雙調(diào)控捷諾維帶來的臨床意義

雙調(diào)控捷諾維帶來的臨床意義第一頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容胰島功能異常的再認(rèn)識(shí)腸促胰素調(diào)控αβ細(xì)胞治療T2DM捷諾維

(西格列汀)臨床應(yīng)用價(jià)值小結(jié)第二頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二胰島功能異常

包括β細(xì)胞及α細(xì)胞功能異常糖代謝平衡(glucosehomeostasis)由胰島分泌相反作用的2類激素來維持：β細(xì)胞分泌胰島素，α細(xì)胞分泌胰高糖素，預(yù)防高血糖與低血糖1,22型糖尿病的標(biāo)志(hallmark)包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷(bi-hormonal)，這種異常見于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2024)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.5)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7第三頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細(xì)胞數(shù)量減少，α細(xì)胞比例增加1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α細(xì)胞與β細(xì)胞數(shù)量比例**P<0.05器官捐獻(xiàn)者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第四頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二α細(xì)胞比例β細(xì)胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：

胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第五頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰島素

(μU/mL)胰高糖素

(pg/mL)進(jìn)餐時(shí)間(分鐘)胰島素反應(yīng)減弱胰高糖素反應(yīng)增強(qiáng)2型糖尿病正常人群胰島素和胰高糖素分泌異常

導(dǎo)致T2DM高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.第六頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容胰島功能異常的再認(rèn)識(shí)腸促胰素調(diào)控αβ細(xì)胞治療T2DM捷諾維(西格列汀)臨床應(yīng)用價(jià)值小結(jié)第七頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時(shí)間(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當(dāng)血糖達(dá)到正常，則胰島素不再釋放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰劑GLP-1以葡萄糖依賴方式

促胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌第八頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二GLP-1抗細(xì)胞凋亡第1天GLP-1治療的細(xì)胞對照第3天第5天AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158.加入GLP-1培養(yǎng)的胰島細(xì)胞能夠更長時(shí)間的保持其完整性.在體外保護(hù)人胰島細(xì)胞形態(tài)：第九頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二GLP-1在T2DM中的降糖作用

促胰島素和抑胰高糖素的效應(yīng)各占一半第十頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二腸促胰素類藥物

與胰島素促泌劑的區(qū)別腸促胰素類藥物磺脲類/格列奈類作用靶點(diǎn)胰島α細(xì)胞&β細(xì)胞胰島β細(xì)胞藥理作用促β細(xì)胞合成與釋放胰島素增加β細(xì)胞數(shù)量β細(xì)胞釋放胰島素抑制α細(xì)胞釋放胰高糖素---類別定義胰島增強(qiáng)劑（IsletEnhancer2,3）胰島素促泌劑1）許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版2)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443）AhrenB,etal.IntJClinPract,2008,62(suppl159):8~14第十一頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容胰島功能異常的再認(rèn)識(shí)腸促胰素調(diào)控αβ細(xì)胞治療T2DM捷諾維

(西格列汀)臨床應(yīng)用價(jià)值

小結(jié)第十二頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首創(chuàng)的口服降糖藥（DPP-4抑制劑）

捷諾維(西格列汀)

24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)第十三頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二捷諾維(西格列汀)

單劑口服4小時(shí)

顯著升高胰島素、降低胰高血糖素胰高血糖素-14%

與安慰劑相比(P0.001)胰島素21%

與安慰劑相比(P0.001)Hermanetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612–-4619;RazIetal.Diabetologia,2006;49:2564-2571服藥后兩小時(shí)進(jìn)行的OGTT試驗(yàn)中，與安慰劑相比較，西格列汀200mg可以升高胰島素達(dá)到26%，胰高糖素可降低14%。*西格列汀100mgqd降糖作用與200mgqd類似。第十四頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二捷諾維(西格列汀)增加β細(xì)胞數(shù)量

減少α細(xì)胞比例;

格列吡嗪無此作用糖尿病對照組正常組西格列汀組格列吡嗪組MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.綠色代表胰島素陽性的β細(xì)胞，紅色代表胰高糖素陽性的α細(xì)胞。糖尿病ICR小鼠研究：西格列汀組β/T(β細(xì)胞/總胰島面積）比值恢復(fù)至0.71，幾乎接近正常水平

*

P

<

0.05vs.糖尿病對照組**第十五頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二格列吡嗪

24周捷諾維單藥治療促進(jìn)T2DM患者胰島功能指標(biāo)的恢復(fù)捷諾維(西格列汀)改善

胰島素原/胰島素比值、HOMA-All-patients-treatedpopulation.HOMA-β=homeostasismodelassessment-β.Razetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571.Aschneretal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.第十六頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二捷諾維(西格列汀)

對胰島αβ細(xì)胞雙調(diào)控的臨床意義β細(xì)胞保護(hù)作用支持：早期使用，越早越有價(jià)值α細(xì)胞調(diào)控作用支持：全程有效，更廣泛患者獲益第十七頁，共二十頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容胰島功能異常的再認(rèn)識(shí)腸促胰素調(diào)控αβ細(xì)胞治療T2DM捷諾維（西格列?。┡R床應(yīng)用價(jià)值

小結(jié)第十八頁，共二