腫瘤靶向治療課件

生物治療新熱點

腫瘤的分子靶向治療1精選版課件ppt腫瘤治療發(fā)展趨勢多學科綜合治療；生物治療成為必要的手段之一；靶向治療成為生物治療的新熱點。2精選版課件ppt分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細胞的生長,促使腫瘤細胞凋亡。3精選版課件ppt分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號傳導和其他生物學途徑的治療手段”;其作用靶點可以是細胞表面的生長因子受體或細胞內信號傳導通道中重要的酶或蛋白質;廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉移、全身轉移等過程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細胞分子。4精選版課件ppt腫瘤研究的深入腫瘤細胞信號傳導途徑腫瘤細胞內部的癌基因和抑癌基因的相互作用腫瘤微環(huán)境改變的影響

5精選版課件ppt影響癌細胞的生存的因素癌基因和抑癌基因網絡決定癌細胞增殖或死亡。癌細胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應急信號等影響。干細胞類似特性的癌細胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關鍵作用。6精選版課件ppt理想的靶向腫瘤的候選藥能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉移灶；不影響正常組織及正常細胞；既能殺滅腫瘤細胞，也能殺滅腫瘤干細胞；能進入腫瘤組織內部；無免疫障礙；

7精選版課件ppt分子靶向治療的靶點細胞受體信號轉導細胞周期血管生成8精選版課件ppt分子靶向藥物的分類

按藥物分子大小分類：

1、大分子單克隆抗體類

作用機理：藥物作用于細胞膜外，與生長因子競爭結合受體，阻斷信號傳導。 RituximabTrastuzumab

GemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath

美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯

2、小分子化合物類

作用機理：藥物作用于細胞膜內，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導。

ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯

9精選版課件ppt分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點和性質分類：小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑：Iressa、Tarceva抗EGFR的單抗：Erbitux抗HER-2的單抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：Glivec血管內皮生長因子受體抑制劑：Avastin抗CD20的單抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541mTOR激酶抑制劑：CCI-779泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib其他10精選版課件ppt分子靶向藥物的特點具有非細胞毒性和靶向性；具有調節(jié)作用和細胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現與細胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。11精選版課件ppt分子靶向藥物的臨床應用小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑血管內皮生長因子受體抑制劑抗CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑12精選版課件ppt小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作用機制：競爭性結合于細胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結合位點上，截斷EGFR生成信號傳遞至細胞內，從而遏制細胞的異常增生和轉移。臨床療效：

Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC?？陀^緩解率12-18%維持有效時間3.2個月中位生存時間6.5-7.6個月

Tarceva：單藥治療局部晚期、轉移性NSCLC。中位生存期6.7個月副作用：Iressa—皮疹、腹瀉、間質性肺病13精選版課件ppt表皮生長因子受體（EGFR）ErbB家族成員之一。EGFR由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內區(qū)構成，通過細胞外區(qū)結合配體（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配體與EGFR結合導致細胞內區(qū)的自動磷酸化，以及細胞內酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受體－配體復合物介導的下游信號導致不同信號通路的激活。14精選版課件ppt抗EGFR的單抗

（Erbitux）作用機制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1）結合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結合，阻止相應酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導過程，從而抑制細胞生長，誘導凋亡。

抑制基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的活性。臨床療效：適用轉移性大腸癌。與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進展延遲4.1個月。依立替康已治療失敗，可單獨使用，腫瘤反應率

10.8%，腫瘤進展延遲1.5個月。

副作用：過敏反應、呼吸困難、低血壓。15精選版課件ppt抗HER-2的單抗

（Herceptin）作用機制：與HER-2受體結合，抑制細胞生長信號傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達下調；在PBMC存在時，對腫瘤細胞株可介導抗體依賴的細胞毒作用，殺傷靶細胞；抑制血管內皮生長因子的生成，阻斷腫瘤內血管組織的生長。臨床療效：適用轉移性乳腺癌。單藥治療化療失敗的轉移性乳腺癌，腫瘤緩解率15%，中位緩解期9.1個月，中位存活期13個月，中位疾病進展時間3.1個月，中位治療失敗時間2.4個月。副作用：心臟毒性。16精選版課件ppt

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制

（Glivec）作用機制：特異性抑制V-ab1的表達及bcr-ab1細胞的增殖；是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強抑制劑，能抑制PDGF和SCF介導的生化反應。臨床療效：適用慢性髓細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，惡性胃腸道間質瘤。83例干擾素耐藥/不耐藥的CML慢性期患者觀察>140mg，d1治療的全部73例獲得完全血液學緩解300-600mg,d1治療，54%（29/54）有細胞遺傳學緩解副作用：皮疹、腹瀉。17精選版課件ppt血管內皮生長因子受體抑制劑（Avastin）作用機制：與血管內皮生長因子結合，阻止新生血管形成。臨床療效：適用轉移性大腸癌一線治療。與化療藥物合用，增強化療效果。中位生存期20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月）中位無進展生存期10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月）總反應率45%（與單純化療組比較提高10%）副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。18精選版課件ppt

抗CD20的單抗

(Mebthera)作用機制：激活補體介導的溶解及參與抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細胞；增加化療藥物，如CDDP、VP-16的細胞毒作用并誘導凋亡。臨床療效：適用難治/復發(fā)的濾泡型B細胞NHL，彌漫性大B細胞型NHL。單藥治療37例多次化療后復發(fā)的CD20陽性濾泡型B細胞NHL，17例（46%）緩解，17例平均緩解期為10.2個月，其中5例超過20個月。副作用：過敏反應。19精選版課件ppt

泛素-蛋白酶體抑制劑

（Bortezomib)

作用機制：對癌細胞有細胞毒性，延遲腫瘤生長的作用。臨床療效：適用難治/復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。單藥治療202例化療無效的多發(fā)性骨髓瘤，28%對治療有反應，中位有效時間365天。副作用：疲勞、惡性、腹瀉。20精選版課件ppt分子靶向藥物的發(fā)展方向

多靶點聯合阻斷藥物靶點疾病療效AvastinTarcevaVEGFEGFR晚期腎透明細胞癌57例中，25%PR，15%MR，47%SD，12%PDSU11248VEGF-RPDGF-R轉移性腎細胞癌63例中，33%PR，37%病情穩(wěn)定超過3個月；TTP8.3個月RituximabThalidomideCD20VEGFCHOP化療失敗的套細胞淋巴瘤16例中，有效率81%，31%CR。中位TTP20個月ZD6474VEGFEGFR晚期NSCLC與紫杉醇合用，PFS為18.7周（vs12周）21精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細胞肺癌

EGFR家族抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva)EGFR家族單克隆抗體Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herceptin,赫賽汀)22精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細胞肺癌抗血管生成藥物基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制劑Bevacizumab(商品名Avastin)ZD-6474內皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物沙利度胺(thalidomide,反應停)23精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細胞肺癌選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔布(celecoxib,商品名:西樂葆)法尼基轉移酶抑制劑(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)反義寡核苷酸ISIS-352124精選版課件pptEGFR家族抑制劑表皮生長因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可導致細胞增殖和血管生成,并通過信號傳導使細胞生長失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表現為EGFR高表達,同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達。25精選版課件pptEGFR在人類癌癥中所扮演的角色EGFR調節(jié)腫瘤細胞的細胞周期進程、修復和存活，并與腫瘤的轉移有關。特定的配體（如表皮生長因子/EGF、a轉化生長因子/TGF-a）與EGFR結合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導級聯反應從而影響細胞增殖。許多人類癌癥的癌細胞表面表達EGFR。阻斷EGFR可能抑制EGFR表達陽性腫瘤的生長或進展。正常細胞表面也存在EGFR的表達。26精選版課件ppt27精選版課件pptEGFR在特定人類癌癥中的表達情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經膠質瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結直腸癌參考文獻腫瘤的EGFR表達百分比腫瘤類型28精選版課件ppt29精選版課件ppt30精選版課件ppt31精選版課件ppt32精選版課件pptEGFR在腫瘤細胞的生長、修復和存活、血管生成、侵襲和轉移中扮演了重要的角色。EGFR在人類腫瘤中有很高的表達率，并與預后不良、生存降低和/或轉移增加有關。EGFR阻斷劑的作用原理是：EGFR總結阻斷磷酸化和信號傳導導致多種抗腫瘤機制

增強放化療的抗腫瘤效應33精選版課件pptEGFR酪氨酸激酶抑制劑34精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK35精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)IDEAL1和IDEAL2臨床試驗共評價426例化療失敗的晚期NSCLC患者比較吉非替尼250與500mg/d的差異結果發(fā)現兩組間有效終點(包括有效率、疾病控制率、總生存率和癥狀改善情況)無顯著差異,且250mg/d組的嚴重毒副反應較少常見的毒副反應是皮疹和腹瀉，間質性肺病。36精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)INTACT1和INTACT2臨床試驗Iressa聯合化療一線治療2130例晚期NSCLC患者(分別與GP、PC方案聯合)結果顯示吉非替尼與化療合用并不能增加療效化療和吉非替尼可能作用于相同的腫瘤細胞群,所以化療的效果可能掩蓋了EGFR抑制劑的作用;化療可能直接或間接地影響EGFR的功能和/或表達,可能降低或消除吉非替尼的抗腫瘤活性37精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)ISEL臨床試驗評估IRESSA延長肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總人群的中位生存期(分別為5.6個月和5.1個月)但ISEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，Ｐ=0.01)38精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)SIGN臨床研究gefitinib與docetaxel隨機對照二線治療135例晚期NSCLC,gefitinib與docetaxel的有效率分別為15.2%和12.7%,疾病控制率分別為82.6%和63.5%。研究顯示兩藥的療效相似,但gefitinib耐受性更好。39精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)吳一龍等報道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治療有效率為22.2%~47.7%,疾病控制率為62.6%~81.8%。較歐美國家的有效率(10.4%~11.8%)為高,但與日本的療效(27.5%)相近這種療效上的差異可能與東西方人種的差異有關。有報道顯示,EGFR基因的突變與吉非替尼療效相關,中國人(臺灣)NSCLC中EGFR基因突變率為38%,日本人為32%,而美國人僅為2%~10%。40精選版課件ppt

Erlotinib

(OSI-774,Tarceva）口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應答率為9%,而安慰劑組只有1%?；谶@個試驗結果,美國FDA于2004年11月批準Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。41精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）單藥使用Erlotinib150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達陽性的57例NSCLC患者,客觀有效率12.3%,中位生存期8.4個月,1年生存率40%。兩項Erlotinib與化療藥合用的Ⅲ期臨床試驗,分別是與卡鉑+紫杉醇合用(TALENT)和與順鉑+健擇合用(TRIBUTE),結果均顯示,Erlotinib與化療合用并沒有延長生存期。主要毒副反應是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d。42精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究對PC方案聯合erlotinib或安慰劑治療初治晚期NSCLC進行隨機對照雙盲研究Erlotinib組的有效率為21.5%,中位生存期為10.8個月,而安慰劑組分別為19.3%和10.6個月,兩組差別無統(tǒng)計學意義。同樣,研究認為erlotinib不能提高PC方案的療效。43精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究對erlotinib組274例進行回顧性基因分析顯示:EGFR突變率13%,其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者(P<0.001);在erlotinib聯合化療組中,EGFR突變者的有效率高(P<0.05);但對生存期無顯著影響(P=0.96);K-ras突變率21%,其生存期明顯低于其他接受erlotinib聯合化療者。44精選版課件ppt

EGFR家族單克隆抗體45精選版課件ppt

Cetuximab

(IMC-C225,Erbitux)EGFR的IgG1單克隆抗體直接對抗細胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉氨酶升高和嘔吐。建議d1的負荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。46精選版課件pptCetuximab

(IMC-C225,Erbitux)Kim等的Ⅱ期臨床研究顯示,Cetuximab聯合多烯紫杉醇二線治療化療復發(fā)或耐藥的EGFR陽性的晚期NSCLC患者,有效率為28%,中位生存期7.5個月,這比單用多烯紫杉醇的療效高。另一項隨機的Ⅱ期試驗(LUCAS)對比用和不用Cetuximab聯合順鉑+長春瑞賓一線治療EGFR陽性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步結果顯示,Cetuximab聯合化療組有效率更高(53.3%對32.2%),而化療毒副反應并沒有增加。47精選版課件ppt

Transtuzumab

(Herceptin,赫賽汀)人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細胞的HER2/neu高度特異性結合,阻斷細胞內生長信號的傳導,抑制腫瘤細胞生長,并誘導體內NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞48精選版課件pptTranstuzumab

(Herceptin,赫賽汀)兩項大型隨機Ⅱ期臨床試驗,比較用與不用Herceptin聯合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽性的NSCLC患者的差異結果兩個試驗結論相似,Herceptin不加重化療的毒副反應,但也沒有提高化療的療效，但試驗中，HER2/neu3+的患者對Herceptin反應較好。提示Herceptin可能對NSCLC中這一少見的類型效果更好Herceptin對晚期NSCLC患者的作用還需要進一步Ⅲ期試驗證實。49精選版課件ppt

抗血管生成藥物血管生成對大多數實體瘤的生長擴張是至關重要的,一些特殊的細胞產物和因子可以促進血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉移。50精選版課件ppt51精選版課件ppt腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長,防止腫瘤的轉移?；谀[瘤血管生成機理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內源性血管生成抑制因子直接抑制血管內皮細胞增殖!遷移,抑制細胞外基質形成,誘導血管內皮細胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進因子表達。52精選版課件ppt腫瘤生長與血管生成機制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)

第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細血管內皮細胞增殖及內皮細胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質。

第三步：血管內皮抑制素靶向毛細管內皮細胞，抑制正在形成的腫瘤血管。

第四步：在內皮細胞表面可以識別血管內皮抑制素的特異性受體誘導毛細內皮細胞死亡。第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細胞死亡。

圖⒈Folkman教授的理論及血管內皮抑制素（Endostatin）的作用機理53精選版課件ppt腫瘤血管生成腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.內皮細胞增生遷移2.對細胞外基質產生蛋白降解作用毛細血管出芽54精選版課件ppt基質金屬蛋白酶抑制劑MMP(Matrixmetalloproteinase)是一類鋅依賴性內肽酶,均可降解一種或幾種細胞外基質成分,在腫瘤浸潤、轉移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是兩個人工合成的選擇性MMPI,在以往用于NSCLC的臨床研究中,均因療效不肯定且毒副反應大而結束試驗。目前正在NSCLC臨床試驗的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能競爭性抑制VEGF與VEGFR結合。55精選版課件pptVEGF抑制劑藥物作用點為血管內皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結合，競爭性地阻斷信號通路的傳導；二是采用小分子化合物在細胞內阻斷該關鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。56精選版課件pptVEGF抑制劑VEGF和VEGFR是內皮細胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。VEGF有5個異構體,VEGF可與VEGFR1、2結合而啟動血管生成。肺癌中VEGF的表達率約40%~50%,其表達與不良預后相關。VEGFR的表達也與腫瘤預后相關。57精選版課件ppt

Bevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。Ⅱ期試驗中,用bevacizumab聯合卡鉑+紫杉醇的化療治療99例轉移性NSCLC,比單用化療顯著延長了疾病進展時間(TTP)(分別是7.4和4.2個月),提高了有效率(31.5%和18.8%),并適當延長了生存期(17.7個月和14.9個月),尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。目前關于Bevacizumab用于NSCLC的進一步研究仍在進行中。58精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(1)隨機對比PC與PCB方案一線治療晚期NSCLC病例選擇標準包括非鱗癌、初治NSCLC、PS0-1、無腦轉移者患者隨機接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治療共隨機878例,PC方案和PCB方案的有效率分別為10%和27.7%(P<0.0001)59精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(2)男性有效率分別為12.2%和23.5%(P=0.006);女性分別為7.4%和31.7%(P<0.0001);PC方案和PCB方案的中位PFS分別為4.5個月和6.4個月(P<0.0001),中位生存期分別為10.2個月和12.5個月(P=0.0075),1年生存率分別為43.7%和51.9%,PCB方案均優(yōu)于PC方案。分層分析顯示總生存期方面男性接受PCB方案更能獲益HR0.69(P=01.003)。60精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(3)PC和PCB方案的4級粒細胞減少分別為16.4%和24%(P=0.006),4級血小板減少分別為0%和1.4%(P=0.01),3/4級出血分別為0.7%和4.5%(P<0.001)。研究顯示,與PC方案相比,PCB在非鱗癌的治療中能明顯提高生存期,而且毒性可耐受。61精選版課件ppt

ZD-6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細胞的生長,包括NSCLC。Ⅰ期臨床試驗顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗。62精選版課件pptZD-6474Natale等的一項研究中,病例選擇包括一線或二線含DDP方案治療后進展者,患者隨機接受ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治療,中位TTP分別為11.9周和8.1周(P=0.011)。Herbst等進行的一項docetaxel或聯合ZD6474二線治療NSCLC的隨機研究中,127例晚期NSCLC隨機分組:docetaxel+安慰劑、docetaxel+ZD6474100mg、docetaxel+ZD6474300mg三組,中位TTP分別為12周、8.7周和17周。63精選版課件ppt

內皮抑制素(Endostatin)能特異性地抑制內皮細胞增殖,抑制腫瘤生長。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對晚期實體瘤有一定的療效。國產的rh-Endostatin商品名為YH-16。史鶴玲等報道,YH-16與順鉑+長春瑞賓的化療方案聯合應用治療晚期NSCLC有提高化療療效及降低毒副反應發(fā)生率的作用趨勢,能提高患者生活質量,有一定的臨床應用價值。64精選版課件ppt65精選版課件ppt66精選版課件ppt恩度Ⅲ期臨床試驗NSCLC初治或復治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24個中心。隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復治=2：1試驗組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-1467精選版課件ppt恩度Ⅲ期臨床試驗表9.兩組患者的療效比較主要指標NP＋恩度NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復治59.4529.870.018668精選版課件ppt總結恩度與NP聯合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應。在獲得臨床受益的患者中大多數能伴隨腫瘤緩解提高生活質量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。

69精選版課件ppt沙利度胺

(thalidomide,反應停)能抑制血管內皮生長因子bFGF和VEGF的表達，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數據證實了其用于NSCLC的可行性。正在進行一項Ⅲ期臨床試驗(ECOG3598),研究Ⅲb期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺聯合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。70精選版課件ppt選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過程的限速酶目前發(fā)現其有兩種同工酶:結構型COX-1和誘生型COX-2正常情況下,COX-1在大多數組織中表達,以維持機體生理功能,而COX-2則不表達,在一些病理狀態(tài)下,如炎癥或腫瘤中COX-2的表達量迅速上升。71精選版課件ppt選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑文獻報道90%的侵襲性肺癌COX-2表達上調。COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。72精選版課件ppt塞來昔布

(celecoxib,商品名:西樂葆)選擇性的COX-2抑制劑在動物實驗中,已觀察到其可以抑制肺癌細胞的生長和轉移。一項塞來昔布聯合多烯紫杉醇和依立替康治療晚期NSCLC的試驗表明,口服塞來昔布(400mg,bid)可以增強化療藥的抗癌活性并減輕其毒副反應。最近因發(fā)現COX-2抑制劑可增加心血管事件的發(fā)生,國內外專家建議,應限制COX-2抑制劑的劑量和(或)療程。73精選版課件ppt法尼基轉移酶抑制劑(Farnesyltransferas

inhibitors,FTIs)癌基因產物ras蛋白在活化前需要法尼基轉移酶使其法尼基化