感染性休克課件整理

感染性休克感染性休克重型膿毒癥:與其他主要疾病的比較?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.艾滋病*結腸癌乳腺癌例數(shù)/100,000重型膿毒癥的患病率重型膿毒癥的死亡率艾滋病*重型膿毒癥?乳腺癌§重型膿毒癥?慢性心衰?急性心梗?*AngusDC.CritCareMed.2001.重型膿毒癥:

AGrowingHealthcareChallengeToday>750,000

例重型膿毒癥/年*Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000感染性休克及其相關概念一覽感染人體對微生物的炎癥反應或微生物侵入人體無菌組織內(nèi)全身性炎癥反應綜合征(SIRS)對各種損害因素所致全身性炎癥反應膿毒癥感染plus2SIRS標準重型膿毒癥膿毒癥急性器官功能障礙感染性休克膿毒癥補充血容量不能糾正的低血壓多器官功能障礙綜合征(MODS)病情嚴重患者器官功能改變失去我調節(jié)功能BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.SIRS全身性炎癥反應綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):人體對各種損害因素所引起的全身性炎癥反應，臨床上符合以下兩條或兩條以上：1）體溫38°C

或36°C；2）心率>90次/分；3）呼吸>20次/分或CO2分壓<32mmHg；4）白細胞計數(shù)>12X109/L或<4X109/L或不成熟粒細胞>10％等。Sepsis:由病原微生物感染所引起的SIRSSIRSSIRS:反應臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:體溫

38°C或36°C心率90次/分呼吸

20/min白細胞計數(shù)

12,000/mL,或4,000/mL,或不成熟中性粒細胞>10%近年有依據(jù)表明凝血功能障礙也應作為條件之一Adaptedfrom:BoneRCetal.Chest.1992;101:1644-55.OpalSMetal.CritCareMed.2000;28:S81-2.感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.感染性休克（septicshock）是指由微生物及其毒素侵入血循環(huán)，激活宿主的各種細胞和體液系統(tǒng)，產(chǎn)生細胞因子和內(nèi)源性介質，引起全身炎癥反應綜合征（SIRS)并作用于機體各種器官、系統(tǒng)，造成組織、細胞破壞，代謝紊亂、功能障礙，甚至多器官功能衰竭，導致以休克為突出表現(xiàn)的危重綜合征因此，感染性休克是微生物因子和機體防御機制相互作用的結果，微生物的毒力和數(shù)量以及機體的內(nèi)環(huán)境與應答是決定感染性休克發(fā)生發(fā)展的主要因素發(fā)病機制微循環(huán)障礙的發(fā)生與發(fā)展缺血缺氧期淤血缺氧期微循環(huán)衰竭期膿毒癥及感染休克的分子機制細菌內(nèi)毒素的啟動作用炎癥介質的過度表達細胞、組織的損傷多器官功能衰竭（MOF）1996;5:223-8;VervloetMGetal.同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌擴張及降低收縮的反應性，造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性的抑制臨床設計方案不夠合理，如基礎疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應狀況等未完全考慮在內(nèi)；蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；LPS是革蘭陰性菌敗血癥的主要啟動子，且細菌內(nèi)毒素是細菌最主要的活性成分，完全清除對機體有益無害；抑制凝血酶介導的炎癥；對各種損害因素所致全身性炎癥反應SIRS:反應臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:1996;5:223-8;VervloetMGetal.2000;28:S81-2.SepsisCases感染性休克及其相關概念一覽2）心率>90次/分；1家公司損失了1億多美元，關閉了2間生產(chǎn)工廠革蘭陰性菌----內(nèi)毒素、外毒素、蛋白酶；不同藥物劑量引起內(nèi)毒素釋放量不同補充血容量不能糾正的低血壓干擾LPS與CD14的結合；感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.重型膿毒癥:與其他主要疾病的比較體溫

38°C或36°C病原菌的炎癥啟動作用革蘭陰性菌----內(nèi)毒素、外毒素、蛋白酶；革蘭陽性菌----外毒素、腸毒素、磷壁酸；LPS信號轉導LPS與細胞膜結合（CD14)胞質內(nèi)激酶的激活（TK、MAPK）LPS信號轉導胞質內(nèi)信號通路激活核易位炎癥介質的轉錄與翻譯炎癥介質的表達與分泌SepsisCasesCopyright?2001,EliLillyandCompany.CritCareMed.感染性休克（septicshock）OpalSMetal.緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等CritCareMed.OpalSMetal.CritCareMed.BoneRCetal.白細胞計數(shù)12,000/mL,或4,000/mL,或不成熟中性粒細胞>10%緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsisCOAGULATION因此，感染性休克是微生物因子和機體防御機制相互作用的結果，微生物的毒力和數(shù)量以及機體的內(nèi)環(huán)境與應答是決定感染性休克發(fā)生發(fā)展的主要因素感染性休克（septicshock）炎癥介質拮抗劑容易導致體內(nèi)炎癥介質減少，不能有效清除體內(nèi)細菌；膿毒癥:ANetworkof

CascadingEvents干擾LPS與CD14的結合；機體的炎癥反應炎癥介質的釋放：盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因NO的毒性作用PMN介導的組織損傷凝血途徑的激活NO的毒性作用NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌擴張及降低收縮的反應性，造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性的抑制并可增加血管通透性抑制線粒體呼吸降低血管平滑肌反應性增強內(nèi)毒素對內(nèi)皮細胞的損害PMN引起的組織損傷PMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循環(huán)的機械性阻塞，加重組織的缺血、缺氧；PMN來源的介質在組織損傷中也起著重要作用，包括活性氧代謝產(chǎn)物（如羥基自由基、過氧化氫、單線態(tài)氧、超氧陰離子）、脂類介質（白三烯和血小板活化因子等）、蛋白酶類（如彈性蛋白酶、膠原酶等）；TNF可促進PMN聚集，并激活PMN產(chǎn)生各種炎癥介質，進一步加重組織的損傷臨床設計方案不夠合理，如基礎疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應狀況等未完全考慮在內(nèi)；§AmericanCancerSociety,2001.NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌擴張及降低收縮的反應性，造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性的抑制盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因殺菌性／通透性增強蛋白（BPI）中和內(nèi)毒素維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥LPS與細胞膜結合（CD14)盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsis緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等干擾LPS與CD14的結合；1998;24:33-44.同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等由無活性前體蛋白C通過凝血酶結合到凝血調節(jié)因子轉化而來SeminThrombHemost.>750,000

例重型膿毒癥/年*隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關鍵介質已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應用；Immunologist.凝血途徑的激活LPS、TNF、IL-1增加組織因子在內(nèi)皮細胞和單核細胞的表達，繼之激活外源性凝血途徑；蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；TNF抑制蛋白C活化及血漿中纖溶酶原激活因子抑制物(PAI-1)的增多，導致抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性下降。感染性休克仍然是一十分復雜的綜合征，其機制尚未完全闡明；感染性休克（septicshock）2000;28:S81-2.1996;5:223-8;VervloetMGetal.LPS與細胞膜結合（CD14)盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因USPopulation醫(yī)用裝置的更換或去除；Allrightsreserved.§AmericanCancerSociety,2001.SevereSepsisCasesTNF可促進PMN聚集，并激活PMN產(chǎn)生各種炎癥介質，進一步加重組織的損傷Sepsis:由病原微生物感染所引起的SIRSAllrightsreserved.感染性休克及其相關概念一覽全身性炎癥反應綜合征(SIRS)抗炎癥介質治療存在的問題SeminThrombHemost.重型膿毒癥:與其他主要疾病的比較2000;28:S81-2.感染性休克及其相關概念一覽同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同炎癥介質與效應細胞的相互作用炎癥介質自分泌現(xiàn)象炎癥反應放大效應膿毒癥:ANetworkof

CascadingEvents纖維蛋白溶解炎癥介質感染TF抗炎介質炎癥活化蛋白C蛋白C活化蛋白CTTMCOAGULATIONPAI-1T-PATAF-1損傷內(nèi)皮細胞Copyright?2001,EliLillyandCompany.Allrightsreserved.HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsisCarvalhoAC,FreemanNJ.JCritIllness.1994;9:51-75;KidokoroAetal.Shock.1996;5:223-8;VervloetMGetal.SeminThrombHemost.1998;24:33-44.感染性休克治療對策抗感染治療抗休克治療抗內(nèi)毒素治療抗炎癥介質治療抗凝治療CritCareMed.USPopulation感染性休克（septicshock）感染性休克（septicshock）由無活性前體蛋白C通過凝血酶結合到凝血調節(jié)因子轉化而來全身性炎癥反應綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):人體對各種損害因素所引起的全身性炎癥反應，臨床上符合以下兩條或兩條以上：1）體溫38°C或36°C；SIRS:反應臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:4）白細胞計數(shù)>12X109/L或<4X109/L或不成熟粒細胞>10％等。同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同USPopulationSepsisCases感染性休克及其相關概念一覽感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.1家公司損失了1億多美元，關閉了2間生產(chǎn)工廠補充血容量不能糾正的低血壓同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同由無活性前體蛋白C通過凝血酶結合到凝血調節(jié)因子轉化而來隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關鍵介質已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應用；SeminThrombHemost.感染性休克仍然是一十分復雜的綜合征，其機制尚未完全闡明；近年有依據(jù)表明凝血功能障礙也應作為條件之一抗內(nèi)毒素治療對策減少內(nèi)毒素的釋放抗內(nèi)毒素治療控制內(nèi)毒素的大量釋放局部感染灶的處理抗生素的合理使用局部感染灶的處理膿腫者應予以切開排膿；醫(yī)用裝置的更換或去除；抗生素介導的內(nèi)毒素釋放不同種類抗生素引起內(nèi)毒素釋放量不同不同藥物劑量引起內(nèi)毒素釋放量不同同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同抗內(nèi)毒素治療干擾內(nèi)毒素合成抗內(nèi)毒素抗體殺菌性／通透性增強蛋白（BPI）中和內(nèi)毒素加速內(nèi)毒素清除：高密度脂蛋白（HDL）、血液濾過技術內(nèi)毒素拮抗劑(E5531)抗CD14單抗抑制細胞內(nèi)信號轉導抗炎癥介質的治療抗TNF抗體抗IL-1Ra緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等抗炎癥介質治療存在的問題感染性休克仍然是一十分復雜的綜合征，其機制尚未完全闡明；臨床設計方案不夠合理，如基礎疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應狀況等未完全考慮在內(nèi)；選擇用藥的時間、劑量也不清楚，在實際治療方案中所選時間往往偏遲；炎癥介質拮抗劑容易導致體內(nèi)炎癥介質減少，不能有效清除體內(nèi)細菌；炎癥介質拮抗劑還能下調機體對炎癥的免疫反應性，使機體處于免疫抑制狀態(tài)，易引起再度感染抗炎癥介質治療的時機和劑量很難掌握抗內(nèi)毒素與抗炎癥介質治療的比較LPS是革蘭陰性菌敗血癥的主要啟動子，且細菌內(nèi)毒素是細菌最主要的活性成分，完全清除對機體有益無害；隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關鍵介質已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應用；炎癥介質如TNF、IL-1等的釋放是機體代償性炎癥反應，為宿主防御功能的重要介質，有利于入侵病原菌的清除。制藥業(yè)對Sepsis的付出16家制藥公司在開發(fā)Sepsis的治療藥物方面進行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個公司的不復存在：其中8家公司被大公司收購1家公司停止了有關Sepsis藥物的開發(fā)計劃，解散了所有的員工20世紀90年代，有4家公司的3期臨床試驗都以失敗而告終1家公司損失了1億多美元，關閉了2間生產(chǎn)工廠新制劑的研制iNOS抑制劑組織因子通路抑制劑基因治療、寡聚肽治療活化蛋白C抗凝血酶III組織因子通道抑制劑(TFPI)預防全身性凝血內(nèi)源性血栓調節(jié)劑EsmonCT.Immunologist.1998;6:84-9.VervloetMGetal.SeminThrombHemost.1998;24:33-44.TNF可促進PMN聚集，并激活PMN產(chǎn)生各種炎癥介質，進一步加重組織的損傷PMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循環(huán)的機械性阻塞，加重組織的缺血、缺氧；16家制藥公司在開發(fā)Sepsis的治療藥物方面進行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個公司的不復存在：全身性炎癥反應綜合征(SIRS)維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥1998;24:33-44.膿毒癥:ANetworkof

CascadingEvents1998;24:33-44.感染性休克（septicshock）增強纖溶活性OpalSMetal.重型膿毒癥的患病率CritCareMed.盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)物引起的炎癥介質的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因JCritIllness.LPS、TNF、IL-1增加組織因子在內(nèi)皮細胞和單核細胞的表達，繼之激活外源性凝血途徑；1994;9:51-75;KidokoroAetal.隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關鍵介質已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應用；多器官功能障礙綜合征(MODS)感染性休克及其相關概念一覽

AnnHemantol2006;85:424.維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥LPS與細胞膜結合（CD14)重組人活化蛋白C2001年11月FDA批準上市，商品名為Xigris，適應證為治療有高度死亡危險的成年重癥膿毒癥患者蛋白C是人體自身存在的一種蛋白，活化后成為內(nèi)源性活化蛋白C維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥由無活性前體蛋白C通過凝血酶結合到凝血調節(jié)因子轉化而來HomeostasisIsUnbalancedin

SevereSepsis殺菌性／通透性增強蛋白（BPI）中和內(nèi)毒素16家制藥公司在開發(fā)Sepsis的治療藥物方面進行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個公司的不復存在：維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥多器官功能障礙綜合征(MODS)蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；1998;24:33-44.同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同SeminThrombHemost.組織因子通道抑制劑(TFPI)加速內(nèi)毒素清除：高密度脂蛋白（HDL）、血液濾過技術1992;101:1644-55.CritCareMed.1998;24:33-44.PAI-1:1型纖溶酶原激活物抑制因子；4）白細胞計數(shù)>12X109/L或<4X109/L或不成熟粒細胞>10％等。USPopulation蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；SepsisCa