他汀類藥物的使用與藥物的相互作用

首先:他汀是….最有效…最安全……的心血管保護(hù)藥品他汀對心血管疾病的預(yù)防當(dāng)前第1頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物研究一級終點相對風(fēng)險減少(RRR%)普伐他汀WOSCOPS31MEGA33LIPID24CARE24PROSPER17辛伐他汀4S34HPS24洛伐他汀AF/TEXCAPS 37阿托伐他汀MIRACL16CARDS37氟伐他汀LIPS22安慰劑對照研究證實各類他汀對心血管事件的預(yù)防作用是相似的當(dāng)前第2頁\共有41頁\編于星期六\21點在臨床應(yīng)用中的結(jié)果他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二級預(yù)防效果――一個分級的療效評價方法：對1997年－2002年加拿大三個省區(qū)（魁北克、蒙特利爾和英屬哥倫比亞）處方數(shù)據(jù)庫中5種他汀使用數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性隊列分析。入組對象：18637例65歲以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之內(nèi)開始他汀治療者。一級復(fù)合終點：急性心梗再發(fā)和全因死亡。二級終點為全因死亡。統(tǒng)計方法：每種他汀的校正相對危險度均以阿托伐他汀為參照，采用Cox比例風(fēng)險回歸分析法確定。

Zhouetal，JAMC2005，172（9）：1187-1194當(dāng)前第3頁\共有41頁\編于星期六\21點他汀在老年AMI后的二級預(yù)防效果結(jié)果：處方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。Zhouetal，JAMC2005，172（9）：1187-1194表：各類他汀心血管事件發(fā)生率相似事件阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀平均隨訪時間（年）他汀使用劑量2.010(10,10)2.420(20,20)2.320(20,20)2.420(20,20)2.520(20,20)AMI復(fù)發(fā)或死亡患者（％）19(14-21)22(16-24)23(16-25)27(20-31)21(17-23)每100病人·年11(8-12)11(7-11)11(7-11)12(9-14)10(7-10)死亡患者（％）13(9-15)16(10-19)16(10-18)22(12-28)13(8-17)每100病人·年7(5-7)7(4-7)7(4-7)9(7-10)6(4-7)當(dāng)前第4頁\共有41頁\編于星期六\21點降脂治療的思考Question：Thelowerthebetter？Answer：Lowerisbetter！降脂治療的原則：積極謹(jǐn)慎注重：風(fēng)險－獲益平衡（efficacy－risk）獲益－費用平衡（benefit－cost）當(dāng)前第5頁\共有41頁\編于星期六\21點患者數(shù)藥物治療數(shù)0100200300400500600700安慰劑(n=2913)普伐他汀(n=2891)1234567891011121314160平均伴隨藥物治療數(shù)=3.6PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER研究中合并藥物數(shù)多種藥物合用臨床常見且不可避免當(dāng)前第6頁\共有41頁\編于星期六\21點合并多種心血管用藥日漸增多急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、?－受體阻滯劑和降脂藥情況的10年變遷Spenceretal,AmericanHeartJournal2005,150(4):838-84270%以上的病人同時合用兩種以上的藥物當(dāng)前第7頁\共有41頁\編于星期六\21點正在應(yīng)用藥物數(shù)發(fā)生相互作用比例(%)025507510024818%50%90%Williamsetal.Ir

JMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物間相互作用的機(jī)率當(dāng)前第8頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物相互作用主要發(fā)生在藥物代謝的過程中多數(shù)藥物需要進(jìn)行代謝后，生產(chǎn)水溶性物質(zhì)后，從腎臟排出部分藥物被稱為“前體藥物”，需經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生活性成份，發(fā)揮作用現(xiàn)有60%以上的藥物是通過細(xì)胞色素P450酶代謝的細(xì)胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多種藥物通過同一酶代謝時，易產(chǎn)生相互作用。當(dāng)前第9頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)藥物相互作用是指兩種或以上的藥物同時或先后使用時，其吸收、分布、排泄或作用受影響，引起血藥濃度的改變，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。當(dāng)前第10頁\共有41頁\編于星期六\21點不利的藥物相互作用藥物A藥物B相互

作用血藥濃度升高血藥濃度降低增加

劑量毒副作用增加出現(xiàn)不應(yīng)有

的副作用效應(yīng)下降費用增加當(dāng)前第11頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物安全性至關(guān)重要在美國每年發(fā)生超過200萬例嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)（ADRs）每年有10萬人死于藥物副反應(yīng)ADRs是第4位的死因超過呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故

在醫(yī)院中的ADRs，其中3–5%原因為藥物相互作用，是可以預(yù)防的LazarouJetal.JAMA1998;279(15):1200–1205.GurwitzJHetal.

AmJMed2000;109(2):87–94.當(dāng)前第12頁\共有41頁\編于星期六\21點**因藥物相互作用而撤市或限制使用的藥物特非那丁Terfenadine1998米拉地爾

Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole（息斯敏） 1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride（普瑞博思）2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin（拜斯亭）2001當(dāng)前第13頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物的體內(nèi)過程吸收循環(huán)代謝組織結(jié)合蛋白清除其他當(dāng)前第14頁\共有41頁\編于星期六\21點

藥物代謝的目的是將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為水溶性，以便通過腎臟排出體外；

肝臟是藥物代謝的主要器官；親脂性藥物主要在肝臟代謝親脂性他?。喊⑼蟹ニ⌒练ニ》ニ÷宸ニ?types:phase1:Ⅰ相反應(yīng)（第一步）:氧化還原水解，極性增加phase2:Ⅱ相反應(yīng)（第二步）:結(jié)合反應(yīng),如葡萄糖醛酸、硫酸化，極性進(jìn)一步增加。

藥物的氧化通過cytochromeP450系統(tǒng)完成！藥物的代謝當(dāng)前第15頁\共有41頁\編于星期六\21點P450簡介大多數(shù)氧化反應(yīng)由稱為細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶催化，細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多種組織，但主要位于肝臟P450命名：按酶蛋白質(zhì)氨基酸序列同源性進(jìn)行命名采用CYP詞首具有>40%氨基酸序列同源性同功酶歸為一族冠以阿拉伯?dāng)?shù)字，例如CYP3再以>55%氨基酸序列同源性同功酶歸為一族以英文字母表示，例如CYP3A再以阿拉伯?dāng)?shù)字代表各個單體酶，例如CYP3A4P450家族：迄今為止人類中總共有14個家族，22個亞家屬，36個酶，CYP1、2、3三屬約占CYP總數(shù)70%當(dāng)前第16頁\共有41頁\編于星期六\21點CYP450具有共同的結(jié)構(gòu)特征所有CYP450都含有一個非共價結(jié)合的血紅蛋白牢固地結(jié)合在細(xì)胞的內(nèi)膜上，是一種內(nèi)膜蛋白均通過NADPH/NADH的還原等價物以及氧分子來氧化底物當(dāng)前第17頁\共有41頁\編于星期六\21點P450的特性選擇性低，可同時催化多種不同的藥物多種底物同時作用時，代謝狀態(tài)會相互影響藥物與同功酶結(jié)合力在作用部位藥物濃度變異性大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、疾病的影響而產(chǎn)生明顯的個體差異酶的活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。誘導(dǎo)劑：使酶的增強(qiáng)活性抑制劑：使酶的降低活性當(dāng)前第18頁\共有41頁\編于星期六\21點P450簡介（三）約95%治療藥物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具體分布見下圖當(dāng)前第19頁\共有41頁\編于星期六\21點在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%以上的代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2%當(dāng)前第20頁\共有41頁\編于星期六\21點細(xì)胞色素P450代謝藥物他汀常用心血管藥物常用其他藥物CYP4503A4阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）伊曲康唑（斯皮仁諾）、奧美拉唑（洛賽克）、環(huán)胞霉素A、葡萄汁，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素CYP4502C9氟伐他汀（來適可)維拉帕米奎尼丁硝苯地平華法林、吉非羅齊、那格那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲氟西?。ò賰?yōu)解）舍曲林（左洛復(fù)）諾氟沙星大蒜苯妥英鈉賽來考昔當(dāng)前第21頁\共有41頁\編于星期六\21點各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275當(dāng)前第22頁\共有41頁\編于星期六\21點他汀引起的副反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān)發(fā)生率臨床已發(fā)生肌溶解產(chǎn)生肌病和急性腎衰竭臨床研究：低劑量組肌酶（CK）升高>10x正常上限發(fā)生率為0.03%，高劑量組為2%藥物相互作用引起他汀血藥濃度升高，是發(fā)生肌溶解的可能機(jī)制之一肝酶升高的發(fā)生率往往是與劑量或藥物相互作用相關(guān)的當(dāng)前第23頁\共有41頁\編于星期六\21點ATP-III明確指出

他汀與某些藥物合用是相對禁忌癥§Cyclosporine,macrolideantibiotics,variousantifungalagents,andcytochromeP-450inhibitors(fibratesandniacinshouldbeusedwithappropriatecaution).包括：環(huán)胞霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種抗真菌藥物和細(xì)胞色素P450酶抑制劑（貝特和煙酸類必須相當(dāng)謹(jǐn)慎地合用）NCEPATP-III,JAMA,May16,2001—Vol285,No.19當(dāng)前第24頁\共有41頁\編于星期六\21點各類他汀血藥濃度受其他藥物的影響

通過CYP4503A4途徑普伐他汀他汀藥物與其它藥物相互作用后其AUC增加辛伐他汀洛伐他汀25x20x15x10x5x0BMS&Sankyodataonfile血藥濃度升高5倍以上，通常被認(rèn)為是應(yīng)該受到高度關(guān)注的藥物相互作用當(dāng)前第25頁\共有41頁\編于星期六\21點脂溶性他汀與其他藥物相互作用

引起不良的臨床結(jié)果當(dāng)前第26頁\共有41頁\編于星期六\21點CYP抑制劑與酶底物間相互作用機(jī)理辛伐他汀（脂溶）辛伐他汀酸（水溶）抑制劑如伊曲康唑抑制普伐他汀排泄代謝延遲CYP3A4腎臟血藥濃度增加肝臟羥化當(dāng)前第27頁\共有41頁\編于星期六\21點PerttiJNetal：ClinPharmacolTher63：332,1998CYP3A4抑制劑伊曲康唑?qū)ζ辗ニ∨c辛伐他汀血藥濃度的不同影響024681224并用伊曲康唑安慰劑并用普伐他汀024681224（hr）服藥后時間安慰劑并用辛伐他汀并用伊曲康唑050100150200250（ng/mL）血中濃度CYP抑制劑與他汀的相互作用當(dāng)前第28頁\共有41頁\編于星期六\21點同一酶代謝底物之間的相互作用ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005:45(3.SuoolA):382A.Abstract1043-127不同他汀類藥物與胺碘酮合用時AERs發(fā)生率當(dāng)前第29頁\共有41頁\編于星期六\21點他汀類藥物與胺碘酮的相互作用單獨用辛伐他汀80mg時,肌病的發(fā)生率<0.1%;而與胺碘酮合用時,發(fā)生率為6%在與胺碘酮相互作用方面,阿托伐他汀與辛伐他汀是相似的副作用的發(fā)生雖然很少,水溶性普伐他汀的發(fā)生率更低。如患者需要用胺碘酮和他汀,最好選擇不經(jīng)P450代謝的他汀—普伐他汀--Dr.AlawiAlsheikh-Ali,MDofUnitedStatedACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005:45(3.SuoolA):382A.Abstract1043-127當(dāng)前第30頁\共有41頁\編于星期六\21點藥物脂溶性及對CYP阻礙的關(guān)系辛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀阿伐他汀普伐他汀4.4043210-12.321.751.53160120無阻礙040801201602040-0.47脂溶性強(qiáng)烈阻礙水溶性log（分配系數(shù)）阻礙系數(shù)Ki（μM）：硝苯地平參考：石神未知山添康：Prog.Med.18：972,1998/改変當(dāng)前第31頁\共有41頁\編于星期六\21點氯吡格雷單用氯吡格雷＋普伐他汀氯吡格雷＋阿托伐他汀血小板凝集比例％Lauetal,Circulation2003，107：32-37未用藥藥物相互作用引起臨床效應(yīng)改變當(dāng)前第32頁\共有41頁\編于星期六\21點CREDOStudy結(jié)果當(dāng)前第33頁\共有41頁\編于星期六\21點阿托伐他汀與氯吡格雷相互作用氯吡格雷與阿托伐他汀的不良相互作用也許被誤認(rèn)為是事件發(fā)生率而被掩蓋。他汀抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用可能平衡了氯吡格雷作用的損失。這類藥物相互作用對ACS和支架循環(huán)再造術(shù)的患者非常重要，因為此時抗血小板聚集是主要治療措施，而且他們可能服用氯吡格雷長達(dá)6～12個月。氯吡格雷與不經(jīng)過CYP450代謝的他汀合用似乎是更好的選擇。Lauetal,Circulation2003，107：32-37當(dāng)前第34頁\共有41頁\編于星期六\21點排除標(biāo)準(zhǔn)：除外可能相互作用藥物PROVEIT(阿托伐他汀VS普伐他汀)TNT(阿托伐他汀)IDEAL(阿托伐他汀VS辛伐他汀)排除標(biāo)準(zhǔn)：除外可能相互作用藥物排除標(biāo)準(zhǔn)：除外可能相互作用藥物在臨床工作中，如何避免與排除？！當(dāng)前第35頁\共有41頁\編于星期六\21點使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果

降到最低限度的幾種方式醫(yī)生應(yīng)了解病人全部用藥情況,包括處方和非處方用藥。盡可能少用幾種藥物,并且劑量要低,用藥時間盡可能短.了解所使用藥物的作用,包括治療作用與不良反應(yīng),因為藥物相互作用引起的反應(yīng)也都包括在這些效應(yīng)之中.監(jiān)測病人用藥后的作用,特別是治療方案改變后,某些相互作用(例如依賴于酶誘導(dǎo)的代謝效應(yīng)改變)可以在服藥1周或更長時間才出現(xiàn).當(dāng)前第36頁\共有41頁\編于星期六\21點使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果降到最低限度的幾種方式應(yīng)當(dāng)考慮把藥物相互作用看作任何意外麻煩的可能原因.當(dāng)非預(yù)期的臨床反應(yīng)發(fā)生時,有可能就應(yīng)當(dāng)對此藥進(jìn)行血清濃度測定；還可查閱文獻(xiàn)或向熟悉藥物相互作用的專家請教；應(yīng)換用另一種不會和正在服用的藥物發(fā)生相互作用的藥物當(dāng)前第37頁\共有41頁\編于星期六\21點最簡單的辦法:

仔細(xì)閱讀說明書當(dāng)前第38頁\共有41頁\編于星期六\21點美國FDA下令修改舒降之的說明書

－原引辛伐他汀說明書修改的關(guān)鍵段落不建議辛伐他汀與以下藥物或食物同時服用，包括伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮或大量攝入的葡萄柚汁（>1夸脫／日）如果不能縮短伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素的療程，可考慮在上述藥物治療期間暫時停止辛伐他汀的治療，因為短時間停藥對長期降膽固醇治療并未發(fā)現(xiàn)已知不良結(jié)果同時服用環(huán)胞霉素、吉非貝齊，其他貝特類或降脂劑量的煙酸（≥每天1克）的病人，辛伐他汀的劑量不能超過每天10mg，應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合使用。除非進(jìn)一步改變脂質(zhì)水平的得益超過藥物聯(lián)合應(yīng)用所增加的風(fēng)險。與胺碘酮或維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用的病人辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天20mg，除非臨床得益超過肌病增加的危險。當(dāng)前第39頁\共有41頁\編于星期六\21點立普妥說明書關(guān)于相互作用的段落細(xì)胞色素P4503A4抑制劑：本品與細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑(環(huán)