藥理學(xué)7章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

第一節(jié)調(diào)血脂藥動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）,主要發(fā)生于主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈，病變部位脂質(zhì)積聚，侵入細(xì)胞內(nèi)或內(nèi)膜下細(xì)胞間隙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和結(jié)締組織增生,出血，血栓形成和鈣質(zhì)沉著。積聚脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，稱為AS。發(fā)病與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關(guān)系密切。血脂：膽固醇（cholesterol,Ch）三酰甘油（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）游離脂肪酸（freefattyacid,FFA）TC（totalcholesterol）膽固醇酯（cholesterylester,CE）游離膽固醇（freecholesterolFC）當(dāng)前第1頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)血脂以膽固醇酯（CE）和TG為核心，外包Ch和磷脂構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。

脂蛋白分類：乳糜微粒CM（chylomicron，小于0.95

）；極低密度脂蛋白VLDL（verylowdensitylipoprotein，0.95～1.006

）；低密度脂蛋白LDL（lowdensitylipoprotein，1.006～1.063

）；高密度脂蛋白HDL（highdensitylipoprotein，1.063～1.21

）中間密度脂蛋白IDL（intermediatedensitylipoprotein）

當(dāng)前第2頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白脂質(zhì)發(fā)生率ⅠCM↑TC↑,TG↑↑↑罕見ⅡaLDL↑TC↑↑

常見ⅡbVLDL,LDL↑TC↑↑TG↑↑常見

ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑少見ⅣVLDL↑TG↑↑常見ⅤCM,VLDL↑TC↑TG↑↑↑不常見當(dāng)前第3頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)各種脂蛋白的主要成分和功能1、乳糜微粒(CM)，主要為TG,占85%功能：轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG和CH2、極低密度脂蛋白VLDL，55%TG功能：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到周圍組織3、低密度脂蛋白LDL，主成分：膽固醇酯（37%）和ApoB功能：將內(nèi)源性CH轉(zhuǎn)運(yùn)到周圍組織細(xì)胞4、高密度脂蛋白HDL主成分：較多的ApoA,少量ApoC，CH和CE

功能：外周組織的CH轉(zhuǎn)運(yùn)到肝分解代謝，即逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

當(dāng)前第4頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)高脂血癥：高脂蛋白血癥，血漿中LDL和VLDL增多。原發(fā)性：家族性繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化。HDL、apoA濃度低于正常，也為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。當(dāng)前第5頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)一、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類（statins）羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶:合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA）1976年從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，不良反應(yīng)重而未用1979年從紅曲霉菌發(fā)現(xiàn)monacolinK，1980年從土曲霉菌發(fā)現(xiàn)movionolin，即為洛伐他汀。辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等[體內(nèi)過程]羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。當(dāng)前第6頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)（一）他汀類（statins）他汀類具有二羥基庚酸結(jié)構(gòu)或?yàn)閮?nèi)酯或?yàn)殚_環(huán)羥基酸，是抑制HMG-CoA還原酶的必需基團(tuán)，但是內(nèi)酯環(huán)必需轉(zhuǎn)換成開環(huán)羥基酸才呈現(xiàn)藥理活性

辛伐他?。▋?nèi)酯環(huán)形）普伐他汀（開環(huán)羥基酸）[體內(nèi)過程]羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。當(dāng)前第7頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥【藥理作用】1調(diào)血脂作用1）降LDL-C作用最強(qiáng)，TC次之，TG更弱，作用成劑量依賴性，HDL略升高2）作用機(jī)制A:抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成受阻，血漿Ch降低他汀類與HMG-CoA化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，對(duì)HMG-CoA還原酶親和力高。B:代償性增加肝細(xì)胞表面LDLR，使血漿LDL降低，VLDL代謝加快，肝合成和釋放VLDL降低C:VLDL降低間接導(dǎo)致HDL↑

當(dāng)前第8頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥2、非調(diào)血脂作用，但有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化1）改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性2）抑制血管平滑肌細(xì)胞VSMCs增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡3）降低血漿C反應(yīng)蛋白，炎性反應(yīng)減輕4）抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能5）抑制血小板聚集和提高纖溶活性等。當(dāng)前第9頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)6)抗氧化清除自由基，抑制ox-LDL的生成7）動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞形成↓，動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定和縮小基質(zhì)金屬蛋白酶（ＭＭＰ）：分解基質(zhì)，加速膠原降解，降低纖維帽的抗張強(qiáng)度，斑塊破裂。TNF損傷結(jié)構(gòu)蛋白，增加纖維帽的脆性；刺激細(xì)胞表達(dá)MMP，使斑塊易于破裂。他汀下調(diào)MMP表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞活性，降低斑塊T細(xì)胞活性，下調(diào)TNF含量，產(chǎn)生抗AS作用。3、腎臟保護(hù)

當(dāng)前第10頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥【臨床應(yīng)用】1、調(diào)節(jié)血脂：雜合子家族性和非家族性Ⅱa，Ⅱb，和Ⅲ型高脂血癥2、腎病綜合征3、預(yù)防心腦血管急性事件4、抑制血管形成術(shù)后再狹窄等。

（五）不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng)肌痛，皮膚潮紅，頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)2偶見無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,橫紋肌溶解癥（可能導(dǎo)致腎衰）定期檢測(cè)肝功能當(dāng)前第11頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥（二）膽汁酸結(jié)合樹脂－－影響膽固醇吸收藥[考來烯胺]cholestyramine

（消膽胺）苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子高交換樹脂類

【藥理作用】膽固醇和LDL-C和apoB↓，HDL不變，TG和VLDL影響較小。

【作用機(jī)制】1在腸道通過Cl-換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡(luò)合物，阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。2由于膽汁酸↓，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-α羥化酶作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸。3肝細(xì)胞中Ch↓，致肝細(xì)胞表面LDL受體增加或活性增強(qiáng)，使LDL-C經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞，血漿LDL↓4繼發(fā)性增加HMG-CoA還原酶活性，與他汀類合用－－協(xié)同當(dāng)前第12頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥【

臨床運(yùn)用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂血癥，對(duì)純合子家族性高Ch血癥無效

【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：惡心腹脹，便秘，長期應(yīng)用影響脂溶性維生素，葉酸及其他一些藥物吸收當(dāng)前第13頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制藥

甲亞油酰胺（melinamide）

1、抑制ACAT，阻滯細(xì)胞內(nèi)Ch向膽固醇酯（CE）的轉(zhuǎn)化，減少外源性Ch的吸收，肝VLDL形成↓2、阻滯外周組織CE的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于Ch的逆化轉(zhuǎn)運(yùn)。3、抑制ACAT，發(fā)揮調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)4、適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥5、不良反應(yīng)輕微，可有食欲減退或腹瀉當(dāng)前第14頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)二、主要降低TG及VLDL的藥物（一）

貝特類苯氧芳酸類：氯貝丁酯，吉非貝齊，苯扎貝特和非諾貝特[氯貝丁酯]（安妥明clofibrate）－肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病的死亡率現(xiàn)已少用

【藥理作用】1能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。苯扎貝特較強(qiáng)2抗凝血、抗血栓和抗炎作用當(dāng)前第15頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥【作用機(jī)制】1激活過氧化物酶體增殖激活受體（ＰＰＡＲ－），調(diào)節(jié)脂蛋白酯酶（LPL）活性、APOＣⅢ等基因表達(dá)，增加LPL和APOＡⅠ生成；促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸，抑制ＴＧ合成

。2ＰＰＡＲ－活化后增加誘導(dǎo)型iNOS活性，促進(jìn)NO生成，從而抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)MMP-9。3ＰＰＡＲ－降低AS過程中的炎癥反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖等4降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑制物（PAI-1）的產(chǎn)生當(dāng)前第16頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥【臨床應(yīng)用】原發(fā)性高TG血癥，Ⅲ型高脂血癥和混合型高脂血癥【不良反應(yīng)】1消化道：惡心腹脹。2乏力，頭痛，脫發(fā)等3肝功能異常誘發(fā)膽石癥和惡性腫瘤傾向。氯貝丁脂（1962年）：可致心律失常、膽囊炎和膽石癥及增加胃腸道腫瘤的發(fā)病率吉非貝齊（80年代合成，作用強(qiáng)，毒性低）：藥理作用強(qiáng)于氯貝丁酯,長期使用減少冠心病死亡率和發(fā)生率。當(dāng)前第17頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)（二）煙酸nicotinicacid【藥理作用】1大劑量降低血中VLDL和甘油三酯水平2長期用藥降低LDL和膽固醇水平,升高血中HDL水平3降低LP（a）當(dāng)前第18頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)【作用機(jī)制】1降低細(xì)胞cAMP，使脂肪酶活性↓，脂肪組織TG不易分解出FFA（游離脂肪酸)，則肝臟合成TG的原料↓，血TG↓，VLDL的合成和釋放↓，也使LDL↓來源減少2TG↓導(dǎo)致HDL分解代謝減少→HDL↑→利Ch逆行轉(zhuǎn)運(yùn)3抑制TXA2生成，PGI2生成↑→抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管（三）臨床應(yīng)用廣譜調(diào)血脂藥對(duì)Ⅱb型及Ⅳ型最好（四）不良反應(yīng)：多，現(xiàn)少用當(dāng)前第19頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第一節(jié)調(diào)血脂藥（三）降低LP（a）的藥物－－防治動(dòng)脈粥樣硬化的熱點(diǎn)

1血漿LP（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1）apo（a）與纖溶酶原高度相似，競(jìng)爭性抑制纖溶酶原活化，促進(jìn)血栓的形成2）增進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附，參與泡沫細(xì)胞的形成2藥物：煙酸，阿昔莫司等

當(dāng)前第20頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第二節(jié)抗氧化劑ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白）－－促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展

1損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附并向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移2阻滯進(jìn)入內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞返回血流3巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL而成為泡沫細(xì)胞4促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板衍化生長因子（PDGF），導(dǎo)致VSMCs增殖和遷移，攝取ox-LDL而成為泡沫細(xì)胞

5泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊

6受損內(nèi)皮細(xì)胞還可導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成當(dāng)前第21頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)普羅布考（丙丁酚，probucol）【體內(nèi)過程】吸收低于10%且不規(guī)則，蓄積于脂肪組織和腎上腺達(dá)峰時(shí)間：24h，3-4個(gè)月達(dá)Css【作用機(jī)制】1、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，抑制ox-LDL的生成及一系列病變過程。2、抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成↓，LDL-C下降。3、提高膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和apoE的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少，提高HDL數(shù)量和活性。當(dāng)前第22頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)【藥理作用】

1抗氧化作用：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過程

2調(diào)血脂作用：使血漿TC和LDL-C下降，3冠心病發(fā)病率降低，已形成的動(dòng)脈粥樣硬化停止發(fā)展或消退臨床應(yīng)用：各型高膽固醇血癥；長期用藥阻滯AS的

發(fā)展。不良反應(yīng)：以胃腸道反應(yīng)為主。但可出現(xiàn)Q-T延長。當(dāng)前第23頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第三節(jié)多烯脂肪酸（polenoicfattyacids）一、n-6型多烯脂肪酸亞油酸，-亞油酸：主要來源于植物油，降脂作用弱二、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）－－主要來自海洋生物。[藥理作用與機(jī)制]1調(diào)血脂

：降低TG及VLDL-TG的作用較強(qiáng)，升高HDL-C和HDL2，apoAⅠ/apoAⅡ比值↑?？赡芤种聘魏铣蒚G和apoB，LPL活性↑，促進(jìn)VLDL分解

當(dāng)前第24頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)2非調(diào)血脂

：1)取代AA形成TXA3，減弱TXA2促血小板聚集和收縮血管

2)血管壁形成PGI3--擴(kuò)張血管和抗血小板聚集，3)抑制血小板衍化生長因子

PDGF釋放，從而抑制VSMCs增殖和遷移。4）增加紅細(xì)胞可塑性，改善微循環(huán)

5）二十碳五烯酸轉(zhuǎn)化為LTB5

，減弱LTB4的促白細(xì)胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化，血IL-1和TNF↓，粘附分子活性↓。

【臨床應(yīng)用】用于高TG性高血脂癥【不良反應(yīng)】一般無，但長期用藥出血時(shí)間延長，免疫反應(yīng)下降當(dāng)前第25頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第四節(jié)

粘多糖和多糖類粘多糖：氨基己糖或其衍生物與糖醛酸構(gòu)成的二糖單位多次重復(fù)組成的長鏈。

－－保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥

[肝素]1降低TC、LDL、

TG、VLDL，升高HDL2對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮有高度親和性，保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮

3抗炎：抑制白細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附及其向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移

4阻滯VSMCs的增殖遷移

5加強(qiáng)酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）的促微血管形成6抗血栓形成等作用7抗凝血作用過強(qiáng)，口服無效，不便應(yīng)用

當(dāng)前第26頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)第四節(jié)

粘多糖和多糖類【低分子量肝素】1、4-6kD，

生物利用度較高2、抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa，從而抗凝血作用較弱，

抗血栓形成作用較強(qiáng)。3、依諾肝素

替地肝素

4、

主要用于不穩(wěn)定性心絞痛

當(dāng)前第27頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)【天然類肝素】1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒（腦心舒）

2、抗凝血因子Ⅱ

a作用較弱，抗凝血因子Ⅹa作用較強(qiáng)3、半衰期長，口服有效。4、用于缺血性心腦血管疾病。復(fù)習(xí)題植物藥抗AS：人參，丹參，絞股蘭，蒲黃，何首烏，山楂，大蒜，川芎和紅花等。當(dāng)前第28頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第29頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損CRP:C反應(yīng)蛋白LDL-C:低密度脂蛋白當(dāng)前第30頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞自由基粘附分子細(xì)胞因子平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞激活↑

通透性↑

粘附性↓

血管舒張

當(dāng)前第31頁\共有40頁\編于星期四\12點(diǎn)AS易