骨髓增生異常綜合征的診治進展標準課件

MDS發(fā)病年齡分布Agein5-yearblocksAge-specificincidencerates(per100,000)Lessthan50 0.550-59 5.360-69 1570-79 4980andover 89WilliamsonPJ,etal.BrJHaematol.1994;87:743-5.

MDS診斷YoshidaYTheOncologist1996;1:284-287ICUS診斷標準1）血細胞減少：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，持續(xù)＞6個月2）不符合MDS最低診斷標準（見后）3）排除血細胞減少的其他原因（見后）MDS診斷標準必要標準（Pre-requisitecriteria）

-穩(wěn)定的血細胞減少至少6月，如果有特殊的核型改變或者雙系病態(tài)造血，血細胞減少至少2月。

-排除其他原因的血細胞減少和病態(tài)造血確定標準（“decisive”criteria）

-一系或多系病態(tài)細胞至少10%，或環(huán)狀鐵粒幼細胞至少15%-骨髓涂片原始細胞5%-19%-典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）：5q-,20q-,-7,等MDS診斷標準復(fù)合標準（Co-criteria）

-流式細胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常CD34抗原表達、骨髓纖維化、病態(tài)巨核細胞、原始細胞易位、髓系克隆等需要排除引起血細胞減少的其他原因1詳細病史（有毒物、藥物、突變事件等）

2全面體檢，包括X線和脾臟超聲檢查

3血細胞鏡下分類、全生化

4骨髓涂片、組化和免疫組化

5骨髓和外周血細胞的流式分析

6染色體分析（包括FISH）

7適當(dāng)?shù)姆肿由飳W(xué)分析（中性粒細胞減少的T細胞受體重排）

8排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）MDS細胞遺傳學(xué)改變+缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）

-7ordel（7q）1050int-MDS-5ordel（5q）1040int-MDSt(17q)ort(17p)3-5-13ordel(13q)3del（11q）3del（12p)ort(12q)3del（9q）1-2

Swerdlowetal2008缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）t(11;16)(q23;p13.3)3int-MDSt(3;21)(q26.2;q22.1)2int-MDSt(1;3)(p36.3;q21.2)＜1t(2;11)(p21;q23)＜1Inv(3)(q21;q26.2)＜1

t(6;9)(p23;q34)＜1Swerdlowetal2008需要注意的是:+8、-Y、del（20q）在MDS中常見，若單獨出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，不能據(jù)此診斷MDSVerygoodSingle11q-、-yGoodNormalSingle5q-、12q-、20q-DoubleIncl5q-IntermediateSingle7q-、+8、i（17q）、+19DoubleIncl-7/7q-poorSingleDer(3q)、-7DoubleIncl-7/7q-Complex3abnormalitiesVerypoorComplex>3abnormalities修訂的IPSS細胞遺傳學(xué)的臨床意義mOS60.8mmOS48.6mmOS15.8mmOS5.9mmOS26.1mMDS治療策略

AmJMed2012;125,S18–S23

NCCN推薦的治療路徑

（MDS分層治療）低?；颊叩闹委煟↖PSS低危、中危-1，IPSS-R極低危、低危和中?；騑PSS極低、低危和中危）：具有5q-綜合征和有癥狀的貧血患者應(yīng)該使用來那度胺治療。來那度胺的推薦使用劑量是10mg,qd*21天，每28天一次，在開始治療的2-4月后評估療效。然而，來那度胺應(yīng)盡量避免在中性粒細胞或血小板顯著下降的患者使用；在前面提到的來那度胺在5q-綜合征的三期臨床試驗中，已除外低中性粒細胞（<500/mcl）患者或低血小板（<25,000/mcl）患者。該組患者的另一種可替換治療方案是在血清Epo水平為500mU/mL或更低的時候應(yīng)用ESAs。其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進行歸類。水平小于等于500mU/mL的應(yīng)該使用ESAs(人重組促紅細胞生成素[rHuEpo]或darbepoetin),聯(lián)合或不聯(lián)合使用粒細胞集落刺激因子。不反應(yīng)的患者有很高的可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。IST最佳人選為：60或60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細胞小于等于5%或低增生骨髓象。對于IST治療無效的患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。該組對去甲基化藥物或來那度胺治療無效的患者，應(yīng)該考慮加入其它相關(guān)藥物的臨床試驗，或者同種異基因造血干細胞移植。對于sEpo水平大于500mU/mL的患者，應(yīng)該對其進行評估，預(yù)計如果對其進行IST，反應(yīng)的可能性是高的，用IST。對IST治療反應(yīng)的可能性低的患者應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷，地西他賓或來那度胺治療。其他患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)的患者應(yīng)該加入臨床試驗或考慮同種異基因造血干細胞移植。不反應(yīng)的患者有很高的可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。其他患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)的患者應(yīng)該加入臨床試驗或考慮同種異基因造血干細胞移植。對于那些適合高強度治療但沒有合適的干細胞供體，或是需要減滅骨髓原始細胞的患者，可以考慮應(yīng)用高強度的誘導(dǎo)化療。q24），inv（2）（p25；MDS治療策略

AmJMed2012;125,S18–S23缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)對于IST治療無效的患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。-骨髓涂片原始細胞5%-19%-典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）：5q-,20q-,-7,等然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19%vs.85x109/L,HGB63g/L，Plt46x109/L。Lessthan50 0.然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19%vs.入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。需要注意的是，至今為止沒有頭對頭的臨床試驗對比阿糖胞苷和地西他賓。?；?周復(fù)查骨髓增生不良：原血細胞4.IST最佳人選為：60或60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細胞小于等于5%或低增生骨髓象。Agein5-yearblocks對于那些可能找到干細胞供體，但需要降低其腫瘤負荷的患者（例如降低骨髓原始細胞數(shù)），達到部分緩解就可以進行HSCT。其他患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)的患者應(yīng)該加入臨床試驗或考慮同種異基因造血干細胞移植。無癥狀的貧血患者，如果有其他相關(guān)的細胞減少（尤其是嚴重的血小板減少）或有骨髓原始細胞增多，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓，IST治療（如果對這些治療反應(yīng)的可能性大），或是加入臨床試驗。三期關(guān)于阿糖胞苷和傳統(tǒng)治療隨機試驗顯示阿糖胞苷治療組血小板升高的比例明顯高于傳統(tǒng)治療組（33%vs14%;P=0.0003）。然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19%vs.18%）。該試驗是在MDS高危患者中進行的。對于去甲基化藥物沒反應(yīng)的患者應(yīng)考慮IST，加入臨床試驗，或同種異基因HSCT治療。高?；颊叩闹委煟↖PSS中危-2、高危，IPSS-R中危、高危、極高危或WPSS高危、極高危）對于高危組患者的治療取決于他們是否可接受高強度的治療（比如，同種異基因HSCT或高強度化療）。與此相關(guān)的臨床特點有：患者年齡，一般狀態(tài)，患者的意愿，是否有合適的供體和照顧的人。此外，需要特別注意患者是否愿意接受某種治療。對所以的患者都要給予支持治療。

同種異基因造血干細胞移植

患者是否能進行allogeneicHSCT取決于多個因素，包括患者年齡，一般狀態(tài)，是否有合并癥，心理社會狀況，是否有人照顧，IPSS或WPSS得分，是否有合適的供體。對于那些可以進行移植的患者，盡管HLA相和的非血緣供體移植后結(jié)果已經(jīng)和同胞HLA供體結(jié)果相當(dāng)，供體的第一選擇仍然是同胞HLA供體。隨著臍帶血或HLA不全相和的親緣供體的增多，HSCT已成為許多患者的選擇。高劑量的清髓處理通常用于年輕患者，而老年患者通常使用降低強度預(yù)處理（RIC）。

高強度的化療

對于那些適合高強度治療但沒有合適的干細胞供體，或是需要減滅骨髓原始細胞的患者，可以考慮應(yīng)用高強度的誘導(dǎo)化療。盡管此種治療的反應(yīng)率和維持時間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗的新藥）有效。對于那些可能找到干細胞供體，但需要降低其腫瘤負荷的患者（例如降低骨髓原始細胞數(shù)），達到部分緩解就可以進行HSCT。

非高強度治療

對于那些更高危但又不適于高強度治療的患者，應(yīng)考慮使用阿糖胞苷、地西他賓或加入臨床試驗。最近發(fā)表的三期臨床試驗結(jié)果表明，阿糖胞苷治療組對比提供最好的支持治療組，中位生存率明顯升高?；诖?，NCCN指南委員會將阿糖胞苷作為一類推薦用藥，而不是地西他賓。另一項最近的三期臨床試驗，對比了地西他賓組和支持治療組在高?；颊咧械寞熜В媛薀o明顯差異，盡管以前報道的反應(yīng)率和阿糖胞苷無明顯差異。需要注意的是，至今為止沒有頭對頭的臨床試驗對比阿糖胞苷和地西他賓。對于那些適合做HSCT又需要降低腫瘤負荷的患者，可使用阿糖胞苷或地西他賓作為過渡來充分的降低骨髓原始細胞以便移植。MDS患者allo-HSCT適應(yīng)癥

BoneMarrowTransplantation(2009)43,597–609

造血干細胞移植時機對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS數(shù)據(jù)庫的未治療MDS患者的結(jié)局進行了對比。通過Markovdecision分析，這項調(diào)查顯示IPSS中危-2和高危組60和60歲以下的患者如果在確診后立即進行移植（來自同胞HLA供體），壽命最長。而那些IPSS低危如果等到MDS進展再進行移植效果最好。中危-1的患者若等到疾病進展再移植，壽命只是稍稍延長，是否移植可能得因人而異（比如，取決于血小板或中性粒細胞）。移植方式年齡大于55或60歲的患者，尤其是那些骨髓原始細胞小于10%的，通常應(yīng)該在RIC后進行HSCT；如果原始細胞數(shù)很高，HSCT前通常進行腫瘤細胞減滅治療。年輕患者，無論骨髓原始細胞多少，通常都接受高劑量的清髓。這些方案的變化由不同的進行移植的醫(yī)師，根據(jù)不同的特點和該中心所特有的治療方法制定。我院病例介紹袁XX，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于初次入院。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。血常規(guī)：WBC2.85x109/L,HGB63g/L，Plt46x109/L。骨髓穿刺：增生不良，粒紅兩系增生低下，原血細胞19.5%。染色體46XX,t（1：12）（p32；q24），inv（2）（p25；q21）。白血病免疫分型：CD45CD13:80.9%陽性，CD45CD33：62.3%陽性，CD45CD34:81.4%陽性。診斷：骨髓增生異常綜合征?治療過程初始治療-化療：IDA方案：ID20mg、10mg、10mg，d1~7，Ara-c200mgqd。d1-7,?；?周復(fù)查骨髓增生不良：原血細胞4.5%，原始粒細胞12%。達珂50mg4天方案，治療過程中未出現(xiàn)明顯感染、出血等并發(fā)癥。3療程后骨髓原粒細胞6.5%，4療程后原粒細胞2%，骨髓CR，但血象未達CR（Plt65x109/L）。2012年11月15日行異基因外周血造血干細胞移植（供者為其弟，血型B）.預(yù)處理方案：BuCy方案移植后20天血型變?yōu)锳B型，移植后27天血象完全正常，復(fù)查骨髓增生明顯活躍，粒紅兩系明顯增生，巨核細胞25個，染色體分析46XY，其他異常消失。Incl-7/7q--7ordel（7q）1050int-MDS7q-、+8、i（17q）、+19Lessthan50 0.不反應(yīng)的患者有很高的可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。q24），inv（2）（p25；三期關(guān)于阿糖胞苷和傳統(tǒng)治療隨機試驗顯示阿糖胞苷治療組血小板升高的比例明顯高于傳統(tǒng)治療組（33%vs14%;P=0.對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS數(shù)據(jù)庫的未治療MDS患者的結(jié)局進行了對比。1）血細胞減少：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，持續(xù)＞6個月4、達珂治療白血病或MDS獲得緩解后要想治愈疾病應(yīng)該盡早選擇異基因造血干細胞移植，該病人準備工作較早，移植及時。1994;87:743-5.3)3int-MDS具有5q-綜合征和有癥狀的貧血患者應(yīng)該使用來那度胺治療。1）血細胞減少：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，持續(xù)＞6個月3血細胞鏡下分類、全生化2)＜1在前面提到的來那度胺在5q-綜合征的三期臨床試驗中，已除外低中性粒細胞（<500/mcl）患者或低血小板（<25,000/mcl）患者。盡管此種治療的反應(yīng)率和維持時間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗的新藥）有效。1、IDA方案是治療急性髓系白血病及 MDS的優(yōu)選方案，但也有不少無效病人。移植后效果移植后15天粒細胞植活，18天血小板植活。移植后20天血型變?yōu)锳B型，移植后27天血象完全正常，復(fù)查骨髓增生明顯活躍，粒紅兩系明顯增生，巨核細胞25個，染色體分析46XY，其他異常消失。移植獲得完全成功。移植后30天患者好轉(zhuǎn)出院。現(xiàn)移植后一年無病存活?？偨Y(jié)：1、IDA方案是治療急性髓系白血病及 MDS的優(yōu)選方案，但也有不少無效病人。2、化療無效的MDS病人達珂是一種選擇，達珂和化療作用機制不同，無交叉耐藥。達珂的應(yīng)用增加了患者的緩解率和移植機會，從而增加治愈機會。3、達珂4天50mg方案應(yīng)用方便、療效確切、經(jīng)濟安全。值得推廣。4、達珂治療白血病或MDS獲得緩解后要想治愈疾病應(yīng)該盡早選擇異基因造血干細胞移植，該病人準備工作較早，移植及時。5、移植前應(yīng)用達珂對植活沒有影響。6、據(jù)EBMT最新報道（2012）移植預(yù)處理清髓方案BuCy，顛倒二種藥物的應(yīng)用順序，先用環(huán)磷酰胺然后靜脈用馬立蘭能有效減少VOD等并發(fā)癥，我們本例病人選用了這種方法，移植順利，未發(fā)生VOD.目前北京大學(xué)人民醫(yī)院和天津醫(yī)科院血液病醫(yī)院均尚未應(yīng)用此方法。

謝謝MDS診斷標準復(fù)合標準（Co-criteria）

-流式細胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常CD34抗原表達、骨髓纖維化、病態(tài)巨核細胞、原始細胞易位、髓系克隆等MDS細胞遺傳學(xué)改變+缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)染色體異常發(fā)生率（%）

-7ordel（7q）1050int-MDS-5ordel（5q）1040int-MDSt(17q)ort(17p)3-5-13ordel(13q)3del（11q）3del（12p)ort(12q)3del（9q）1-2

Swerdlowetal2008其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進行歸類。水平小于等于500mU/mL的應(yīng)該使用ESAs(人重組促紅細胞生成素[rHuEpo]或darbepoetin),聯(lián)合或不聯(lián)合使用粒細胞集落刺激因子。不反應(yīng)的患者有很高的可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。IST最佳人選為：60或60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細胞小于等于5%或低增生骨髓象。對于IST治療無效的患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。該組對去甲基化藥物或來那度胺治療無效的患者，應(yīng)該考慮加入其它相關(guān)藥物的臨床試驗，或者同種異基因造血干細胞移植。無癥狀的貧血患者，如果有其他相關(guān)的細胞減少（尤其是嚴重的血小板減少）或有骨髓原始細胞增多，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓，IST治療（如果對這些治療反應(yīng)的可能性大），或是加入臨床試驗。三期關(guān)于阿糖胞苷和傳統(tǒng)治療隨機試驗顯示阿糖胞苷治療組血小板升高的比例明顯高于傳統(tǒng)治療組（33%vs14%;P=0.0003）。然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19%vs.18%）。該試驗是在MDS高?；颊咧羞M行的。對于去甲基化藥物沒反應(yīng)的患者應(yīng)考慮IST，加入臨床試驗，或同種異基因HSCT治療。2、化療無效的MDS病人達珂是一種選擇，達珂和化療作用機制不同，無交叉耐藥。t(1;3)(p36.?；?周復(fù)查骨髓增生不良：原血細胞4.-5ordel（5q）1040int-MDS達珂50mg4天方案，治療過程中未出現(xiàn)明顯感染、出血等并發(fā)癥。q24），inv（2）（p25；對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS數(shù)據(jù)庫的未治療MDS患者的結(jié)局進行了對比。對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS數(shù)據(jù)庫的未治療MDS患者的結(jié)局進行了對比。YoshidaYTheOncologist1996;1:284-287對于IST治療無效的患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。+8、-Y、del（20q）在MDS中常見，若單獨出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，不能據(jù)此診斷MDS9%陽性，CD45CD33：62.1、IDA方案是治療急性髓系白血病及 MDS的優(yōu)選方案，但也有不少無效病人。80andover 89Lessthan50 0.與此相關(guān)的臨床特點有：患者年齡，一般狀態(tài)，患者的意愿，是否有合適的供體和照顧的人。7q-、+8、i（17q）、+19-7ordel（7q）1050int-MDS移植后30天患者好轉(zhuǎn)出院。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。5骨髓和外周血細胞的流式分析-7ordel（7q）1050int-MDS5%，4療程后原粒細胞2%，骨髓CR，但血象未達CR（Plt65x109/L）。Swerdlowetal2008然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19%vs.中危-1的患者若等到疾病進展再移植，壽命只是稍稍延長，是否移植可能得因人而異（比如，取決于血小板或中性粒細胞）。1）血細胞減少：Hb＜11g/dl，ANC＜1500/mm3，BPC＜100x109/L，持續(xù)＞6個月盡管此種治療的反應(yīng)率和維持時間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗的新藥）有效。-13ordel(13q)3其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進行歸類。+8、-Y、del（20q）在MDS中常見，若單獨出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，不能據(jù)此診斷MDS-5ordel（5q）1040int-MDS其他患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)的患者應(yīng)該加入臨床試驗或考慮同種異基因造血干細胞移植。這些方案的變化由不同的進行移植的醫(yī)師，根據(jù)不同的特點和該中心所特有的治療方法制定。1)2int-MDS2)＜1-流式細胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常CD34抗原表達、骨髓纖維化、病態(tài)巨核細胞、原始細胞易位、髓系克隆等Incl-7/7q-1詳細病史（有毒物、藥物、突變事件等）染色體異常發(fā)生率（%）2）不符合MDS最低診斷標準（見后）t(2;11)(p21;q23)＜1謝謝Intermediate缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時，用于推斷MDS的異常染色體證據(jù)1、IDA方案是治療急性髓系白血病及 MDS的優(yōu)選方案，但也有不少無效病人。9%陽性，CD45CD33：62.1詳細病史（有毒物、藥物、突變事件等）-典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）：5q-,20q-,-7,等3血細胞鏡下分類、全生化85x109/L,HGB63g/L，Plt46x109/L。袁XX，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于初次入院。del（11q）3對于高危組患者的治療取決于他們是否可接受高強度的治療（比如，同種異基因HSCT或高強度化療）。Lessthan50 0.對于去甲基化藥物沒反應(yīng)的患者應(yīng)考慮IST，加入臨床試驗，或同種