鏡檢查可確定病變的部位、性質(zhì)和程度。3、復發(fā)性多軟骨炎：

因氣管支架軟化及氣管壁異常增寬、氣道不能維持正常的形態(tài)。患者在呼氣和咳嗽時胸腔內(nèi)壓升高，引起器官狹窄和閉塞，表現(xiàn)為呼氣性哮喘，可伴耳鼻軟骨紅腫，胸部CT及纖維支氣管鏡有助于診斷。

4、閉塞性細支氣管炎：

是氣道對許多肺內(nèi)侵犯因素（包括結(jié)締組織病、病毒、大量有毒氣體吸入人和肺移植）的惡化性反應。查體中可發(fā)現(xiàn)特征性的吸氣相暴裂音。患者有喘息，肺功能檢查有嚴重的氣道阻塞。確切的診斷需經(jīng)支氣管或開胸肺活檢。

5、心源性哮喘：失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。雖然尚無就診于哮喘門診的充血性心力衰竭患者的統(tǒng)計資料，但對于呼吸專家而言，持續(xù)呼吸困難的患者，心臟病變原因與哮喘一樣普遍。通過仔細詢問病史、查體及超聲心動圖和心臟負荷試驗可幫助鑒別。四、具有部分哮喘特征的疾病1、變態(tài)反應性支氣管肺曲菌?。?/p>

該病是難治性哮喘中控制較差的一種疾病。是由于對熏煙色曲菌的超敏反應所致。

Maurya等研究發(fā)現(xiàn)對煙曲菌的高敏性增加了哮喘的嚴重性，而且對于具有煙曲菌高敏性的患者應首先除外變態(tài)反應性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）。該病外周血嗜酸粒細胞（EOS）增多、血漿IgE>2000IU。此外既往還有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速發(fā)型皮膚試驗陽性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗體陽性、肺部出現(xiàn)短暫性、游走性浸潤影等。2、Churg—Strauss綜合癥：又稱過敏性肉芽腫，是較少見的疾病，影響約1%的難治性哮喘患者?？赡芘c藥物（磺胺藥、青霉素）、細菌、血清等變應原引起的Ⅲ型變態(tài)反應有關(guān)，中青年多見?？捎邢?、鼻竇炎、標志性的外周血EOS超過>0.10和系統(tǒng)性血管炎。在氣道病理中可發(fā)現(xiàn)血管外肉芽腫病變和壞死性血管炎。所有難治性哮喘患者均應考慮到CSS。五、難治性哮喘的常見病因及處理1、胃食管反流引起的哮喘：

Osler早在1892年的醫(yī)學教課書中就已指出，哮喘病人知道以中餐為主，以避免因晚餐進食過多而導致哮喘發(fā)作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。現(xiàn)已明確，胃食管反流（GRE）是引起難治性哮喘的常見原因。Shapiro等報道一組激素依賴性哮喘患者中GER的發(fā)生率高達47%。GER患者由于酸性胃內(nèi)容物反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內(nèi)容物被吸入呼吸道，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起氣道收縮。這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE。如果乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陰性和（或）外周血嗜酸細胞數(shù)不高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷?？赡艿脑驗榧に嘏c受體的親和力下降，活性低的糖皮質(zhì)激素β受體上調(diào)及激素與核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合力減弱。許多呼吸系統(tǒng)疾病可出現(xiàn)哮喘樣呼吸困難，包括氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD，這些疾病誤診為哮喘時常成為其治療失敗的一個主要原因。對重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖皮質(zhì)激素還是臨床醫(yī)生首選藥物，因為目前尚無哪一種藥物能完全取代它，一般采用較大劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長效β受體激動劑，一小部分患者，通常被稱為“激素依賴性哮喘”，還需要同時規(guī)則口服糖皮質(zhì)激素。哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。2、過敏原或其他致喘因子持續(xù)存在：7、過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。5、平喘藥的“耐藥”：⑴可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（Ⅰ型）至數(shù)小時（Ⅱ型）內(nèi)發(fā)作哮喘；⑴可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（Ⅰ型）至數(shù)小時（Ⅱ型）內(nèi)發(fā)作哮喘；對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。⑸職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。是由于對熏煙色曲菌的超敏反應所致。又稱過敏性肉芽腫，是較少見的疾病，影響約1%的難治性哮喘患者。7、依從性差的哮喘患者：失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。病因包括氣道內(nèi)或縱隔的腫瘤、創(chuàng)傷和感染等。1、胃食管反流引起的哮喘：5、心源性哮喘：⑴發(fā)作過需要氣管插管的呼吸衰竭；2、過敏原或其他致喘因子持續(xù)存在：哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制?？稍斐呻y治性哮喘的過敏原種類繁多。例如：⑴阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物：新近有學者報道，在ICU病房內(nèi)接受機械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受；⑵義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物；⑶食物或添加劑過敏；⑷其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；⑸職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。3、鼻旁竇炎引起的哮喘：鼻旁竇炎導致支氣管哮喘難治療的可能機制：⑴鼻旁竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻—支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣；⑵鼻旁竇內(nèi)的細菌隨鼻旁竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞；⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經(jīng)受體暴露等。Slaven等報道18例糖皮質(zhì)激素依賴型難治性哮喘，經(jīng)內(nèi)、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。Frled-man對8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其中7例患兒對平喘藥的反應性增加，F(xiàn)EF25%~75%從16%增至36%，F(xiàn)EV1從8%增至15%，臨床癥狀也獲得改善。4、潛在的肺部感染：有學者在為15名依賴口服糖皮質(zhì)激素（平均35mg/d潑尼松）仍需經(jīng)?？醇痹\的高度哮喘患者做支氣管活檢時發(fā)現(xiàn)，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤為特征，而是以中性粒細胞和炎癥介質(zhì)（血栓烷和LTB）的增加為特征。該結(jié)果提示，難治性哮喘可能與支原體、衣原體等潛在感染有關(guān)，而主張給予克拉霉素等治療。用包括RT-PCR在內(nèi)高度敏感技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)50%成年人及80%—85%學齡兒童哮喘癥狀加重與病毒感染有關(guān)。這些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。5、平喘藥的“耐藥”：隨著β受體激動劑氣霧劑的大量應用，一些國家和地區(qū)哮喘病死率非但沒有下降，反而呈增高趨勢。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。由于短效β2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種內(nèi)源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。6、抗β2受體自身抗體的存在：

Venter等1980年首次報道了支氣管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗體。Wallukat等（1991年）和我們研究室（1997年）分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內(nèi)有抗β2受體自身抗體。他們可像配基一樣與β2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷環(huán)化酶（AA）的活性，也可以封閉β2受體，導致β2受體功能低下，使β受體與α受體、膽堿受體之間的平衡失調(diào)，導致難治性哮喘的形成。

7、依從性差的哮喘患者：國內(nèi)外的多項調(diào)查結(jié)果及作者的臨床經(jīng)驗均顯示，許多所謂“難治性哮喘”與患者未能遵照醫(yī)囑有關(guān)。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。近年來有學者提出，“低感知者”由于不能認識到自身病情的嚴重程度而及時就診，其形成難治性哮喘和因哮喘發(fā)作而死亡的風險更大。Rea等指出，如果哮喘患者從未做過肺功能檢測，其死亡率可增加3倍。8、特應性哮喘：

特應癥（Atopy）患者作過敏原皮試時往往對多種過敏原均呈陽性反應。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為難治性哮喘的原因之一。近年來的研究注意到β2受體的遺傳具有多態(tài)性（Polymorphyizm），重癥哮喘、夜間哮喘和激素依從型哮喘患者有高頻率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替換的幾率較多。9、精神因素：

心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發(fā)現(xiàn)精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經(jīng)濟地位、飲酒和其他因素嚴格區(qū)分開。六、難治性哮喘的病理

難治性哮喘的病理到目前為止未完全清楚，沒有更多的證據(jù)表明難治性哮喘的病理擴展。因難治性哮喘類型較多，臨床表現(xiàn)不同，它們的病理特點也非常不一樣。歸納一下有四種觀點。1、難治性哮喘為輕中度哮喘延續(xù)。死于哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者活檢結(jié)果顯示氣道內(nèi)大量Th2淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。部分激素抵抗型哮喘患者支氣管粘膜活檢及支氣管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒細胞及Th2型細胞因子如IL-4，IL-5明顯增加，但激素治療并不能降低它們的水平。可能的原因為激素與受體的親和力下降，活性低的糖皮質(zhì)激素β受體上調(diào)及激素與核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合力減弱。氣道粘膜下細胞轉(zhuǎn)移生長因子β表達也明顯增加，而該因子與纖維化密切相關(guān)。⑵鼻旁竇內(nèi)的細菌隨鼻旁竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞；Slaven等報道18例糖皮質(zhì)激素依賴型難治性哮喘，經(jīng)內(nèi)、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。因氣管支架軟化及氣管壁異常增寬、氣道不能維持正常的形態(tài)。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。4、該患者的依從性怎樣。2、需要應用大劑量吸入激素治療。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。對重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖皮質(zhì)激素還是臨床醫(yī)生首選藥物，因為目前尚無哪一種藥物能完全取代它，一般采用較大劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長效β受體激動劑，一小部分患者，通常被稱為“激素依賴性哮喘”，還需要同時規(guī)則口服糖皮質(zhì)激素。查體中可發(fā)現(xiàn)特征性的吸氣相暴裂音。他們可像配基一樣與β2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷環(huán)化酶（AA）的活性，也可以封閉β2受體，導致β2受體功能低下，使β受體與α受體、膽堿受體之間的平衡失調(diào)，導致難治性哮喘的形成。如果乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陰性和（或）外周血嗜酸細胞數(shù)不高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷。是氣道對許多肺內(nèi)侵犯因素（包括結(jié)締組織病、病毒、大量有毒氣體吸入人和肺移植）的惡化性反應?？赡苷`診為哮喘的疾?。豪绨⑺酒チ值确枪檀碱惪寡讋┖蛠喠蛩猁}、酒石酸炎等食物添加劑。如果與某種特定的環(huán)境有關(guān)，應當查出使該患者哮喘癥狀加重的過敏原或其他致喘因子，并使該患者避免與之接觸。Osler早在1892年的醫(yī)學教課書中就已指出，哮喘病人知道以中餐為主，以避免因晚餐進食過多而導致哮喘發(fā)作。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。Wallukat等（1991年）和我們研究室（1997年）分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內(nèi)有抗β2受體自身抗體。⑷其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；Slaven等報道18例糖皮質(zhì)激素依賴型難治性哮喘，經(jīng)內(nèi)、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。對重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖皮質(zhì)激素還是臨床醫(yī)生首選藥物，因為目前尚無哪一種藥物能完全取代它，一般采用較大劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長效β受體激動劑，一小部分患者，通常被稱為“激素依賴性哮喘”，還需要同時規(guī)則口服糖皮質(zhì)激素。這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE。⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經(jīng)受體暴露等。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。部分激素抵抗型哮喘患者支氣管粘膜活檢及支氣管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒細胞及Th2型細胞因子如IL-4，IL-5明顯增加，但激素治療并不能降低它們的水平。6、口服激素或ICS減量≥25%及導致哮喘惡化；⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經(jīng)受體暴露等。⑸職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。七、難治性哮喘的處理程序可能誤診為哮喘的疾?。阂坏┩Ｓ迷撍?，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。Wallukat等（1991年）和我們研究室（1997年）分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內(nèi)有抗β2受體自身抗體。⑴可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（Ⅰ型）至數(shù)小時（Ⅱ型）內(nèi)發(fā)作哮喘；由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內(nèi)的某種代謝產(chǎn)物具有β受體阻滯作用，如果大量應用可能引起“閉鎖肺”——哮喘癥狀持續(xù)存在，難以緩解。⑶需要接受多個療程的全身性糖皮質(zhì)激素治療；所有難治性哮喘患者均應考慮到CSS。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。⑵即使接受了“充分的”治療后，仍可再次出現(xiàn)這種嚴重發(fā)作；

2、難治性哮喘與輕度哮喘炎癥過程不一致。難治性哮喘對激素反應差的另一種解釋為氣道內(nèi)存在不同的炎癥過程。因為難治性哮喘患者與輕度發(fā)作哮喘相比氣道內(nèi)大量的中性粒細胞浸潤，死于哮喘持續(xù)狀態(tài)患者氣道內(nèi)也有大量中性粒細胞浸潤。急診室哮喘持續(xù)狀態(tài)患者痰標本及機械通氣的重癥哮喘患者支氣管灌洗液分析均表明中性粒細胞是重癥哮喘的最重要炎癥細胞。中性粒細胞能產(chǎn)生基質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白酶和氧自由基影響氣道的結(jié)構(gòu)和功能。事實上糖皮質(zhì)激素能延長中性粒細胞的存活和抑制其凋亡。

3、難治性哮喘氣道結(jié)構(gòu)重塑導致不可逆阻塞。

難治性哮喘患者的結(jié)構(gòu)異常包括主要包括氣道平滑肌增生、基底膜增厚、腺體形成、上皮變化、血管形成和細胞外基質(zhì)蛋白數(shù)量和分布異常等，其中前兩者最為重要。氣道粘膜下細胞轉(zhuǎn)移生長因子β表達也明顯增加，而該因子與纖維化密切相關(guān)。

4、難治性哮喘炎癥分布和結(jié)構(gòu)異常。

難治性哮喘的炎癥可能累計更遠端的小氣道甚至肺泡。吸入激素是否能到達到這些地方值得懷疑。七、難治性哮喘的處理程序1、首先明確該患者是否確實患有支氣管哮喘？

對于經(jīng)過積極、正規(guī)的平喘治療而患者的氣道阻塞癥狀依然存在的患者，應做支氣管激發(fā)試驗和外周血嗜酸細胞計數(shù)。如果乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陰性和（或）外周血嗜酸細胞數(shù)不高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷。

2、該患者支氣管哮喘的嚴重程度是否能解釋他的所有的臨床表現(xiàn)。

如果不能，應當想到該患者是否同時伴隨充血性心力衰竭等情況。應在積極治療支氣管哮喘的同時治療心力衰竭等伴發(fā)疾病。

3、該患者能否正確地應用平喘藥？

例如在應用定量手控氣霧器（MDI）吸入平喘藥物時，是否同時應用儲霧（Spaicer）裝置，能否正確掌握吸入技術(shù)，以及該患者在應用茶堿類藥物時是否及時作了茶堿血藥濃度的監(jiān)測，如果未做到，應指導患者去做。4、該患者的依從性怎樣。

如果依從性不好，應找出原因改善他的依從性。5、該患者是否存在GER。

應當詳細詢問他是否有返酸、胸骨后燒灼感和上腹正中疼痛等臨床癥狀，是否需要做食管內(nèi)PH的動態(tài)監(jiān)測。對于伴有GER的支氣管哮喘患者，應積極治療GER。

6、該患者是否已正規(guī)應用過氣道抗炎劑，如吸入性糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉等。

對于未堅持吸入足量糖皮質(zhì)激素的哮喘患者，應及時糾正。7、該患者是否同時患有鼻旁竇炎。

對于診斷明確的伴有鼻旁竇炎支氣管哮喘患者應當給予局部穿刺、沖洗、引流和全身應用抗感染藥物。8、該患者是否對某種（些）藥物或食物添加劑過敏。例如阿司匹林等非固醇類抗炎劑和亞硫酸鹽、酒石酸炎等食物添加劑。如果是，則應避免接觸這些過敏原。9、該患者是否自行濫用異丙腎上腺素氣霧劑。由于異丙腎上腺素氣霧劑在體內(nèi)的某種代謝產(chǎn)物具有β受體阻滯作用，如果大量應用可能引起“閉鎖肺”——哮喘癥狀持續(xù)存在，難以緩解。10、該患者哮喘癥狀的惡化是否與環(huán)境有關(guān)。

如果與某種特定的環(huán)境有關(guān)，應當查出使該患者哮喘癥狀加重的過敏原或其他致喘因子，并使該患者避免與之接觸。11、該患者是否患有變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病。

如果是：則應較長期口服糖皮質(zhì)激素。八、難治性哮喘的治療

對重癥哮喘難治性哮喘治療仍十分棘手，糖皮質(zhì)激素還是臨床醫(yī)生首選藥物，因為目前尚無哪一種藥物能完全取代它，一般采用較大劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長效β受體激動劑，一小部分患者，通常被稱為“激素依賴性哮喘”，還需要同時規(guī)則口服糖皮質(zhì)激素。有些病例，尤其是阿司匹林性哮喘用白三烯拮抗劑有一定效果，呼吸道阻塞癥狀及鼻部癥狀得到進一步改善,合并過敏性鼻炎，鼻竇炎患者聯(lián)用鼻噴激素—內(nèi)舒拿。白三烯拮抗劑和（或）口服緩釋茶堿可作為綜合治療的一部分，旨在減少對大劑量吸入或口服糖皮質(zhì)激素的需求，同時維持哮喘癥狀的良好控制。

Omalizumab（商品名Xolair）2003年6月通過美國FDA認證，現(xiàn)已在美國上市，用于治療成人和青少年中至重度持續(xù)性哮喘，足量omal-izumab治療可使血清游離IgE水平降低95%以上，可減少重癥哮喘病人的住院率。

2006年GINA將omalizumab作為哮喘規(guī)范化治療的第五步用藥。

其他一些療法，如環(huán)孢素、甲氨喋呤、秋水仙堿、醋竹桃霉素、金鹽，由于其副作用使得其應用受到一定限制，僅用于難以接受大劑量糖皮質(zhì)激素的激素依賴性哮喘。免疫抑制劑治療的前景可能是通過吸入途徑給藥，使炎癥靶位給藥量最大，從而減少全身攝入，吸入環(huán)孢素已用于異種肺移植受者，在一些患者獲得成功。靜脈用人血丙種球蛋白在部分病人有一定療效，但其費用較昂貴。而且上述治療的效果總的來說目前并不十分滿意。

至于一些新療法，如IL-5、IL-4、TNF-α受體拮抗劑、血管細胞粘附因子拮抗劑等還在研究之中?？蛇@樣預測，在重癥哮喘/難治性哮喘的發(fā)病機制，也許還包括基因?qū)W沒有得到更進一步闡明之前，治療將不會有新突破。難治性哮喘是對醫(yī)學工作者的一個真正挑戰(zhàn)。謝謝！許多呼吸系統(tǒng)疾病可出現(xiàn)哮喘樣呼吸困難，包括氣道阻塞、急性左心衰竭和COPD，這些疾病誤診為哮喘時常成為其治療失敗的一個主要原因。七、難治性哮喘的處理程序Wallukat等（1991年）和我們研究室（1997年）分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內(nèi)有抗β2受體自身抗體。失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發(fā)現(xiàn)精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經(jīng)濟地位、飲酒和其他因素嚴格區(qū)分開。⑷其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE。哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。5、該患者是否存在GER。心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發(fā)現(xiàn)精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經(jīng)濟地位、飲酒和其他因素嚴格區(qū)分開。失代償性心力衰竭的患者常因呼吸困難和喘息就診于急診室，予以強心、利尿、降低心臟前、后負荷，有時需要正壓通氣治療。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。Rea等指出，如果哮喘患者從未做過肺功能檢測，其死亡率可增加3倍。9、該患者是否自行濫用異丙腎上腺素氣霧劑。確切的診斷需經(jīng)支氣管或開胸肺活檢。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。4、難治性哮喘炎癥分布和結(jié)構(gòu)異常。7、依從性差的哮喘患者：查體可見“三凹征”或吸氣性哮鳴。⑴可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（Ⅰ型）至數(shù)小時（Ⅱ型）內(nèi)發(fā)作哮喘；四、具有部分哮喘特征的疾?、扔羞^2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫；一、難治性哮喘的定義

美國胸科學會（ATS）2000年使用“難治性”來描述這類哮喘。將其定義為：在除外其他診斷，導致哮喘加重的因素得到治療，治療依從性較好，患者仍具有以下1或2個主要特點，同時具有2個次要特點的哮喘。

4、致死性哮喘：臨床特征：⑴發(fā)作過需要氣管插管的呼吸衰竭；⑵伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；⑶在長期口服糖皮質(zhì)激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院；⑷有過2次哮喘伴氣胸或縱隔氣腫；⑸其他危險因素：包括血中嗜酸性粒細胞明顯增加、PEF波動率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV.等。值得注意的是即使病情較輕的哮喘患者也面臨致死性發(fā)作的危險。2、過敏原或其他致喘因子持續(xù)存在：哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制?？稍斐呻y治性哮喘的過敏原種類繁多。例如：⑴阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物：新近有學者報道，在ICU病房內(nèi)接受機械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受；⑵義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物；⑶食物或添加劑過敏；⑷其他如絲錦衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；⑸職業(yè)性變應原：如鄰苯二甲酸酐（PA）、甲苯二異氰酸甲酯（TDI）、木塵、蠶絲等。對于動物飼養(yǎng)工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。3、鼻旁竇炎引起的哮喘：鼻旁竇炎導致支氣管哮喘難治療的可能機制：⑴鼻旁竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻—支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣；⑵鼻旁竇內(nèi)的細菌隨鼻旁竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞；⑶上、下氣道形成的慢性嗜酸性細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M—膽堿能神經(jīng)受體暴露等。Slaven等報道18例糖皮質(zhì)激素依賴型難治性哮喘，經(jīng)內(nèi)、外科等各種方法治愈鼻旁竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。Frled-man對8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其中7例患兒對平喘藥的反應性增加，F(xiàn)EF25%~75%從16%增至36%，F(xiàn)EV1從8%增至15%，臨床癥狀也獲得改善。5、平喘藥的“耐藥”：隨著β受體激動劑氣霧劑的大量應用，一些國家和地區(qū)哮喘病死率非但沒有下降，反而呈增高趨勢。學者們認為，這一現(xiàn)象與長期和（或）大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產(chǎn)生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關(guān)。由于短效β2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反應性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種內(nèi)源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。