治療CNS退行性疾病藥課件

第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥1醫(yī)學(xué)PPT

◆

帕金森?。≒arkinson’sdisease

PD；震顫麻痹癥）

?

阿爾茨海默病（Alzheimer’s

disease,AD）

?亨廷頓?。℉untingtondisease,HD）

?肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic

lateralsclerosis,ALS）2醫(yī)學(xué)PPT第1節(jié)抗帕金森病藥癥狀：靜止震顫、肌肉僵直、運動弛緩、共濟失調(diào)；流涎、吞咽困難;1/3人知覺、識別、記憶、語言障礙、癡呆等病因：多巴胺學(xué)說黑質(zhì)DA能N元退性行病變中樞紋狀體DA減少或缺乏

＃資料；圖17-1；3醫(yī)學(xué)PPT

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“世界帕金森病日”

(WorldParkinson'sDiseaseDay)PD的發(fā)現(xiàn)者—英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士的生日4月11日。

4醫(yī)學(xué)PPT研究結(jié)果顯示：1．尸解，紋狀體DA是正常人的5~15%提示：PD的發(fā)生與紋狀體DA↓有關(guān)2．把Ach注入蒼白球，見對側(cè)肢體運動加??；再注入M受體阻斷藥，癥狀緩解提示:PD紋狀體Ach系統(tǒng)功能亢進，阻斷M受體可緩解其癥狀,抗膽堿藥對病人有效5醫(yī)學(xué)PPT黑質(zhì)DA能N元變性－“氧化應(yīng)激”說DAMAO2H2O2超氧陰離子谷胱苷肽消失復(fù)合物Ⅰ活性自由基Fe2+破壞DA神經(jīng)元破壞DNA黑質(zhì)DA神經(jīng)元變性6醫(yī)學(xué)PPT研究進展1、外因：近年來認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學(xué)原料。

2、內(nèi)因變化：正常時，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。

3、醫(yī)源性：PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長類動物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B··7醫(yī)學(xué)PPT新的治療思路以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。8醫(yī)學(xué)PPT帕金森綜合征

原發(fā)性老年性血管硬化腦炎后遺癥性Mn2+、Co化學(xué)藥物中毒性農(nóng)藥抗精神病藥

癥狀類似帕金森病9醫(yī)學(xué)PPT治療方法【手術(shù)】腦起搏器：電極植入大腦特定部位行慢性電刺激毀損術(shù)(細(xì)胞刀)：蒼白球和丘腦腹外側(cè)核腦細(xì)胞移植和基因治療：

【藥物】↑DA能N功能：↑

DA前體物；

↓DA降解↓Ch能N功能：中樞抗Ch藥10醫(yī)學(xué)PPT一、擬多巴胺藥

左旋多巴

levodopa(L-DOPA)

L-DOPA增效藥

卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）

司立吉蘭（Selegiline）托卡朋（tocapone）

溴隱亭（bromocriptine）利修來得(lisuride)培高利特（pergolide）羅匹尼羅(ropinirole普拉克索(pramipexole)阿撲嗎啡（apomorphine）

促DA釋放藥

金剛烷胺(amantadine)受體激動藥11醫(yī)學(xué)PPT左旋多巴

≧

99％，外周組織DA→惡心、嘔吐、BP↑

≦

1％，中樞紋狀體

DA抗PD各型PD：（吩噻嗪類除外）起效慢、初期、輕癥效好；改善肌強直、運動遲緩；生存期延長、生活質(zhì)量提高。癡呆、遠期效差、藥效消失現(xiàn)象（wearing-off）、（合用安托卡朋預(yù)防）12醫(yī)學(xué)PPT體內(nèi)過程提示：1.用藥期間禁用VitB6

，其是多巴脫羧酶的輔酶2.禁與吩噻嗪類、利血平合用3.補充蛋氨酸：本藥降解需消耗大量的蛋氨酸4.宜與多巴脫羧酶抑制藥（卡比多巴等）合用13醫(yī)學(xué)PPT【不良反應(yīng)】

早期

胃腸道：80%，惡心嘔吐、潰瘍、穿孔，多潘立酮；

心血管：30%，直立性BP↓、心動過速、心律失常，普萘洛爾

長期

運動過多癥、癥狀波動（開-關(guān)現(xiàn)象）、精神癥狀等

14醫(yī)學(xué)PPT（二）L-DOPA增效藥

卡比多巴芐絲肼司來吉蘭

托卡朋恩他卡朋

?中樞DA↑

外周多巴脫羧酶CNS的MAO-B↓中樞DA降解↑療效.

↓不良反應(yīng)??中樞、外周COMT中樞DA↑

美多巴心寧美外周COMT?15醫(yī)學(xué)PPT（三）DA受體激動藥溴隱亭、利修來得、培高利特羅匹尼克、普拉克索激動中樞D2-R阿撲嗎啡（四）促DA釋放藥金剛烷胺：促進L-DOPA進入中樞→↑DA合成、釋放；↓DA再攝取→增強DA功能16醫(yī)學(xué)PPT二、抗膽堿藥苯海索（benzhexol,安坦

artrane）阻斷中樞M膽堿受體，↓紋狀體Ach能N的作用。抗震顫效果好。治療PD、減輕或防止吩噻嗪類的帕金森綜合癥17醫(yī)學(xué)PPT第二節(jié)治療阿爾茨海莫?。ˋD）老年癡呆癥中的一種表現(xiàn)：認(rèn)知障礙和記憶損害病理特征：大腦（海馬）萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和N元纖維纏結(jié)等。β-淀粉樣蛋白（βA）沉積導(dǎo)致N元退變；Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致N元纖維纏結(jié)等假說目前認(rèn)為：中樞Ch能N興奮傳遞障礙、N元數(shù)目減少、Ach-R變性等藥物：增強中樞Ch能N功能：AchE藥、M-R激動藥

研發(fā)藥物：β-分泌酶抑制藥、β淀粉樣蛋白疫苗、NSAIDs等

18醫(yī)學(xué)PPT

一、AchE抑制藥

血漿、組織中AchE他克林?

M-R、促進Ach釋放+

肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶↑檢查肝功

↑Ch能N功能治療AD:減輕癡呆癥狀、改善記憶、提高識別功能等19醫(yī)學(xué)PPT

多奈哌齊（donepezil）Rivastigmine加蘭他敏(galanthamine)石杉堿甲(huperzine)美曲磷脂(netrifonate)二、M-R激動藥占諾美林(xanomeline)Sabcomedine20醫(yī)學(xué)PPT?亨廷頓病一種常染色體顯性遺傳性疾病,以舞蹈樣不自主動作和進行性智能衰退為特征,通常在中年(35~50歲)發(fā)病.無特效藥物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利血平等有一定療效。21醫(yī)學(xué)PPT?肌萎縮側(cè)索硬化癥

是一種青壯年時期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。與遺傳、