解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾第一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一思考1.為什么把解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥放到同一章節(jié)？2.解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的關系？3.非甾體抗炎藥與甾體抗炎藥的關系？第二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一解熱發(fā)熱：細菌病毒感染→中性粒細胞產(chǎn)生釋放內(nèi)熱原→CNS下丘腦→體溫調(diào)節(jié)中樞→PGE合成釋放↑→體溫調(diào)定點提高→產(chǎn)熱增加散熱減少→體溫↑發(fā)熱第四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一解熱解熱作用：作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制PG合成，使發(fā)熱的體溫降至正常第五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥局部PG合成,降低痛覺感受器對致痛物質(zhì)敏感性，緩解炎性疼痛對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥第六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用機制鎮(zhèn)痛類型缺點鎮(zhèn)痛藥中樞阿片受體激動劑創(chuàng)傷性劇痛成癮性，耐受性解熱鎮(zhèn)痛外周抑制環(huán)氧酶PG合成慢性鈍痛胃腸道刺激第七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一第八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一作用靶點前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機理：抑制Prostaglandine

的生物合成實驗依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行第九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一代表藥物（一）水楊酸類阿司匹林Aspirin（乙酰水楊酸）1、化學名：2-（乙酰氧基）苯甲酸

第十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)展公元前15世紀希波克拉地描述咀嚼柳樹皮減痛1838年，水楊酸從植物中提出；第十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一1860年Kolbe合成，開辟了工業(yè)生產(chǎn)的道路

1875年，水楊酸鈉臨床使用，1886年水楊酸苯酯應用于臨床第十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一1853年合成了乙酰水楊酸，1899年開始藥用，副作用低第十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、作用及機制不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑：解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等抑制TXA2合成：抑制血小板凝聚，預防血栓形成；第十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一作用靶點不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用第十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展第十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一不良反應對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一4、結(jié)構修飾：

成鹽藥物水溶性↑阿司匹林鋁（腸吸收）賴氨匹林（可注射）前藥成酯貝諾酯（撲炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性對胃無刺激性）第十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一氟苯柳

5位引入含氟取代基，增強消炎鎮(zhèn)痛作用，刺激小，作用時間長；

第二十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一5、構效關系羧基陰離子是活性的必要結(jié)構酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位第二十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一6、理化性質(zhì)1）水解及產(chǎn)物的變化水解產(chǎn)物→水楊酸（酚羥基）→醌（淡黃紅棕深棕）影響因素：堿性、光線、高溫、金屬離子第二十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2）鑒別：水解產(chǎn)物→水楊酸+三氯化鐵→紫堇色阿司匹林不顯色，水楊酸顯紫堇色；

第二十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第二十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一7、制備

雜質(zhì)SalicylicAcid：未反應的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生

鑒別：與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色

限量檢查：硫酸鐵胺第二十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響限量檢查第二十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一其他雜質(zhì)（酯類雜質(zhì)）藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物第二十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一8、代謝阿司匹林→水楊酸→水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸第二十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一對乙酰氨基酚（撲熱息痛）

Paracetamol

1、化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺；第二十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)現(xiàn)

乙酰苯胺（退熱冰，毒性大，高鐵血紅蛋白血癥和黃疸）

對乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，腎毒性胃癌視網(wǎng)膜毒性）

對乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物）第三十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、性質(zhì)1）水解：生成對氨基酚第三十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2）鑒別反應水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性-萘酚反應，呈紅色。此為水解產(chǎn)物對氨基酚的重氮化偶合反應第三十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、代謝第三十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一毒性代謝物：乙酰亞胺醌第三十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一5、作用：解熱、鎮(zhèn)痛、無抗炎對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性第三十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)非甾體抗炎藥第三十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病第三十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一簡介始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第三十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一甾體抗炎藥第三十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一分類

3，5-吡唑烷二酮類保泰松，羥布宗；鄰氨基苯甲酸（滅酸）類甲芬那酸，芳基烷酸類吲哚乙酸類吲哚美辛，苯乙酸類雙氯酚酸鈉芳基丙酸類布洛芬

1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康，選擇性COX-2抑制劑第四十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一一、吡唑酮類

羥布宗（羥基保泰松）1、化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-

吡唑烷二酮

第四十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)現(xiàn)安替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗第四十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、理化性質(zhì)1）酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第四十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2）鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應（重氮化偶合）第四十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一4、構效關系第四十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一5、體內(nèi)代謝第四十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一二、鄰氨基苯甲酸（滅酸）類

甲芬那酸

1、化學名：2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸第四十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點第四十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、結(jié)構特點

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求第四十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一4、構效關系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構相似性降低，活性消失。第五十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一5、代謝第五十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一6、同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第五十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一7、臨床作用用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強，為甲芬那酸的25倍第五十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一三、吲哚乙酸類吲哚美辛（消炎痛）

Indometacin1、化學名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

第五十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質(zhì)5HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關發(fā)現(xiàn)風濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin第五十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應第五十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一1）、酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第五十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2）、水解性可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第五十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一水解產(chǎn)物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第五十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3）、鑒別反應本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色第六十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一4、作用強力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎毒副作用較嚴重第六十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一5、衍生物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用強，且毒性較低第六十二頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一四、芳基丙酸類

布洛芬1、化學名：2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸；

第六十三頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一2、發(fā)現(xiàn)研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen第六十四頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一3、理化性質(zhì)1）酸性（pKa5.2)：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2）鑒別反應：異羥肟酸鐵鹽反應

3）體內(nèi)消旋：S（+）異構體活性強；

R（-）異構體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構體，

藥用外消旋體？第六十五頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一4、構效關系第六十六頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一6、衍生物

萘普生Naproxen

藥用S(+)異構體萘丁美酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小前藥，體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活第六十七頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一五、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium（雙氯滅痛）作用：用于類風濕關節(jié)炎、神經(jīng)炎、術后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。機制：抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制脂氧酶，白三烯減少作用于花生四烯酸，使其數(shù)量減少代謝：4-OH構效：兩個間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)非共平面

第六十八頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一六1，2苯并噻嗪（昔康）類吡羅昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第六十九頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一鑒別反應Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色。第七十頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強，與Indometacin相似，鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強。與Aspirin相似，低于Indometacin。第七十一頁，共七十八頁，編輯于2023年，星期一