肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌課件

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinoma,LCNEC）診療現(xiàn)況

2016.05.11肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）因其罕見(jiàn)，發(fā)病率很低（占肺癌的3%）、惡性程度高（與小細(xì)胞肺癌存在許多相同特性伴有高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征）、診斷治療棘手、生存預(yù)后差，最佳治療方案并不明確而引起了學(xué)者的關(guān)注。臨床表現(xiàn)

LCNEC患者常常缺乏特異性癥狀，如咳嗽、咳血、難治性阻塞性肺炎少見(jiàn)；有時(shí)患者以無(wú)癥狀結(jié)節(jié)或胸痛、類(lèi)似流感癥狀、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合癥等非特異性癥狀就診。副腫瘤綜合征也非常少見(jiàn)。與SCLC類(lèi)似一般在診斷LCNEC時(shí)呈現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（60%-80%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（40%）。診斷和分期

LCNEC的診斷可建議行胸部X片和CT檢查，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)無(wú)特異性表現(xiàn)。影像學(xué)上LCNEC常為外周浸潤(rùn)性病灶、邊界不規(guī)則、10%有非特異性鈣化。分期推薦行支氣管鏡檢查。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）建議應(yīng)用腫瘤TNM分期來(lái)預(yù)測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生存及預(yù)后。IHC標(biāo)記物肺LCNEC亦可表達(dá)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，如嗜鉻素、特異性神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、突觸素和生長(zhǎng)抑素均是診斷所需。而IHC檢測(cè)高分子量細(xì)胞角蛋白（CK-HMW）一般為為陰性分子標(biāo)志物

肺LCNEC的增殖速率一般要高于經(jīng)典的LCC和其他低分化神經(jīng)內(nèi)分泌(良性)腫瘤。與SCLC類(lèi)似，兩者均顯示高表達(dá)Ki-67，Bcl-2，p21和端粒酶活性；p53異常及Rb缺失。病理特征

肺LCNEC的組織病理學(xué)特征如下：細(xì)胞體積較大（約三個(gè)或以上淋巴細(xì)胞大）、胞漿豐富，核質(zhì)比低、神經(jīng)內(nèi)分泌分化呈瀑樣巢式增長(zhǎng)、具有小梁結(jié)構(gòu)、玫瑰和柵欄樣特性，核染色質(zhì)顆粒易變、清晰或非典型的核仁、腫瘤細(xì)胞核有絲分裂率高（≥11/10HPF）。治療

至今肺LCNEC仍缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于其發(fā)病非常罕見(jiàn)，以致相關(guān)臨床隨機(jī)試驗(yàn)(RCT)難以開(kāi)展。即使晚期采用綜合治療手段、I期肺LCNEC患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率依然高，5年總生存率（OS）較差。

外科治療可手術(shù)切除（TNM分期為I和II期）患者應(yīng)首選手術(shù)治療，這也是肺LCNEC獲得確診的主要手段。但是大多數(shù)肺LCNEC患者因局部或全身轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。早期肺葉切除或全肺切除術(shù)是首選，1y3y5yos83.7％63.2％53.8％I期64.5％II期40％III期29.7％pT1/2期58.5％pT3期22.4％該研究共納入127例LCNEC患者，其中125例接受以治愈為目的手術(shù)切除。

9例患者術(shù)前予以誘導(dǎo)化療或放化療，63例患者接受術(shù)后化療。

99.2％的患者達(dá)到完全手術(shù)切除。輔助治療所有（I–III期）可外科切除的肺LCNEC仍應(yīng)選擇手術(shù)治療，而圍手術(shù)期的新輔助治療或術(shù)后輔助化療是不是防止腫瘤復(fù)發(fā)有效手段目前有肯定有質(zhì)疑。局限于回顧性研究及小樣本數(shù)據(jù)存在太多的不足無(wú)法在臨床實(shí)踐中提供指導(dǎo)性的建議。2006年IyodaEP方案治療行根治性切除肺LCNEC患者64例對(duì)比本中心無(wú)化療的歷史數(shù)據(jù)的單中心前瞻性研究2年DFS5年OSEP化療86.7%88.9%無(wú)化療47.8%47.4%PierLuigiFilosso的一項(xiàng)回顧性研究該回顧性研究納入全球17個(gè)中心1992年至2012年間手術(shù)切除的234例LCNEC患者。67(29%)例患者接受術(shù)后化療。中位隨訪(FU)時(shí)間為38個(gè)月。通過(guò)Kaplan-Meier法評(píng)估手術(shù)切除患者的總生存期(OS)?；谝韵绿卣鳎耗挲g、性別、惡性腫瘤病史、ECOG評(píng)分(ECOG-PS)、TNM分期和手術(shù)時(shí)間段進(jìn)行傾向性分析(PS)。使用Cox回歸模型比較ACT或非ACT的原始，PS-校正和多因素校正后的OS。PS-校正分析表明沒(méi)有證據(jù)表明ACT可使患者OS獲益。晚期或轉(zhuǎn)移灶治療：晚期或復(fù)發(fā)肺LCNEC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前尚未達(dá)成共識(shí)時(shí)間作者例數(shù)分期方案RR0RRPFSOS2005Rossi83III/II鉑+伊利29%2007Fujjwara22IIIB/IV鉑+紫杉59.1%4.1M2009Tokito24II/III鉑+VP54%2013#LeTreut29IIIB/IV鉑+VP46.7%5M8M晚期或復(fù)發(fā)肺LCNEC患者的研究2015年NCCN指南伴大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者，可執(zhí)行鉑類(lèi)加依托泊苷治療或與其他非鱗癌治療相同的治療（類(lèi)型：非正式共識(shí)；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦等級(jí)：弱）。治療總結(jié)

肺LCNEC是一種罕見(jiàn)腫瘤，預(yù)后較差，因其分子生物學(xué)特性歸類(lèi)為III級(jí)（高分化）神經(jīng)內(nèi)分泌LCC，屬神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的一種。先前研究已報(bào)道LCNEC患者5年存活率為15%-57%。不能正確治療的主要問(wèn)題是缺乏大型的II期和III期臨床試驗(yàn)，受限于肺LCNEC發(fā)病率低以及診斷困難因此很難設(shè)計(jì)、開(kāi)展實(shí)施，所以LCNEC的預(yù)后無(wú)變化。解決這個(gè)問(wèn)題需要?jiǎng)?chuàng)建大型國(guó)際多中心以獲取足夠的LCNEC病例進(jìn)行前瞻性臨床研究。

早期肺LCNEC患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性手術(shù)。盡管最佳化療方案還未確定，但I(xiàn)期肺LCNEC術(shù)后繼續(xù)輔助化療預(yù)后生存可能獲益。含鉑方案新輔助化療對(duì)潛在可切除腫瘤不失為一個(gè)可行措施。最近Rossi等回顧性研究雖然證實(shí)（順鉑和依托泊苷）EP化療LCNEC有效，但證據(jù)等級(jí)較低。

通過(guò)觀察兩者臨床表現(xiàn)和一些基因相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)LCNEC酷似SCLC。HGNEC根治性切除術(shù)后輔助伊立替康加順鉑（IP）方案化療確實(shí)可行，目前日本正開(kāi)展了一項(xiàng)同類(lèi)患者術(shù)后輔助EP化療效果對(duì)比的III期臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究。

一項(xiàng)關(guān)于20例晚期肺LCNEC患者以含鉑方案輔助化療的RR為50%，可見(jiàn)，或許NSCLC樣的一線化療方案對(duì)肺LCNEC的療效不會(huì)明顯劣于SCLC樣化療方案。性別男性為主（男性：女性=17：1）年齡（歲）老年（平均年齡=65歲）吸煙狀態(tài)重度吸煙者發(fā)病率2.1-3.5%（術(shù)后標(biāo)本統(tǒng)計(jì)資料）五年生存率和中位生存期

I期手術(shù)（五年生存率

%）27%-67%II期（五年生存率

%）23III期（五年生存率

%）8IV期（中位生存期

月）9.2-12.6臨床癥狀

常見(jiàn)的咳嗽、咳血、阻塞性肺炎偶發(fā)的無(wú)癥狀結(jié)節(jié)、胸痛、呼吸困難、盜汗、類(lèi)癌綜合征罕見(jiàn)的副癌綜合征病灶部位周?chē)头只潭雀呱窠?jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素、生長(zhǎng)抑素有絲分裂計(jì)數(shù)＞11/10個(gè)高倍視野壞死廣泛的生長(zhǎng)方式倍增模式、大片壞死模式、柵欄狀排列或花環(huán)樣區(qū)診斷時(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60—80%診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移40%治療早期病灶可考慮手術(shù)治療和輔助或新輔助化療（I至II期）多種治療模式（III期）晚期考慮化療（IV期）

肺原發(fā)

LCNEC的病理及臨床特點(diǎn)參考文獻(xiàn)：1、SystemicTherapyforStageIVNon–Small-CellLungCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineUpdate，2015byAmericanSocietyofClinicalOncology2、ASingle-InstitutionAnalysisoftheSur