淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人，每年死亡人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)。而在我國(guó)，每年新增患者約2.5萬(wàn)人。在過(guò)去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國(guó)家的發(fā)病率可高達(dá)11／10萬(wàn)～18／10萬(wàn)，略高于各類白血病的總和。在美國(guó)每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬(wàn)以上。我國(guó)惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬(wàn)，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。占小兒惡性實(shí)體瘤的第一位，多發(fā)于5～12歲兒童。WHO淋巴細(xì)胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、61個(gè)亞型。2008年WHO淋巴瘤新分類中，有80個(gè)亞型。

*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤（?。?/p>

*B和T細(xì)胞腫瘤再分為前體細(xì)胞（淋巴母細(xì)胞性）和成熟細(xì)胞性（外周性）遵循以下幾個(gè)原則：⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化

細(xì)胞類型。⑵特殊病因?qū)W特點(diǎn)。⑶主要的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。⑷特殊臨床特點(diǎn)。

特點(diǎn)統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（B-SLL），前者以血液期為主，淋巴結(jié)也可腫大；后者為實(shí)體期，也會(huì)有白血病期，可以認(rèn)為同一疾病的不同表現(xiàn)。同樣急性淋巴細(xì)胞性白血病和原始母細(xì)胞性淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病也是同一疾病的不同表現(xiàn)。解決了血液學(xué)和病理學(xué)診斷的矛盾。淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤(rùn)的診斷

標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無(wú)白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽(yáng)性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]無(wú)論腦脊液中細(xì)胞數(shù)多少，癥狀有無(wú)，只要看到原始細(xì)胞就預(yù)示CNS復(fù)發(fā)或浸潤(rùn)。正常腦脊液中無(wú)紅細(xì)胞，僅有少量白細(xì)胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)須經(jīng)校正后才有價(jià)值，也可以紅細(xì)胞與白細(xì)胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計(jì)白細(xì)胞數(shù)。

【正常人腦脊液中有核細(xì)胞數(shù)參考值】

成人（0～8）×10

6

/L

兒童（0～15）×10

6

/L

對(duì)于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者，末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細(xì)胞和白血病細(xì)胞。細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)細(xì)胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]已有報(bào)道，相對(duì)于細(xì)胞學(xué)，核磁共振成像(MRI)對(duì)發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的，但對(duì)判斷疾病實(shí)質(zhì)無(wú)特異性。Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比，其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。盡管MRI在檢測(cè)實(shí)體瘤腫瘤性腦膜炎時(shí)更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%)；但對(duì)B-lineageALL(immunocytology:89%,MRI:44%)andB-cellNHL(immunocytology:95%,MRI:48%)的診斷，免疫細(xì)胞學(xué)更加敏感。檢測(cè)方面其他的一些最新進(jìn)展主要集中在流式細(xì)胞術(shù)（FCM）和多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)（PCR），以提高敏感度。性）和成熟細(xì)胞性（外周性）有癥狀而無(wú)腦脊液改變者，如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征。5%;n=748)thanformercaptopurine(4.withIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx4*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤我國(guó)惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬(wàn)，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)診斷標(biāo)準(zhǔn)腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對(duì)腦室藥物灌注有重要影響，如果患者給藥后不保持1個(gè)小時(shí)的臥位，腦室內(nèi)劑量會(huì)減少10倍以上。正常腦脊液中無(wú)紅細(xì)胞，僅有少量白細(xì)胞。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽(yáng)性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。Cerebrospinalfluidcytologyin患者二，男性，15歲，B-ALL。d1~42qn,poHegde等報(bào)道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法，可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2、強(qiáng)化針對(duì)腦脊液的治療2004;124:762–768.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門(mén)脈高壓.themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（B-SLL），前者以血液期為主，淋巴結(jié)也可腫大；流式細(xì)胞儀（FACSorFCM）流式細(xì)胞儀特點(diǎn)快速準(zhǔn)確客觀多參數(shù)細(xì)胞分選Hegde等報(bào)道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法，可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2%

的腫瘤細(xì)胞。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.HighincidenceofoccultleptomeningealdiseasedetectedbyflowcytometryinnewlydiagnosedaggressiveB-celllymphomasatriskforcentralnervoussysteminvolvement:theroleofflowcytometryversuscytology.Blood2005;105:496–502.[PubMed:15358629]在一項(xiàng)更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示，流式細(xì)胞術(shù)的診斷價(jià)值高出細(xì)胞形態(tài)學(xué)兩倍以上。BrombergJEC,BreemsDA,KraanJ,BikkerG,vanderHoltB,SmittPS,etal.CSFflowcytometrygreatlyimprovesdiagnosticaccuracyinCNShematologicmalignancies.Neurology2007;68:1674–1679.[PubMed:17502548]患者一，女性，34歲，B-ALL患者完全緩解。流式細(xì)胞術(shù)測(cè)CSF-MRD:

陽(yáng)性

CD10+CD19+CD45dim:42.2%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查：陰性紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞患者二，男性，15歲，B-ALL。流式細(xì)胞術(shù)測(cè)CSF-MRD：陽(yáng)性。CD19+CD10+CD45dim：90.0%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查：可見(jiàn)少量原始細(xì)胞，陽(yáng)性。

由于流式檢測(cè)增加了敏感性，“美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)”推薦“常規(guī)使用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷”。BremSS,BiermanPJ,BlackP,BremH,ChamberlainMC,ChioccaEA,etal.CentralNervousSystemCancers.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1但是對(duì)標(biāo)本處理的嚴(yán)格要求，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方面還存在問(wèn)題。其次強(qiáng)調(diào)腦脊液細(xì)胞形態(tài)檢查可以提供不同的診斷信息，仍然應(yīng)該將它與流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合，同時(shí)進(jìn)行。PCR檢測(cè)免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測(cè)淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。RhodesCH,GlantzMJ,GlantzL,LekosA,SorensonGD,HonsingerC,etal.Acomparisonofpolymerasechainreactionexaminationofcerebrospinalfluidandconventionalcytologyinthediagnosisoflymphomatousmeningitis.Cancer1996;77:543–548.[PubMed:8630963]統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。腦膜浸潤(rùn)頭顱放療：Neurology2007;68:1674–1679.d1~42,qn,powithIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx4影像學(xué)MRI,CT,PET-CTCentralNervousSystemCancers.劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2在過(guò)去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤中位居第3位。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.InthestudybyJacobsetal.通過(guò)回顧淋巴細(xì)胞腫瘤治療過(guò)程中對(duì)CNS治療發(fā)揮的作用，為防治其他惡性腫瘤在CNS的浸潤(rùn)及其潛在益處提供一些借鑒。(2)thelow-proteinbindingpropertyofdexamethasoneresultinginahigherCNSbioavailability.Mercaptopurine（6-巰基嘌呤，6-MP）已被常規(guī)用來(lái)治療ALL，而thioguanine（6-硫鳥(niǎo)嘌呤，6-TG）用來(lái)治療AML。Storketal.注：

CNS-1：CSF無(wú)幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-2：CSFWBC〈5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-3：CSFWBC≥5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對(duì)腦室藥物灌注有重要影響，如果患者給藥后不保持1個(gè)小時(shí)的臥位，腦室內(nèi)劑量會(huì)減少10倍以上。2008年WHO淋巴瘤新分類中，有80個(gè)亞型。Asparaginase——天門(mén)冬酰胺酶TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabinealone.一項(xiàng)回顧性PCR研究顯示，使用兩套來(lái)自免疫球蛋白V和J區(qū)的通用引物，檢測(cè)7份臨床懷疑為惡性CNS疾病、但依靠傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)不能診斷為淋巴瘤的標(biāo)本，有5份PCR結(jié)果是陽(yáng)性的。另13份來(lái)自淋巴瘤患者的標(biāo)本，細(xì)胞學(xué)均未測(cè)出有CSF侵潤(rùn)，但也有5份PCR是陽(yáng)性的。GleissnerB,SiehlJ,KorfelA,ReinhardtR,ThielE.CSFevaluationinprimaryCNSlymphomapatientsbyPCRoftheCDRIIIIgHgenes.Neurology2002;58:390–396.[PubMed:11839837]。另一個(gè)用巢式PCR檢測(cè)互補(bǔ)決定區(qū)域III的研究顯示，在17例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中有10例PCR結(jié)果和CSF細(xì)胞學(xué)是不一致的。分析原因可能與該研究組的病人都是治療過(guò)的，因此在診斷后立即進(jìn)行腦脊液樣本的進(jìn)一步檢查是必需的，PCR結(jié)合常規(guī)細(xì)胞學(xué)仍然可能是一個(gè)有用的方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(中國(guó)1978年10月在廣西南寧召開(kāi)的全國(guó)白血病防治研究協(xié)作工作會(huì)議)

(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。(2)有腦脊液的改變：①壓力增高(>0.02kPa或200mm水柱)，或大于60滴/min。②白細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.01×109/L。③涂片見(jiàn)到白血病細(xì)胞。④蛋白>450mg/L，或潘迪試驗(yàn)陽(yáng)性。(3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。A.符合③及②中任何1項(xiàng)者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；符合③及②中涂片見(jiàn)到白血病細(xì)胞或任2項(xiàng)者可診斷CNSL。

B.無(wú)癥狀，但有腦脊液改變，可診斷CNSL。但如只有單項(xiàng)腦脊液壓力增高，暫不確定CNSL的診斷。若腦脊液壓力持續(xù)增高，而經(jīng)抗CNSL治療壓力下降，恢復(fù)正常者也可診斷CNSL，并應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。

C.有癥狀而無(wú)腦脊液改變者，如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征。可排除其它原因所致，且經(jīng)抗CNSL白血病治療后癥狀有明顯改善者，也可診斷為CNSL。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2009年華東兒童白血病協(xié)作組）a．WBC≥5個(gè)/μL,并/或CSF標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞；b．有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和

體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其它

原因解釋。注：

CNS-1：CSF無(wú)幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-2：CSFWBC〈5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-3：CSFWBC≥5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

血液腫瘤CNS浸潤(rùn)診斷腰穿，CSF涂片，查有無(wú)瘤細(xì)胞有，排除其他可能病因影像學(xué)MRI,CT,PET-CT

癥狀沒(méi)有腦脊液壓力CSF細(xì)胞計(jì)數(shù)CSF蛋白FCMPCR細(xì)胞免疫TdT，診斷性治療，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)觀察等淋巴細(xì)胞腫瘤CNS浸潤(rùn)的治療1.在治療原發(fā)ALL過(guò)程中控制CNSL的策略認(rèn)識(shí)到ALL是一種異源性疾病，治療建立在表型、基因型和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度之上，

在疾病早期即開(kāi)始針對(duì)CNS的治療

，并依據(jù)患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度和全身化療的強(qiáng)度而改變。預(yù)防CNS浸潤(rùn)的重要措施包括：effectivesystemicchemotherapyandearlyintensificationandoptimizationofintrathecaltherapy.1、SystemicChemotherapy

全身化療Corticosteroids——糖皮質(zhì)激素

有兩項(xiàng)比較常規(guī)劑量地塞米松和強(qiáng)的松的研究報(bào)道：強(qiáng)的松治療的患者存活率更低,而且與地塞米松治療的病人相比，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率增高近兩倍38,39(1)thelongerbiologicalhalf-lifeofdexamethasoneversusprednisone(>32hoursvs4to6hours,respectively)38,40

(2)thelow-proteinbindingpropertyofdexamethasoneresultinginahigherCNSbioavailability.41

MTX——甲氨蝶呤

大劑量靜注MTX能夠穿過(guò)血腦屏障(BBB)，因此被廣泛認(rèn)為是一種可以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的有效治療方法。itisplausiblethatsignificantCNScontrolmaybeobservedonlywiththehigherMTXdoses.43Furthermore,evenaMTXdoseashighas33.6g/m2wouldnotimproveoutcomeiftheMTXtreatmentsweregiventoolateinthetreatmentcourseorrescuedwithleucovorintooearlyorattoohighadose.44MTX血藥濃度期望值ThedosageofMTXwastargetedtoachieveasteady-stateconcentrationof65μMinhigh-riskpatientsand33μMinlow-riskpatients.Asparaginase——天門(mén)冬酰胺酶

可有效控制CNSL。

但其有效率依賴使用的asparaginase種類和劑量。Moghrabiandcolleagues45demonstratedthatpatientstreatedwithasparaginasederivedfromErwinia歐文(氏)菌屬(n=139;5-yearCNSrelapse:6%)experiencedCNSrelapseatnearlysixtimestherateofpatientstreatedwithEscherechiacoli-derived大腸桿菌asparaginase(n=147;5-yearCNSrelapserate:1%;P<0.01),whenthetwopreparationswereadministeredatthesamedose(25,000IU/m2weekly×20doses).However,itiswellrecognizedthattheErwiniapreparationhadamuchshorterhalf-lifethantheEcolipreparation.Thus,onemustcarefullyusetheoptimaldosedependingonthetypeofasparaginasepreparationused.SeveralrecentstudieshavereportedsuperiorCNScontrolassociatedwiththioguaninetreatmentofchildhoodALL.Onestudycomparingmercaptopurine(75mg/m2;n=1017)andthioguanine(50–60mg/m2;n=1010)forthetreatmentofchildhoodALLfoundthatCNSrelapseratesweresignificantlylower(P=0.01)forthioguanine-treatedpatients(3.5%)thanformercaptopurine-treatedpatients(5.5%).46

Thiopurines——?jiǎng)e嘌呤硫醇Mercaptopurine（6-巰基嘌呤，6-MP）已被常規(guī)用來(lái)治療

ALL，而thioguanine（6-硫鳥(niǎo)嘌呤，6-TG）用來(lái)治療AML。而6-MP更偏向于治療ALL完全是歷史造成的，迄今并沒(méi)有被臨床評(píng)價(jià)。對(duì)ALL伴復(fù)發(fā)或難治性CNSLeukemia的患者，調(diào)研中的治療方案包括噻替哌和脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)注射。48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.這些穿刺技術(shù)的優(yōu)化不僅對(duì)確保療效有益，而且可以預(yù)防診斷時(shí)腰穿損傷引起的CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)率增高16,18,20。Hegde等報(bào)道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法，可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.(3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。Neurology2007;68:1674–1679.腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽(yáng)性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1Asparaginase——天門(mén)冬酰胺酶InthestudybyJacobsetal.6%;n=744).PCR檢測(cè)免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測(cè)淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。使用無(wú)創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號(hào)或更低)可以減少腦脊液漏的可能性，并減少腰椎穿刺后頭痛的危險(xiǎn)性3,52，以及腦出血或血栓形成的可能53。統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。[PubMed:9477107](3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。43Furthermore,evenaMTXdoseashighas33.腦膜浸潤(rùn)頭顱放療：MTX5g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29)，[PubMed:15009064]Asecondstudy,whichusedslightlylowerdosesofthioguanine(40mg),alsoreportedasignificantlylowerrisk(OR:0.53;95%CI:0.30–0.92;P=0.02)ofisolatedCNSrelapse(2.5%;n=748)thanformercaptopurine(4.6%;n=744).47

Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)

duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaintenance.48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.Storketal.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門(mén)脈高壓.InthestudybyJacobsetal.48sixpatients(12%)experiencedreversibleVODwhilereceivingoralthioguanine,andthestudywasamendedtodiscontinuethioguanine.Althoughalowerthioguaninedose(40mg)wasassociatedwithaslightlyloweroccurrenceofVOD(11%),associatedlivertoxicityrendersitanunacceptablealternativetomercaptopurine.Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.Whethershortcoursesofthioguaninecouldimproveoutcomewithoutaddingunduetoxiceffectsisunknown.——過(guò)度毒性反應(yīng)2、強(qiáng)化針對(duì)腦脊液的治療三聯(lián)鞘內(nèi)注射與鞘注MTX的比較

MTX已成為鞘注治療的經(jīng)典藥物。但目前認(rèn)為聯(lián)合阿糖胞苷和糖皮質(zhì)激素

(ie,tripleintrathecaltherapy)具有疊加或協(xié)同效益,并且增加的糖皮質(zhì)激素可以降低MTX相關(guān)的蛛網(wǎng)膜炎。在三聯(lián)鞘注的同時(shí)實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。TripleIntrathecalTherapyVersusIntrathecalCytarabineInanongoingmulti-institutionalAMLtrial,threeofthefirst33patientswhoreceivedintrathecalcytarabinehadisolatedCNSrelapse.Whentripleintrathecaltherapywasusedinsteadofintrathecalcytarabine,noneofthesubsequent79patientsexperiencedCNSrelapse.TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabine

alone.50

3、優(yōu)化腦脊液治療技術(shù)

鞘注時(shí)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物分布是非常必要的。有幾個(gè)鞘注因素與優(yōu)化藥物分布相關(guān)。腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對(duì)腦室藥物灌注有重要影響，

如果患者給藥后不保持1個(gè)小時(shí)的臥位，腦室內(nèi)劑量會(huì)減少10倍以上。51使用無(wú)創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號(hào)或更低)可以減少腦脊液漏的可能性，并減少腰椎穿刺后頭痛的危險(xiǎn)性3,52，以及腦出血或血栓形成的可能53

。另有報(bào)道當(dāng)針管通過(guò)表皮和皮下組織后，立即拔除針芯，

可以顯著提高3個(gè)月以內(nèi)新生兒腰穿的成功率54

。這些穿刺技術(shù)的優(yōu)化不僅對(duì)確保療效有益，而且可以預(yù)防診斷時(shí)腰穿損傷引起的CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)率增高16,18,20。4、顱腦放療自1960年代以后，顱腦放療在成功治療CNSL中扮演了重要角色。然而，兒童顱腦放療的應(yīng)用有很高風(fēng)險(xiǎn)的合并癥：如繼發(fā)腫瘤、神經(jīng)認(rèn)知的缺陷、多發(fā)性內(nèi)分泌腺病（包括終生生長(zhǎng)激素缺乏）等55。顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施，它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時(shí)的一種救助措施。

5、難治性CNSL的預(yù)后及治療

早期頻繁的三聯(lián)鞘注(ie,days1,3,and5)用于治療Burkitt-type(L3)leukemia患者59

用MTX和prednisone(days2,3,4,and5)結(jié)合Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射60脂質(zhì)體Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射13。烷化劑thiotepa具有良好的CNS滲透性71

。Intrathecaladministrationofliposomalcytarabine

13

comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.4hours,respectively)andimprovedCSFdistribution.37,61–70

themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),intrathecalliposomalcytarabinemustbeconcomitantlyadministeredwithdexamethasonetopreventchemicalarachnoiditis.61ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.歐洲、美洲和澳大利亞等西方國(guó)家的發(fā)病率可高達(dá)11／10萬(wàn)～18／10萬(wàn)，略高于各類白血病的總和。盡管MRI在檢測(cè)實(shí)體瘤腫瘤性腦膜炎時(shí)更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%)；GleissnerB,SiehlJ,KorfelA,ReinhardtR,ThielE.標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無(wú)白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。目前針對(duì)CNS的治療策略是實(shí)施有效的全身化療。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1SeveralrecentstudieshavereportedsuperiorCNScontrolassociatedwiththioguaninetreatmentofchildhoodALL.在美國(guó)每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬(wàn)以上。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)須經(jīng)校正后才有價(jià)值，也可以紅細(xì)胞與白細(xì)胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計(jì)白細(xì)胞數(shù)。但其有效率依賴使用的asparaginase種類和劑量。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.53;95%CI:0.淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤(rùn)的診斷2、強(qiáng)化針對(duì)腦脊液的治療性）和成熟細(xì)胞性（外周性）指征：>3歲并有CNS-3統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤鞘注時(shí)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物分布是非常必要的。⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化兒童ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防MTX3g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29)，withIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42qn,poMTX5g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29)，withIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42,qn,poLR-ALLMR/HR-ALLI/T(d3,d14)(第一次僅用MTX+DX)I/T(d3,10,17,24)(第一次僅用MTX+DX)年齡MTXAra-CDXNS〈12月6mg15mg2.5mg6ml12-36月9mg25mg2.5mg6ml≥36月12.5mg(max)35mg5.0mg10ml鞘內(nèi)化療劑量腦膜浸潤(rùn)鞘內(nèi)及全身治療出現(xiàn)CNS-3，隔日I/T至腦脊液正常,然后q3d1次,再每周1次至總共8次。已進(jìn)入維持治療者在腦脊液正常后(或至少I(mǎi)/T4次后)開(kāi)始VDLD再誘導(dǎo)及DEAL強(qiáng)化,頭顱放療后維持治療時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)，至少12月。

腦膜浸潤(rùn)頭顱放療：指征：>3歲并有CNS-3劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2時(shí)間:在進(jìn)入維持治療前放療

結(jié)語(yǔ)

自1970年代開(kāi)始實(shí)施CNS癥狀前的預(yù)防性治療，兒童ALL的預(yù)后發(fā)生了改變。在此之前，經(jīng)全身化療獲得完全緩解的患者有50%以上會(huì)發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。根據(jù)危險(xiǎn)度分層的個(gè)體化全身化療結(jié)合針對(duì)CNS的治療使兒童ALL5年EFS提高到80%以上，有些報(bào)道還更高。成人ALL隨不同的預(yù)防措施CNS復(fù)發(fā)率的比較急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者若按目前的危險(xiǎn)度分層接受治療，兒童和成年人的5年生存率可分別達(dá)到接近90%和50%。Preliminaryresultsareencouraging,witha4-yearEFSof92±4%,anoverallsurvivalrateof96±3%(n=274),2andacumulativeriskofCNSrelapseofapproximately3%[PuiC-H,unpublisheddata].目前針對(duì)CNS的治療策略是實(shí)施有效的全身化療。如地塞米松，大劑量甲氨喋呤，強(qiáng)化的門(mén)冬酰胺酶，異環(huán)磷酰胺等鞘內(nèi)注射治療的早期強(qiáng)化和優(yōu)化。對(duì)ALL伴復(fù)發(fā)或難治性CNSLeukemia的患者，調(diào)研中的治療方案包括噻替哌和脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)注射。CNS復(fù)發(fā)仍然是ALL患者死亡和患病的主要原因，發(fā)生率達(dá)6%。Approximately5%to10%ofadultswithALLhaveCNSinvolvementatpresentation.30–34現(xiàn)在的努力方向不僅是進(jìn)一步提高治愈率,而且還要改善病人的生存質(zhì)量。所有的治療方案都在減少或限制使用頭顱照射作為針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的一種療法。通過(guò)停止或減少全腦放療的劑量，最大限度地減少其晚期合并癥，如繼發(fā)癌癥、神經(jīng)認(rèn)知缺陷、多發(fā)性內(nèi)分泌病等。謝謝！通過(guò)回顧淋巴細(xì)胞腫瘤治療過(guò)程中對(duì)CNS治療發(fā)揮的作用，為防治其他惡性腫瘤在CNS的浸潤(rùn)及其潛在益處提供一些借鑒。體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其它2、強(qiáng)化針對(duì)腦脊液的治療PCR檢測(cè)免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測(cè)淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。性）和成熟細(xì)胞性（外周性）劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.（2009年華東兒童白血病協(xié)作組）Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比，其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。PCR檢測(cè)免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測(cè)淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施，它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時(shí)的一種救助措施。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabinealone.注：

CNS-1：CSF無(wú)幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-2：CSFWBC〈5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-3：CSFWBC≥5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.patientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.53;95%CI:0.在三聯(lián)鞘注的同時(shí)實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。符合③及②中任何1項(xiàng)者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；在三聯(lián)鞘注的同時(shí)實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。d1~42qn,po標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無(wú)白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人，每年死亡人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)。而在我國(guó)，每年新增患者約2.5萬(wàn)人。在過(guò)去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國(guó)家的發(fā)病率可高達(dá)11／10萬(wàn)～18／10萬(wàn)，略高于各類白血病的總和。在美國(guó)每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬(wàn)以上。我國(guó)惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬(wàn)，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。占小兒惡性實(shí)體瘤的第一位，多發(fā)于5～12歲兒童。淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤(rùn)的診斷

標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無(wú)白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽(yáng)性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]對(duì)于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者，末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細(xì)胞和白血病細(xì)胞。細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)細(xì)胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2009年華東兒童白血病協(xié)作組）a．WBC≥5個(gè)/μL,并/或CSF標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞；b．有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和

體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其它

原因解釋。注：

CNS-1：CSF無(wú)幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-2：CSFWBC〈5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

CNS-3：CSFWBC≥5個(gè)/μL,并見(jiàn)

幼稚淋巴細(xì)胞

Asecondstudy,whichusedslightlylowerdosesofthioguanine(40mg),alsoreportedasignificantlylowerrisk(OR:0.53;95%CI:0.30–0.92;P=0.02)ofisolatedCNSrelapse(2.5%;n=748)thanformercaptopurine(4.6%;n=744).47

Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)

duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaint