非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展課件

非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類1.非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。2.非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是NAFLD一種進(jìn)展性的亞型。病理生理學(xué)

非酒精性脂肪肝炎是由包括代謝、基因、環(huán)境和腸道微生態(tài)等多種機(jī)制調(diào)控的復(fù)雜疾病，脂肪變性為必須條件，但為何有些患者出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者卻僅僅表現(xiàn)為脂肪變性，這些特殊機(jī)制尚未闡明。內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生改變脂肪和糖代謝的多種信號，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，從而引起肝臟和其他組織細(xì)胞的損傷。一系列的損傷過程如氧化應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)失調(diào)、脂毒性和凋亡途徑導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性纖維化，有些患者甚至出現(xiàn)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。重癥患者的評估、診斷和識別

NAFLD患者中，絕大多數(shù)無癥狀或僅有非特異性癥狀如乏力，有些會出現(xiàn)右上肢疼痛。因此NAFLD的診斷常常在其他不相關(guān)癥狀而進(jìn)行的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。查體通常也無特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見。一旦發(fā)展為肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母頭狀態(tài)等體征可能出現(xiàn)；失代償?shù)幕颊邉t更加嚴(yán)重，還會出現(xiàn)其他體征如腹水、黃疸、指甲改變（特里或林賽甲）、脾大或者撲翼樣震顫。由于缺少可靠的診斷試驗(yàn)和篩查方法，缺少對病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評估，導(dǎo)致很多病例在進(jìn)展為肝硬化時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。因此臨床醫(yī)生需要警惕。NAFLD患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比單純性脂肪肝的患者進(jìn)展為肝硬化的可能性更大。出現(xiàn)代謝綜合征表現(xiàn)的患者（主要為向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）與非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。兩個大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在大于50歲合并糖尿病或肥胖的患者中，66%肝活檢提示非酒精性脂肪肝炎伴嚴(yán)重的纖維化。雖然代謝因素與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病進(jìn)展率仍差異較大，有些幾十年進(jìn)展較慢，有些則在5年甚至更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或肝硬化。然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已經(jīng)被提出，但是尚未實(shí)施。非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。目前的技術(shù)可以充分測量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識別非酒精性脂肪肝炎的患者。首次肝活檢提示非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖維化的重要預(yù)測因素。關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類因此NAFLD的診斷常常在其他不相關(guān)癥狀而進(jìn)行的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。用于排除診斷，將＜10作為陰性則敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。但是鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)的時(shí)間尚無明確定義。關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類體重減輕的多少與肝組織學(xué)改善程度直接相關(guān)。目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。雖然目前尚無美國FDA批準(zhǔn)的治療非酒精性脂肪肝炎的藥物，但隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)對部分藥物進(jìn)行了評估。肝臟脂肪變性的無創(chuàng)性評估在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS）的治療研究中，吡格列酮（30mg）或維生素E（800IU）治療96周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素E和安慰劑，而無吡格列酮和維生素E之間的比較）。ALT作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物

雖然持續(xù)ALT升高可能與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是病情較重的患者常常肝酶正常。ALT異常在診斷非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特異性分別為45%和85%。非酒精性脂肪肝炎的患者ALT升高可能與胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪成分增多有關(guān)，然而ALT正常的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與ALT異?；颊哳愃?。糖尿病且ALT正常的患者中，NAFLD和非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率也很高（76%和56%）。基于目前廣泛接受的界限值，30%60%的患者有經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者ALT正常。通常，ALT＞1.5倍正常上限值作為臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此ALT＞60IU/L可以幫之識別非酒精性脂肪肝炎的高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已經(jīng)被提出，但是尚未實(shí)施。

肝臟脂肪變性的無創(chuàng)性評估超聲是比較經(jīng)濟(jì)的診斷方法，當(dāng)脂肪變性超過30%時(shí)，超聲診斷的敏感性為93%，如果脂肪變小于30%時(shí)，敏感性差。新的超聲診斷技術(shù)可以量化肝內(nèi)脂肪，也許可以克服這一困難。對于輕度脂肪肝患者，CT并不能實(shí)質(zhì)性地提高診斷的敏感性，反而增加了醫(yī)療成本，且患者要接受射線輻射。MRI可以檢測出＞5.56%的脂肪變，準(zhǔn)確性達(dá)100%，但是價(jià)格較貴，可行性差。采用可靠的參數(shù)計(jì)算脂肪肝指數(shù)（如BMI、腰圍、甘油三酯水平）作為預(yù)測分析或許可行。美國利用國家健康和營養(yǎng)服務(wù)部門數(shù)據(jù)開發(fā)的US脂肪肝指數(shù)，將超聲作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（＞30%）進(jìn)行了比較，總的敏感度和特異度為62%和88%，陽性似然比為5.2，陰性似然比為0.43。用于排除診斷，將＜10作為陰性則敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.7，陰性似然比為0.28。

非酒精性脂肪性肝炎的無創(chuàng)性評估目前的技術(shù)可以充分測量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識別非酒精性脂肪肝炎的患者。影像學(xué)檢查最大的不足在于不能區(qū)分單純的肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。MRI技術(shù)的進(jìn)展可能解決這一問題。雖然在某些臨床情況下，ALT和AST的升高有一定特異性，但是敏感性決定了肝酶指標(biāo)不能夠識別非酒精性脂肪肝炎的患者。在代謝綜合征的患者中，如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。幾項(xiàng)研究試圖用幾個單獨(dú)或聯(lián)用的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行無創(chuàng)性診斷。然而，目前的研究數(shù)據(jù)都僅限于有限的缺乏同質(zhì)性的研究中。在臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)中，研究最多的是細(xì)胞因子18，其是caspase3介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的降解產(chǎn)物。細(xì)胞因子18和其他標(biāo)志物聯(lián)用可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，但是需要在更大的隊(duì)列中證實(shí)。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子18的診斷敏感性和特異性分為58%和68%。目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。新的標(biāo)志物應(yīng)該具備以下幾點(diǎn)1.可在不同人群中獲得證實(shí)；2.可用于長期評估；3.準(zhǔn)確測量治療的效果。由于目前的標(biāo)志物實(shí)用性有限，肝活檢仍是最可靠的識別非酒精性脂肪肝炎的方法。目前的影像學(xué)技術(shù)對鑒別重度纖維化和早期、輕度纖維化相對可靠。非酒精性脂肪肝炎的藥物治療在代謝綜合征的患者中，如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類適合NAFLD患者的最理想的飲食方案尚未確定，但是數(shù)據(jù)提示飲食組成很重要。用于排除診斷，將＜10作為陰性則敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.目前的技術(shù)可以充分測量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識別非酒精性脂肪肝炎的患者。失代償?shù)幕颊邉t更加嚴(yán)重，還會出現(xiàn)其他體征如腹水、黃疸、指甲改變（特里或林賽甲）、脾大或者撲翼樣震顫。目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。ALT作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物肝纖維化的無創(chuàng)性評估鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療ALT異常在診斷非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特異性分別為45%和85%。新的超聲診斷技術(shù)可以量化肝內(nèi)脂肪，也許可以克服這一困難。查體通常也無特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見。因此臨床醫(yī)生需要警惕。在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS）的治療研究中，吡格列酮（30mg）或維生素E（800IU）治療96周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素E和安慰劑，而無吡格列酮和維生素E之間的比較）。同樣，進(jìn)展為肝纖維化是肝臟相關(guān)不良結(jié)局的主要決定因素。如果非侵襲性影像學(xué)，如瞬時(shí)彈性超聲或者M(jìn)RE不能明確診斷的，則應(yīng)進(jìn)行活檢明確纖維化程度和治療中可能的獲益。

肝纖維化的無創(chuàng)性評估識別和量化肝纖維化的程度非常重要，因?yàn)槠渑c患者的臨床預(yù)后直接相關(guān)。目前已利用臨床參數(shù)和測量纖維化過程的副產(chǎn)物發(fā)展出一些預(yù)測模型。其中，NAFLD纖維化評分（NFS）有相對較高的準(zhǔn)確性，可以預(yù)測肝病相關(guān)的結(jié)局。影像學(xué)技術(shù)也在量化纖維化程度上取得了很大的進(jìn)步，目前研究最充分的是彈性纖維化超聲和磁共振彈性成像（MRE）。彈性纖維化超聲在肥胖和重度脂肪肝患者中的實(shí)用價(jià)值需要更多證據(jù)，MRE比前者更可靠，但是價(jià)格更貴，尚未廣泛開展。MRE診斷較重肝纖維化的敏感度和特異度為0.86和0.91。目前的影像學(xué)技術(shù)對鑒別重度纖維化和早期、輕度纖維化相對可靠。但是如果在影像學(xué)不能區(qū)分的情況下，仍需要行肝活檢。哪些患者需要進(jìn)行肝活檢？肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。雖然有陰性結(jié)果的可能性，但是肝活檢仍是對非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行診斷和分級的最佳手段。首次肝活檢提示非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖維化的重要預(yù)測因素。同樣，進(jìn)展為肝纖維化是肝臟相關(guān)不良結(jié)局的主要決定因素。因此，診斷非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化對于治療和預(yù)后都有重要意義。無論患者的肝酶是否升高，任何患者懷疑有脂肪變和代謝綜合征，或者有代謝方面的危險(xiǎn)因素，特別是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。另外，患者持續(xù)肝酶升高大于6個月應(yīng)該行肝活檢進(jìn)一步評估，特別是其他伴隨疾?。ㄈ缱陨砻庖卟。爻林。┎荒艹獾幕颊摺Ｄ壳皩Α赋掷m(xù)肝酶升高」沒有統(tǒng)一接受的定義，但是＞1.5倍正常上限值經(jīng)常使用。非創(chuàng)傷性的預(yù)測評分系統(tǒng)可用于篩選出非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。另外，任何實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（如AST/ALT＞1、高膽紅素血癥、凝血功能異常、血小板減少）或者查體提示進(jìn)展性肝病，應(yīng)該進(jìn)行肝活檢排除肝硬化。如果非侵襲性影像學(xué)，如瞬時(shí)彈性超聲或者M(jìn)RE不能明確診斷的，則應(yīng)進(jìn)行活檢明確纖維化程度和治療中可能的獲益。如果影像學(xué)檢查可以明確診斷者，則無需肝活檢。如果明確肝纖維化，則需要進(jìn)行肝衰竭的相關(guān)指標(biāo)檢查，并篩查肝細(xì)胞肝癌和食管胃底靜脈曲張。NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療1.改善生活方式飲食和運(yùn)動是絕大多數(shù)NAFLD患者最重要的治療方法。體重減輕的多少與肝組織學(xué)改善程度直接相關(guān)。一項(xiàng)飲食干預(yù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者體重減輕10%，肝組織學(xué)改善。一項(xiàng)154例患者的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)推薦患者進(jìn)行飲食專家指導(dǎo)的生活方式干預(yù)（包括飲食控制和參加每周3次中等強(qiáng)度的鍛煉）或者推薦其進(jìn)行減肥，持續(xù)12個月，NAFLD的緩解率（采用MRI進(jìn)行評估）為64%，而為對照組為20%。適合NAFLD患者的最理想的飲食方案尚未確定，但是數(shù)據(jù)提示飲食組成很重要。2周的限制碳水化合物的飲食（＜20g/d）與減少卡路里的飲食（12001500Kcal/d）相比，兩組體重下降值接近，但是限制碳水化合物組肝臟脂肪下降比例更多。鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。目前的結(jié)論明確提出鍛煉能夠給NAFLD患者帶來獲益。但是鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)的時(shí)間尚無明確定義。不能減重的患者可以考慮減肥手術(shù)，許多回顧性研究和一項(xiàng)大型的前瞻性研究通過5年隨訪發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)可以改善甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和纖維化。非酒精性脂肪肝炎的藥物治療雖然目前尚無美國FDA批準(zhǔn)的治療非酒精性脂肪肝炎的藥物，但隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)對部分藥物進(jìn)行了評估。在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS）的治療研究中，吡格列酮（30mg）或維生素E（800IU）治療96周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素E和安慰劑，而無吡格列酮和維生素E之間的比較）。一項(xiàng)Meta分析表明，吡格列酮可以改善纖維化。但包括PIVENS試驗(yàn)在內(nèi)的研究均未證實(shí)這一點(diǎn)。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒有足夠的證據(jù)推薦維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。吡格列酮最常見的不良反應(yīng)是體重增加，60%70%的患者體重增加35公斤，同時(shí)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)，并可能增加患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。維生素E被認(rèn)為是相對無害的，但也有安全問題提出，認(rèn)為其可能與前列腺癌和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；然而，其也可能減少血栓性卒中。兩個小規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N=85）證實(shí)，己酮可可堿可以改善肝組織，包括減少肝纖維化；然而，這些研究結(jié)果需要在更大的樣本量中證實(shí)。一項(xiàng)2b期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N=283）發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)，但是其療效與維生素E相比接近。更重要的是人們擔(dān)心奧貝膽酸的安全性問題，包括瘙癢和血脂譜的改變。因此還需要進(jìn)一步研究，以確定血脂變化是否對臨床存在影響。雖然目前有前途的非酒精性脂肪性肝炎治療藥物都未獲得美國FDA的批準(zhǔn)，沒有藥物證實(shí)對超過50%以上的患者有效，但未來仍非常需要該類藥物的出現(xiàn)。非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療

大于20%的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)肝硬化后在10年內(nèi)出現(xiàn)失代償?shù)谋壤咏?5%，最常見出現(xiàn)癥狀為腹水。出現(xiàn)肝硬化的患者需要進(jìn)行肝癌的影像學(xué)篩查（如超聲、CT或者M(jìn)RI）。首次診斷肝硬化的患者需進(jìn)行食管胃底靜脈曲張篩查和干預(yù)。目前仍處在代償期的患者每2年復(fù)查一次，失代償期患者建議進(jìn)行肝移植評估。MRI可以檢測出＞5.NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療雖然持續(xù)ALT升高可能與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是病情較重的患者常常肝酶正常。對于輕度脂肪肝患者，CT并不能實(shí)質(zhì)性地提高診斷的敏感性，反而增加了醫(yī)療成本，且患者要接受射線輻射。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒有足夠的證據(jù)推薦維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是NAFLD一種進(jìn)展性的亞型?？稍诓煌巳褐蝎@得證實(shí)；非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展影像學(xué)技術(shù)也在量化纖維化程度上取得了很大的進(jìn)步，目前研究最充分的是彈性纖維化超聲和磁共振彈性成像（MRE）。非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是NAFLD一種進(jìn)展性的亞型。2，陰性似然比為0.重癥患者的評估、診斷和識別目前仍處在代償期的患者每2年復(fù)查一次，失代償期患者建議進(jìn)行肝移植評估。NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療查體通常也無特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見。用于排除診斷，將＜10作為陰性則敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.5倍正常上限值作為臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此ALT＞60IU/L可以幫之識別非酒精性脂肪肝炎的高風(fēng)險(xiǎn)人群。雖然代謝因素與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病進(jìn)展率仍差異較大，有些幾十年進(jìn)展較慢，有些則在5年甚至更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或肝硬化。NAFLD患者中，絕大多數(shù)無癥狀或僅有非特異性癥狀如乏力，有些會出現(xiàn)右上肢疼痛。然而，這些研究結(jié)果需要在更大的樣本量中證實(shí)。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒有足夠的證據(jù)推薦維生素E治療非酒精性脂肪性