骨代謝標志物的臨床應用

骨代謝標志物的臨床應用第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨代謝標志物骨代謝標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨代謝標志物檢測方法第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨骼結構結構:骨小梁為濃密的同質網絡骨質疏松過程:礦物質缺乏對骨小梁的影響10倍于對骨皮質的影響

骨腔骨小梁的不斷溶解導致骨質疏松的形成骨皮質

健康骨

疏松骨

*骨髓腔骨小梁

第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥定義一種全身骨代謝障礙的疾病，其實質為骨組織顯微結構受損骨礦成分比例減少骨質變薄，骨小梁數量減少導致骨脆性增加，骨折風險升高臨床表現(xiàn)患者髖部、脊柱、腕部易骨折與年齡相關，女性多發(fā)于男性骨質疏松癥的定義第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨量的年齡變化曲線0102030405001020304050607080骨量年齡最大骨密度更年期老年青春期發(fā)育期退化期更年期之前很早女性的骨量已經比男性要低 通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質疏松。而女性的骨丟失率也較男性為高

男性女性第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥的發(fā)病率已在世界常見多發(fā)病中躍居到第七位！第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥是一種靜態(tài)疾?。喊l(fā)生骨折前的一些非特異性癥狀常常被忽視:如腰背痛大多數病例是在骨折后被診斷的

，相關的并發(fā)癥大多為骨折，這一點極大地提高了醫(yī)療費用。早期診斷能夠幫助減少醫(yī)療經費。骨質疏松癥是一個全球問題：隨著人口數量和人均壽命的增加這個問題越來越嚴重，根據WHO的顯示，骨質疏松癥是繼心血管疾病后第二大醫(yī)療問題。

醫(yī)療費用:Source:1NOFHomepage(),2Boggs(2002)DecisionResource,Inc

骨質疏松癥的嚴重性第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二全球骨質疏松癥流行病學

發(fā)病人群:2000年全世界60歲以上男性和女性有3.5億人患病2025年全世界60歲以上男性和女性有6.5億人患病骨折風險：女性發(fā)生骨質疏松骨折風險30-40%.男性發(fā)生骨質疏松骨折風險13%骨質疏松的診斷：在美國1000萬人診斷為骨質疏松癥（200萬是男性）3400萬已經出現(xiàn)骨質丟失（風險人群）（50歲以上占55％）美國每年有150萬人發(fā)生骨折在歐洲1500萬女性被診斷日本500萬女性被診斷第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二中國骨質疏松癥流行病學主要發(fā)病人群：45歲以上的絕經婦女，60歲以上的老年人臨床表現(xiàn)：疼痛、駝背、呼吸功能下降、骨折我國老年人口1.34億，每年以3.2%的速度增加，60歲以上人口占總人口10%以上我國骨質疏松癥病人近8800萬，其中50歲以上骨質疏松患者約有6900萬。每年引起的醫(yī)療費用高達150億元人民幣第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨代謝標志物骨代謝標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨代謝標志物檢測方法第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥的診斷方法X線檢查骨密度（BMD）測定鈣、鎂、磷檢測骨代謝標志物（吸收、合成、轉換）檢測

β-Crosslaps（I型膠原羧基端肽β特殊序列,β-膠原降解產物）totalP1NP（總I型膠原氨基端前肽）N-MIDOsteocalcin（N端骨鈣素

）25-OH維生素D3其它指標檢測甲狀旁腺素、睪酮、雌二醇、性激素結合球蛋白尿吡啶啉、骨堿性磷酸酶……第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨密度檢測是診斷骨質疏松的“金標準”(T-Score)>-2,5BMD-1to-2,50-2,5-1-0to-1OsteopenieOsteoporosisHealthyboneBMD:T-value;standarddeviationBMDofareferencecollectiveyoungwomenaged30(socalledT-Score)第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松癥的治療方法

抗骨吸收治療二膦酸鹽激素代替療法（HRT）選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）降鈣素促骨形成治療PTH鍶鹽第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松治療方法

抗吸收治療二磷酸鹽化合物:二屈磷酸鹽/利賽磷酸鹽可降低椎骨骨折的風險30-50%伊班磷酸鹽只需每月口服一次或每三月靜脈注射一次激素替代治療(HRT): 觀察性研究提示HRT治療可以大大降低絕經期婦女股股與椎骨的骨折風險選擇性雌二醇受體調節(jié)劑

(SERMs):雷洛昔芬:可降低椎骨骨折風險40％可最大幅度的降低絕經期婦女骨折風險，同時減少對乳房和子宮內膜的不良影響降鈣素自然合成的參與骨吸收代謝的非性激素BMD顯示降鈣素可以降低絕經期五年以上婦女的腰椎骨折風險第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松治療方法

合成代謝治療特立帕肽:人工注射人體甲狀旁腺激素，調節(jié)骨骼的鈣磷代謝，以降低絕經期骨質疏松婦女的骨折風險雷諾酸腮:增加骨合成并可降低骨破壞的新型合成代謝藥物，可以增加骨礦物質密度，且降低椎骨骨折風險第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨代謝標志物骨代謝標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨代謝標志物檢測方法第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二

◆骨轉換評價指標

骨形成標志物

骨吸收的標志物

骨轉換的標志物

◆與骨轉化有關的激素

◆25-羥基維生素D3

血清學檢測項目分類第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二用于原發(fā)性和繼發(fā)性骨質疏松檢測骨標志物種類PTHVitaminD骨標志物tP1NP?-CrossLapsOsteocalcin原發(fā)性骨質疏松直接反映骨轉換狀態(tài)的指標繼發(fā)性骨質疏松幫助評估繼發(fā)性骨質疏松原因的指標第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二2個階段:骨吸收與骨形成代謝

骨的重塑循環(huán)?-CrossLaps是骨的重吸收指標P1NP是骨的合成代謝指標第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長肽)90%的骨基質是由I型膠原質組成的，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端在前膠原轉變?yōu)槟z原纖維質期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質。每合成一個膠原分子，就會有一個分子的PINP產生，因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質沉積的特異性標志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標志物。在I型纖維原細胞構造期間，PINP被釋放入細胞內部，最終進入血液。第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Elecsys?P1NP

骨形成指標優(yōu)勢無晝夜節(jié)律與食物攝取無關骨骼高度特異性穩(wěn)定的分子結構Elecsys?全自動檢測

利益?zhèn)€體差異小可在任何時間采取血樣不受其他器官組織干擾可重復性佳檢測可靠，界面友好第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二

β-CrossLaps

I型膠原羧基端肽β特殊序列β-CrossLaps是骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷β-CrossLaps從腎臟排出。第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二?-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040個正常人的CTX晝夜節(jié)律變換第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二?-CrossLaps受進食影響而變化不進食組進食組第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二一骨鈣素的組成：

骨鈣素是骨基質中最重要的一種特異性非膠原蛋白，其與骨鈣的結合作用依賴于VitaminK。骨鈣素分子含49個氨基酸，分子量5800D。二骨鈣素的合成與代謝：在骨合成中，成骨細胞產生骨鈣素，此過程依賴于VitaminK，同時VitaminD3有促進產生骨鈣素的作用。成牙質細胞、肥大軟骨細胞也可產生，血小板也含有，完整的BGP來自成骨細胞骨鈣素產生后一部分吸收進入骨基質，另一部分釋放進入外周血。三骨鈣素的生理作用：維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結晶形成N-MIDOsteocalcin（骨鈣素）第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二一PTH的合成：甲狀旁腺素由甲狀旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一條肽鏈組成，含84個氨基酸，分子量為9.5KD。二PTH的生理作用：增加血鈣促進骨吸收促進腎臟重吸收鈣、增加磷排泄促進腸鈣吸收促進1,25(OH)2D3的產生PTH(甲狀旁腺多肽激素)第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二25-羥基維生素D3的合成維生素D為一種脂溶性甾體激素前體，當皮膚暴露于陽光下時產生或者由食物直接提供（主要是蛋黃、魚油和植物）。維生素D無生物活性，必須在肝臟和腎臟經過兩步連續(xù)的羥基化過程成為有生物活性的1,25-二羥基維生素D。循環(huán)中的25-羥基維生素D的半衰期為2-3周。血清中檢測出來的95％以上的25-羥基維生素D為25-羥基維生素D3，而只有服用了維生素D2補充劑的患者，25-羥基維生素D2才能達到檢測水平。第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二膽固醇7-脫氫膽固醇=維生素D前體膽鈣化醇(VitD3)25-羥基膽鈣化醇=鈣骨化醇

25-OH-VitD31,25-二羥膽鈣化醇=鈣三醇

1,25-(OH)2-VitD3腎臟(1-α-羥化酶)肝臟(25-羥化酶)皮膚UV光MeasuredbyRocheElecsysVitaminD3(25-OH)維生素D3的合成1000:1第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二維持鈣的動態(tài)平衡(血鈣和磷酸鹽水平)提高從小腸中的鈣攝取量骨骼的礦物化調節(jié)免疫系統(tǒng)抑制細胞分裂促進細胞分化維生素D3的生理功能第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨標志物骨標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨代謝標志物檢測方法第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨標志物骨標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨標志物檢測方法第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二治療監(jiān)控：1、治療開始后3個月即可監(jiān)測療效2、鑒別服藥不規(guī)范和未服藥的患者3、鑒別療效差的患者骨代謝標志物的臨床應用第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨代謝標志物在治療開始后3個月就可以提供治療成功的信息

用BMD評估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年

骨代謝標志物vsBMD第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果

治療監(jiān)測：合成治療：用Teriparatide治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150％的增加。總P1NP增加超過40％就表明合成治療是成功的。抗再吸收治療：用雙膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標志物下降，表明骨轉換正常，這個治療是成功的。對于抗再吸收治療骨形成標志物和和骨再吸收標志物均下降?？侾1NP下降超過40％就表明抗再吸收治療是成功的。用P1NP監(jiān)測治療第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二抗再吸收治療三個月后?-CrossLaps即可判斷治療效果

治療監(jiān)測：期望值：3個月后從基礎值至少降低35-55%抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周β-CrossLaps明顯下降。突然停止治療后依從性差的患者情況（…..），會導致β-CrossLaps即刻升高，表明骨標志物敏感性高。對治療有反應的患者（—）骨標志物維持在低水平上。而對治療無反應的患者（）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。β-CrossLaps從基線水平下降＞35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二研究證實大多數治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對療效差可能由于以下原因造成：依從性差其他原因吸收不良酒精中毒活動受限糖皮質激素治療甲亢骨標志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當的檢查，預防骨折。骨標志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。治療監(jiān)測－－鑒別療效差的患者第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二在檢測基礎值后.12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清β-CrossLaps濃度，有效結果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標志物在治療3個月后大多數婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結果。LSC=最小有意義變化。LSC是有效結果的最低要求。治療監(jiān)控中的骨標志物和BMD比較治療監(jiān)測:第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二17postmenopausalwomentreatedwith1mgEstradiol/50gNorethisteron&1000mgcalciumdailyLSCLSCHRT+BMDresponseSource:Christgauetal.,Bone2000;26:505-511骨代謝標志物與BMD:HRT6月后?-交聯(lián)肽顯示變化,2年后BMD依然無明確變化治療監(jiān)測第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨質疏松患者的治療監(jiān)測流程診斷骨質疏松開始治療,，檢測標志物的基礎值β-CrossLaps-抗再吸收治療totalP1NP-合成代謝治療3個月后監(jiān)測骨標志物totalP1NP或β-CrossLaps抗再吸收治療后β-CrossLaps明顯下降（大于35-55%）合成代謝治療后totalP1NP明顯上升（大于40%）抗再吸收治療后β-CrossLaps無明顯降低合成代謝治療后totalP1NP無明顯升高維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控，每隔6-12個月一次詢問依從性、胃腸道副作用，必要時調整治療方案第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二治療前基礎值，治療后3個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次至少下降20%－40%抗吸收治療骨轉換標志物N-MIDOsteocalcin治療前基礎值，治療后6個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次治療前基礎值，治療后3個月，之后每6－12個月監(jiān)控一次至少下降40％至少增加40％抗吸收治療合成代謝治療骨形成標志物totalP1NP治療前基礎值，治療后3個月，每6－12個月監(jiān)控一次至少下降35％－55％抗吸收治療骨吸收標志物Β-CrossLaps檢測間隔期望值治療類型Elecsys?骨代謝標志物的臨床應用和使用建議（IOF）第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Contents

骨質疏松的概況骨質疏松的診斷與治療骨標志物骨標志物概況骨代謝標志物檢測的臨床應用骨質疏松癥的治療監(jiān)測骨折風險的風險評估骨標志物檢測方法第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二血清標志物增高的婦女比正?；蛳陆档墓菢酥疚飲D女前臂骨質丟失更加嚴重骨代謝標志物濃度增加與骨質丟失相關預后評估

第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二BMD與末端交聯(lián)肽的關系預后評估-5-3-1135-120-100-80-60-40-20020406080Elecsys?b-CrossLapsSerum6個月后與基線比較的變化幅度BMD[%]after2Years-4-2024y=-16.695x-43.539

R2=0.5019Source:Roche2000βCrossLaps與BMD降低成線性關系第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二骨代謝標志物聯(lián)合其他因素能夠更好評估骨折風險預后評估IOF已經發(fā)布了骨標志物和骨折預報的建議，骨吸收標志物（例如，Elecsysβ-CrossLaps高于絕經前范圍2個標準差）高濃度表明增加骨質疏松骨折大約2倍，Elecsys?β-CrossLaps是Elecsys骨標志物組合中首選的風險評估標志物。低BMD預先骨折高β-CrossLaps低BMD,高β-CrossLaps預先骨折，高β-CrossLaps低BMD，預先骨折所有結果均高相應風險骨再吸收標志物β-Cr