聚焦糖尿病自主神經(jīng)病變34

內(nèi)容糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論

DAN的篩查、診斷與治療010203

神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN

2當(dāng)前第1頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)

DAN概況糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代謝紊亂，排除其他原因后的一種自主神經(jīng)疾病，屬于全身對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變胃腸道（GI）自主功能病變

勃起功能障礙

心血管自主神經(jīng)

病變（CAN）膀胱功能障礙Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205

DAN排汗功能障礙3當(dāng)前第2頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)DAN危害大而面廣，然研究少盡管DAN嚴(yán)重影響生存率及生活質(zhì)量，但是相較于其他糖尿病（DM）并發(fā)癥，我們對(duì)DAN仍然知之甚少1DAN可影響整個(gè)自主神經(jīng)系統(tǒng)，而幾乎所有器官都是由自主神經(jīng)系統(tǒng)的感覺、血管運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維支配，故心血管，胃腸，泌尿和生殖等多個(gè)系統(tǒng)均可發(fā)生病變1其中心血管自主神經(jīng)病變危害最大，會(huì)引起無痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子（A級(jí)證據(jù)）21.TesfayeSetal.DiabetesCare.2010;33(10):2285-93.2.SpalloneVetal.DiabetesMetabResRev.2011Jun22.doi:10.1002/dmrr.1239.3.KemplerPetal.DiabetesMetabResRev.2011Jul11.doi;10.1002/dmrr.1223.4當(dāng)前第3頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)

DAN流行病學(xué)

心血管自主神經(jīng)病變（CAN)???確診CAN患病率16.6%-20%，隨年齡與病程增加可能增至65%40-70歲1型糖尿病（T1DM）患病率增至38%，2型糖尿?。═2DM）增至44%長(zhǎng)期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%

胃腸道自主神經(jīng)病變?食管傳輸延遲患病率50%，胃輕攣40%，腹瀉20%，便秘25%

膀胱功能障礙?T1DM患病率43%-85%，T2DM25%

勃起功能障礙?患病率35%-90%VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:2054當(dāng)前第4頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)DAN臨床表現(xiàn)DAN臨床表現(xiàn)????體位性低血壓暈厥、心臟驟?；蜮拦跔顒?dòng)脈舒縮功能異常無痛性心肌梗死等???吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、胃輕攣、食管運(yùn)動(dòng)障礙便秘、腹瀉、排便障礙等??排尿障礙、尿滯留、尿失禁性欲減退、勃起功能障礙、月經(jīng)紊亂等??出汗減少或不出汗手足干燥開裂，易繼發(fā)感染CAN

胃腸道自主神經(jīng)病變泌尿生殖系統(tǒng)自

主神經(jīng)病變排汗功能障礙中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).

中華糖尿病雜志.

2014,6(7)447-498.American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S45當(dāng)前第5頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)CAN危害CANCAN是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，威脅生命，是最具臨床意義的DAN靜息性心動(dòng)過速

體位性低血壓

腎病風(fēng)險(xiǎn)心梗與死亡風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)不耐受左心室功能障礙

心肌缺血

猝死DimitropoulosG,et

al.

World

J

Diabetes.2014

Feb

15;5(1):17-39Balc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-916當(dāng)前第6頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)LV質(zhì)量（gm）質(zhì)量/體積（gm/mL）CAN導(dǎo)致LV向心性重構(gòu)?一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入966例T1DM患者，通過心臟核磁共振（CMRI）獲得左心室（LV）結(jié)構(gòu)與功能，心血管反射試驗(yàn)評(píng)估CAN130142140138136134132無CANCAN*0.961.061.041.02

10.98無CANCAN*

與無CAN相比，

*

P<0.0001

CAN患者LV質(zhì)量與質(zhì)量/體積顯著增加，與LV向心性重構(gòu)變化一致Pop-BusuiR,et

al.

J

Am

Coll

Cardiol.2013

Jan

29;61(4):447-547當(dāng)前第7頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)比P<0.01ACCORD：CAN增加死亡率Pop-Busui

R,et

al.

Diabetes

Care.2010

Jul;33(7):1578-84?ACCORD研究納入10251例T2DM患者，平均隨訪3.5年，比較CAN與未患CAN的死亡率CVD：心血管疾病03.5

32.5

21.5

10.513

*2.95

*2.62*

1.94

#1.55

#2.14

#2.07

2診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1：全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）最低四分位值（<7.815ms）、QT指數(shù)最高四分位值（>104.32%）2：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值3：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值、已發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變與未患CAN相比，*與未患CAN相比，#

P<0.05

所有事件

CVDCAN所有事件死亡

率與CVD死亡率

顯著更高8當(dāng)前第8頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）增殖性視網(wǎng)膜病變2.46（1.31-4.60）CAN3.27（1.83-5.82）大量清蛋白尿3.21（1.69-6.10）EURODIAB

PCS：CAN是死亡率的

最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子?一項(xiàng)歐洲大型隊(duì)列研究，納入2787例T1DM患者，隨訪7年CAN與所有死

亡率顯著相關(guān)

CAN是死亡率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素

CAN死亡風(fēng)險(xiǎn)比2.40（1.32-4.36）超過傳

統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素值（年齡、腰臀比、脈沖壓力、非高

密度脂蛋白膽固醇）Soedamah-MuthuSS,et

al.

Diabetes

Care.2008

Jul;31(7):1360-6Pop-BusuiR.

Diabetes

Care.2010

Feb;33(2):434-41.9當(dāng)前第9頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)卒中風(fēng)險(xiǎn)比（HR）卒中累積發(fā)病率（%）CAN與缺血性卒中顯著相關(guān)Ko

SH,ea

al.

Diabet

Med.2008

Oct;25(10):1171-7?一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入1126例T2DM患者，平均隨訪7.1年，基線CAN發(fā)病率55.7%，通過心血管自主神經(jīng)功能測(cè)試（AFT）評(píng)估CANAFT得分時(shí)間（月）

32.5

21.5

10.523

1AFT得分***

0與0相比，

*P<0.05

ATF得分：0為正常，1-3為異常

CAN得分與缺血性卒中顯著相關(guān)，是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素10當(dāng)前第10頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)HR（bpm）msCAN與腎病遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Cho

YH,et

al.

Diabetes

Care.2015

Apr

;38(4):676-81唐斌,等.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)2013;

(2)

:

180-181?一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入445例青少年T1DM患者，評(píng)估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率（HR）、R-R間隔標(biāo)準(zhǔn)偏差（SDNN）、連續(xù)R-R間隔變化的差值均方平方根（RMSSD）71747372757776較低ACR三分位數(shù)較高ACR三分位數(shù)6070658075SDNNRMSSD*#較低ACR三分位數(shù)較高ACR三分位數(shù)與較低ACR三分位數(shù)相比，

*P=0.02與較低ACR三分位數(shù)相比，

#

P=0.04P<0.01

ACR：糖尿病腎病檢測(cè)指標(biāo)

腎病高風(fēng)險(xiǎn)患者靜息心率顯著更高，總體心率變異性顯著更低11當(dāng)前第11頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205GatopoulouA,et

al.

Eur

J

Intern

Med.

2012

Sep;23(6):499-505.Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93

其它DAN危害

胃腸道自主神經(jīng)病變

胃部功能障礙引起葡萄糖吸收延遲，影響急性血糖控制

胃腸道自主神經(jīng)病變涉及消化系統(tǒng)的所有器官，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量

膀胱功能障礙

膀胱功能障礙易誘發(fā)反復(fù)尿路感染

膀胱功能障礙是腎功能衰竭遠(yuǎn)期發(fā)展的前兆

勃起功能障礙

勃起功能障礙是心血管事件的預(yù)測(cè)因素，與T2DM患者無癥狀性心

梗相關(guān)12當(dāng)前第12頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)內(nèi)容糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論

DAN的篩查、診斷與治療010203

神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN

13當(dāng)前第13頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)DAN：早發(fā)現(xiàn)早治療

DAN是一種嚴(yán)重的全身性疾病，累及器

官范圍廣DAN早期可能無癥狀，誤導(dǎo)診斷與治療DAN導(dǎo)致死亡率顯著增加，特別是CAN是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素癥狀性糖尿病性神經(jīng)病有多種治療選擇DANVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S414當(dāng)前第14頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)

ADA推薦：CAN篩查CAN的篩查應(yīng)在診斷為T2DM后或T1DM5年后，

尤其是在血糖控制不佳、心血管危險(xiǎn)因素、DSPN

和糖尿病的大微血管并發(fā)癥病史的CAN高風(fēng)險(xiǎn)的

患者中進(jìn)行?

對(duì)較晚期的CAN應(yīng)考慮癥狀和體征的篩查（如：

直立性低血壓、靜息時(shí)心動(dòng)過速）?

篩查CAN的癥狀和體征時(shí)，很少需要且進(jìn)行特殊

檢查且不影響管理或結(jié)局

DSPN：遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病Solomon

Tesfaye,et

al.Diabetes

Care.2010;33,2285-2293American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S4.15當(dāng)前第15頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)相應(yīng)臨床癥狀和特點(diǎn)及功能檢查進(jìn)行臨床診斷，多為排他性診斷.2013中國(guó)2型糖尿病防治指南.糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷更新要點(diǎn)當(dāng)前第16頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南心臟自主神經(jīng)病變：目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢查項(xiàng)目主要是針對(duì)心臟功能的檢查如心率變異性、Valsalva瓦氏試驗(yàn)、體位性血壓變化測(cè)定、24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)等。心血管自主神經(jīng)病變：在2010指南基礎(chǔ)上更偏重于臨床癥狀與體征的診斷，檢查項(xiàng)目同2010指南。其他糖尿病自主神經(jīng)病變：目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)相應(yīng)臨床癥狀和特點(diǎn)及功能檢查進(jìn)行臨床診斷，多為排他性診斷。消化系統(tǒng)：為2013指南新增內(nèi)容。泌尿系統(tǒng)：為2013指南新增內(nèi)容。其他自主神經(jīng)系統(tǒng)病變?cè)\斷同2010指南糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷更新要點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)2010中國(guó)2型糖尿病防治指南.2013中國(guó)2型糖尿病防治指南當(dāng)前第17頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)DAN診斷病史+問卷定量汗腺軸突

反射測(cè)試等?

排除診斷+

臨床表現(xiàn)?

可選胃電圖

食管測(cè)壓等?

病史+癥狀

?

尚無統(tǒng)一診

斷標(biāo)準(zhǔn)?

病史+問卷

+尿檢?

超聲檢查?神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查CAN

GI自主神經(jīng)病變排汗功能

障礙勃起功能

障礙膀胱功能

障礙

幫助診斷Solomon

Tesfaye

,

et

al

.

Diabetes

Care.2010;33,2285-2293中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).

中華糖尿病雜志.

2014,6(7)447-49816當(dāng)前第18頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)CAN診斷方法Balc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.?

心率變異性（HRV）評(píng)估是CAN診斷的最常用的方法?

HRV通過記錄深呼吸、站立、瓦氏動(dòng)作期間心電圖評(píng)估心血管自主神經(jīng)功能

?

簡(jiǎn)單時(shí)域法變量包括：平均NN間隔、平均心率、早晚心率變化等時(shí)域法

?

復(fù)雜時(shí)域法分析24小時(shí)的瞬時(shí)心率或循環(huán)間期，包括SDNN、RMSSD等?

HRV光譜分析評(píng)估CAN頻率，極低頻（≤0.04Hz）與低頻（0.04-0.15Hz）峰值減

少顯示交感神經(jīng)功能障礙；高頻（0.15-0.4Hz）峰值減少顯示副交感神經(jīng)功能障礙?

心率震蕩（HRT）用于急性心梗后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及心衰與CAN的進(jìn)程評(píng)估?

心臟交感神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估、微小神經(jīng)照相術(shù)、壓力反射敏感性等HRV評(píng)估頻域法

HRT

評(píng)估

其他

診斷17當(dāng)前第19頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)方法測(cè)試正常值逐搏動(dòng)態(tài)HRV靜息與仰臥狀態(tài)，心電圖（ECG）監(jiān)測(cè)吸氣與呼氣心率正常>15次/分異常<10次/分體位性心率連續(xù)ECG監(jiān)測(cè)，測(cè)定站立后的R-R間期第30次心跳與第15次心跳正常比值應(yīng)>1.03瓦氏動(dòng)作心率ECG監(jiān)測(cè)期間，用力呼氣至40mmHg，持續(xù)15s最長(zhǎng)R-R間期與最短R-R間期正常比值應(yīng)>1.2體位性收縮壓仰臥測(cè)定收縮壓，站立2分鐘后，測(cè)定收縮壓正常下降<10mmHg；異常下降>30mmHg且伴有癥狀等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)舒張壓緊握測(cè)定器，建立最大值；握至30%最大值，持續(xù)5分鐘正常升高>16mmHgBalc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.

HRV評(píng)估

HRV評(píng)估通過幾個(gè)簡(jiǎn)單的臨床測(cè)試或更簡(jiǎn)易的24小時(shí)心電圖，確保自主神經(jīng)系統(tǒng)的交

感神經(jīng)與副交感神經(jīng)功能獨(dú)立測(cè)定

前兩項(xiàng)反映副交感神經(jīng)功能，后兩項(xiàng)反映交感神經(jīng)功能，瓦氏動(dòng)作心率反映交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能

心血管反射試驗(yàn)（CARTS）是心血管功能測(cè)試的金標(biāo)準(zhǔn)

ADA推薦用于CAN診斷18當(dāng)前第20頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)2011多倫多會(huì)議：DCAN診斷分期Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.疑似早期確切診斷期嚴(yán)重進(jìn)展期癥狀凸顯期分期心血管

檢查

心血管異常1項(xiàng)心率檢查2-3項(xiàng)心率檢查體位性低血壓多種癥狀多種癥狀：乏力、呼吸困難、昏迷、意識(shí)喪失等19當(dāng)前第21頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)2013中國(guó)2型糖尿病防治指南.更重要對(duì)因治療控制血糖針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療糖尿病神經(jīng)病變防治對(duì)癥治療針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變針對(duì)糖尿病自主神經(jīng)病變當(dāng)前第22頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)防一般治療：控制血糖、血壓，糾正血脂異常定期進(jìn)行篩查及病情評(píng)價(jià)在診斷糖尿病后至少每年篩查一次糖尿病神經(jīng)病變對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3～6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查加強(qiáng)足部護(hù)理足部護(hù)理的教育23當(dāng)前第23頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)ADA推薦：DAN治療????研究證明一種針對(duì)血糖、血壓、血脂、吸煙和其他生活方式因素的加強(qiáng)多因素心血管風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施可減緩2型糖尿病患者CAN的進(jìn)程和發(fā)展對(duì)于有明顯CAN的患者，可與心臟病專家會(huì)診

飲食改變和促胃腸動(dòng)力藥物

可改善胃輕癱癥狀

FDA建議甲氧氯普胺只留作

其他療法無反應(yīng)的最嚴(yán)重病

例使用

?

??

治療目標(biāo)：最小化體位性癥狀而

非使血壓恢復(fù)正常。大多數(shù)患者

需要使用藥物和非藥物治療措施

米多君是唯一經(jīng)美國(guó)食品和藥物

管理局批準(zhǔn)用于治療直立性低血

壓的藥物勃起功能障礙的治療可能包括5型磷酸二酯酶抑制劑、體內(nèi)或尿道內(nèi)前列腺素、真空設(shè)備或陰莖假體American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S420當(dāng)前第24頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)2011多倫多會(huì)議推薦：CAN治療1245對(duì)癥治療自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)

血糖控制與多風(fēng)險(xiǎn)因素干預(yù)生活方式干預(yù)基于發(fā)病機(jī)制治療CAN

3Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.21當(dāng)前第25頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)內(nèi)容糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論

DAN的篩查、診斷與治療010203

神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN

22當(dāng)前第26頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)自主神經(jīng)受損是CAN的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制Aaron

IV

et

al.

Diabetes

Care.

2003;26(5):1553-79.?

DAN涉及整個(gè)自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），ANS血管收縮，內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和感覺纖維可使神經(jīng)支配

每個(gè)器官

ANS通過交感

/

副交感活動(dòng)的

作用和反作用，調(diào)節(jié)心肌的電

生理活動(dòng)及收縮活動(dòng)一旦自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，人體正常的心率控制和中樞/周圍血管動(dòng)力學(xué)就會(huì)發(fā)生異常，導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)病變23當(dāng)前第27頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)

心血管自主神經(jīng)損傷的病理基礎(chǔ)?與軀體運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)不同，心臟自主神經(jīng)多為薄髓（節(jié)前纖維）和無髓（節(jié)

后纖維）的細(xì)纖維，軸突更易受損傷發(fā)生變性

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變是以交感和副交感

神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維損傷為特征的病變

自主神經(jīng)軸突營(yíng)養(yǎng)障礙/變性

神經(jīng)纖維受損Schmidt

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中國(guó)2型糖尿病

防治指南

（2013年版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2014,6(7)447-498CDS指南：推薦甲鈷胺作為神經(jīng)修復(fù)藥物

推薦甲鈷胺作為對(duì)因

治療的神經(jīng)修復(fù)藥物主要通過增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂的合成，刺激軸突再生，

促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)25當(dāng)前第29頁(yè)\共有33頁(yè)\編于星期五\11點(diǎn)Brown

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