糖尿病腎病診治詳解演示文稿

糖尿病腎病診治詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)1（優(yōu)選）糖尿病腎病診治當(dāng)前第2頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)2中國(guó)糖尿病腎病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病腎病在我國(guó)的流行趨勢(shì)可概括為“三高二低”三高:患病率高、致殘致死率高、治療費(fèi)用高二低：知曉率低、有效治療率低當(dāng)前第3頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)3

腎臟病變的患病率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組全國(guó)30個(gè)省市自治區(qū)2萬4千余例住院糖尿病患者早期腎?。?8.0%臨床腎?。?3.2%腎功能不全：5.3%尿毒癥：1.2%腎臟病變總計(jì)：33.6%當(dāng)前第4頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危險(xiǎn)因素

——全球流行病學(xué)研究DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMAND當(dāng)前第5頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)5DEMAND研究目的通過對(duì)微量白蛋白尿的流行病學(xué)調(diào)查，提高對(duì)糖尿病腎臟、心血管等并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)方法多中心研究，對(duì)受試者進(jìn)行單一、隨機(jī)的白蛋白/肌苷比測(cè)定對(duì)象：32個(gè)國(guó)家、多種族、32,000余名2型糖尿病患者H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.當(dāng)前第6頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)6DEMAND研究——結(jié)果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50％微量白蛋白尿39％大量蛋白尿10％55％的亞洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低為40.6%中國(guó)42個(gè)中心5000余例的結(jié)果與總體結(jié)果極為相似血壓、種族、視網(wǎng)膜病變、糖尿病病程、體重、吸煙等是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.當(dāng)前第7頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)7腎臟損害如果得不到干預(yù)……預(yù)測(cè)2030年全球T2DM人數(shù)將增長(zhǎng)到3.6億近40%發(fā)展成慢性腎病10－20%的糖尿病腎病者會(huì)發(fā)展成ESRDADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan2004(2005ADR)當(dāng)前第8頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)8USRenalDataSystem,2009AnnualReport.Diabetesistheleadingcauseofend-stage

renaldisease(ESRD)intheUSAandEuropeNumberofpatientswithESRD(inthousands)1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004YearDiabetesHypertensionGlomerulonephritisCystickidney200150500當(dāng)前第9頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者數(shù)預(yù)計(jì)95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者數(shù)(千)糖尿病是終末期腎病的主要原因當(dāng)前第10頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)心血管病心血管疾病增長(zhǎng)2～4倍與65%～75%糖尿病死亡有關(guān)中風(fēng)中風(fēng)危險(xiǎn)性增加2～4倍非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因（＞60%）下肢血管病變成年人中新發(fā)失明的主要原因神經(jīng)病變新發(fā)終末期腎病的主要原因（2002年新診斷的腎衰中為44%）腎臟病變眼睛病變

微血管病變（一般管腔直徑<100微米）

(基底膜增厚為主）

大血管病變（一般管腔直徑>500微米）

(動(dòng)脈粥樣硬化為主）患病率高致殘率高死亡率高醫(yī)藥費(fèi)高

糖尿病足糖尿病的危害當(dāng)前第11頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)IFG空腹血糖受損;IGT糖耐量受損;IPH單純負(fù)荷后高血糖:IGR葡萄糖調(diào)節(jié)受損空腹血糖負(fù)荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIPHIFG/IGTIGTIFGT2DMNGT糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[靜脈血]當(dāng)前第12頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的分期（

Mogensen分期）

分期 病理表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)

1

高濾過期

腎小球肥大

GFR

2

無癥狀期 腎小球基底膜增厚間斷MAU系膜擴(kuò)張GFR較高或正常（活檢）

3

MAU期GBM明顯增厚MAU小動(dòng)脈壁玻璃樣變 輕度高血壓

4臨床腎病期 部分腎小球硬化尿常規(guī)蛋白陽性灶狀腎小管萎縮GFR降低腎間質(zhì)纖維化血壓明顯升高

5

腎衰竭期

多數(shù)腎小球硬化出現(xiàn)腎性貧血多灶性腎小管萎縮腎功能異常腎間質(zhì)廣泛纖維化

血壓明顯升高當(dāng)前第13頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)13Stagesandpathologyofdiabeticnephropathy0510152025150100500PreIncipientOvert2020010005000Clinicaldiagnosis+therapyYearsAlbuminuria(mg/24h)Glomerularfiltrationrate(GFR)(mL/min)當(dāng)前第14頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)功能改變*糖尿病腎病的自然病程臨床蛋白尿終末期腎病臨床2型糖尿病結(jié)構(gòu)改變?血壓升高血肌酐升高心血管死亡微量白蛋白尿出現(xiàn)糖尿病25102030年*腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，腎小球高濾過?

腎小球基底膜增厚↑,系膜擴(kuò)張↑當(dāng)前第15頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的自然病程（1）早期腎病的特點(diǎn)為微量白蛋白尿（≥30mg/d或≥20μg/min）約80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄將以每年10～20%的速度增加，歷經(jīng)10～15年，發(fā)展到臨床蛋白尿（≥300mg/d或≥200μg/min），同時(shí)伴有高血壓的出現(xiàn)，該期為顯性腎病。一旦發(fā)生顯性腎病，若未予干預(yù)，腎小球?yàn)V過率在數(shù)年內(nèi)將逐漸下降，下降速度因人而異（2～20ml/min/

year）。當(dāng)前第16頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)16糖尿病腎病的自然病程（2）GFR一旦開始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者間沒有顯著差異。約50%顯性腎病的1型糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)展到ESRD，75%患者在20年內(nèi)發(fā)展到ESRD。較高比例的2型糖尿病患者診斷糖尿病后不久即發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿和顯性腎病，這與糖尿病在診斷之前多年就已存在有關(guān)。隨著心血管疾病診治水平的不斷提高，越來越多的2型糖尿病由于生存期延長(zhǎng)而發(fā)展到腎功能衰竭。當(dāng)前第17頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)1702511-2313-2515-27開始出現(xiàn)糖尿病開始出現(xiàn)蛋白尿血肌酐升高ESRD早期腎病微量白蛋白尿血壓升高高血壓功能改變↑GFR

可逆性白蛋白尿↑腎體積結(jié)構(gòu)改變

↑腎小球基底膜厚度系膜擴(kuò)張?zhí)悄虿∧I病的自然病程（3）當(dāng)前第18頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)18糖尿病腎病的臨床特點(diǎn)腎功能進(jìn)行性下降大量持續(xù)蛋白尿伴發(fā)嚴(yán)重高血壓血糖控制困難/胰島素抵抗血脂代謝紊亂代謝產(chǎn)物聚集引起尿毒癥癥狀心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高患者合并貧血、營(yíng)養(yǎng)不良，內(nèi)科治療非常困難當(dāng)前第19頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)目前關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究三高：高濾過、高灌注、高跨膜壓代謝的改變生長(zhǎng)因子(TGF-β,IL-6,PDGF)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成增加遺傳因素蛋白激酶C(PKC)絲裂原活化蛋白(MAP)糖基化終末產(chǎn)物(AGE)當(dāng)前第20頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)DN的致病途徑-糖代謝異常多元醇（山梨醇）代謝通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）當(dāng)前第21頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)21DN的致病途徑-血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)砀哐獕河绊懩I內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變當(dāng)前第22頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)22DN的致病途徑-細(xì)胞因子的作用腎小球血流動(dòng)力學(xué)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血小板來源生長(zhǎng)因子（PDGF）細(xì)胞肥大轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、IGF-1細(xì)胞外基質(zhì)代謝TGF-β、IGF-1、PDGF細(xì)胞增殖

PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）胰島素信號(hào)傳遞腫瘤壞死因子（TNF-α）、IGF-1細(xì)胞凋亡

TNF-α、TGF-β1當(dāng)前第23頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)23糖尿病腎臟局部活性因子↑血管緊張素Ⅱ血栓素內(nèi)皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑腎小球高濾過高血糖AGE↑ECM降解↓腎小球硬化腎小球肥大當(dāng)前第24頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)24糖尿病腎病的病理變化糖尿病導(dǎo)致GFR增高腎小球直徑即隨之增大腎臟體積亦相應(yīng)增大20%~40%腎臟尚無其它器質(zhì)性改變。當(dāng)前第25頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的病理變化從臨床呈現(xiàn)微量白蛋白尿開始，腎臟即出現(xiàn)以細(xì)胞外基質(zhì)蓄積為主要特征的器質(zhì)性變化，腎小球基底膜彌漫變厚，腎小球系膜基質(zhì)增多。當(dāng)前第26頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的病理變化光學(xué)顯微鏡檢查→呈現(xiàn)兩種病理類型:彌漫性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，腎小球基底膜彌漫增厚，此型表現(xiàn)并非DN特有。結(jié)節(jié)性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)，周圍毛細(xì)血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴(kuò)張；腎小球基底膜彌漫增厚，此型為DN特異表現(xiàn)。當(dāng)前第27頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的病理變化有時(shí)尚可見腎小球內(nèi)滲出性病變：腎小囊滴：腎小囊基底膜與壁層上皮間纖維素帽：腎小球毛細(xì)血管基底膜與內(nèi)皮細(xì)胞間內(nèi)含血漿成分，而非細(xì)胞外基質(zhì)。當(dāng)前第28頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病腎病的病理變化

腎血管：出、入球小動(dòng)脈及小葉間動(dòng)脈壁玻璃樣變腎小管：晚期萎縮，基底膜增厚腎間質(zhì)：晚期纖維化當(dāng)前第29頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)

正常腎小球切面，系膜干呈分枝狀，毛細(xì)血管盤旋附著于系膜干上形成周邊小葉。PASx260當(dāng)前第30頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)彌漫結(jié)節(jié)性糖尿病性腎小球硬化。近1點(diǎn)鐘處見一完好結(jié)節(jié)，近8點(diǎn)鐘處見一致密小結(jié)節(jié)。PASx260當(dāng)前第31頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)

糖尿病腎病的診斷微量白蛋白測(cè)定：UAE20~200ug/分，早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率和24h尿蛋白定量：UAE>200ug/分,或尿蛋白>0.5g/天，臨床糖尿病腎病腎功能不全：肌酐、Ccr測(cè)定，顯性蛋白尿后腎功悪化迅速。腎穿：特征性改變?yōu)槟I小球硬化癥（腎小球基底膜增厚，系膜基質(zhì)增生），足細(xì)胞病變、其它的還有滲出性病變等。特點(diǎn)：尿蛋白排出量與GFR(早中期凸平）呈反向拋物線，終未期DKD患者尿蛋白仍可很高。當(dāng)前第32頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)

DN與DKD概念的提出KDOQI《糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》提出之前，DM患者出現(xiàn)的腎損害多被定義為DM腎?。―N）DN的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)1型DM患者，經(jīng)腎活檢，臨床診斷的DN中有相當(dāng)部分患者不符合典型的糖尿病腎病的腎損害，不同患者之間的變異很大這種狀況在2型糖尿病患者中更常見DN是作為臨床診斷，還是病理診斷？臨床與病理表現(xiàn)的不相符，往往會(huì)造成DN診斷的混亂當(dāng)前第33頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)33DKD的診斷☆2007年美國(guó)KDOQI指南將DKD作為糖尿病腎損害的臨床診斷，糖尿病患者臨床出現(xiàn)以下任何一條應(yīng)考慮：①大量蛋白尿②微量白蛋白尿并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變或1型糖尿病病程超過10年者☆通過腎活檢病理，明確腎損害由糖尿病本身導(dǎo)致則被定義為糖尿病腎小球?。―iabeticglomerulopathy，DG）☆2008年第41屆美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)（ASN）年會(huì)正式應(yīng)用DKD取代了DN，但我國(guó)目前仍然還在沿用糖尿病腎病（DN）這一概念當(dāng)前第34頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)34糖尿病腎病的臨床診斷

5～10年糖尿病史臨床有蛋白尿、高血壓、腎功能受損等特征性表現(xiàn)同時(shí)合并視網(wǎng)膜病變除外其它腎損害當(dāng)前第35頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)352型DM患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮

并發(fā)非DM腎病

無糖尿病視網(wǎng)膜病變腎小球?yàn)V過率迅速降低急劇增多的蛋白尿或腎病綜合征頑固性高血壓血尿其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征ACEI或ARB開始治療后2～3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降超過30%

當(dāng)前第36頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)36CKD的定義1.腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，可有或無GFR下降，可表現(xiàn)為下面任意一條：病理學(xué)檢查異常腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異常或影像學(xué)檢查異常2.GFR＜60ml/min/1.73m2≥3個(gè)月，不管有無腎臟損傷證據(jù)當(dāng)前第37頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)37

分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1腎臟損傷，正常或GFR≥902腎臟損傷有輕度GFR60～893中度GFR30～594重度GFR15～295腎衰竭15或透析

CKD的分期當(dāng)前第38頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)38慢性腎臟病臨床行動(dòng)計(jì)劃（K/DOQI）分期臨床情況GFR（ml/min/1.73m2)

采取措施

1腎損害≤90

診斷與治療

GFR正?；蛏吆喜Y的治療，延緩腎病進(jìn)展，控制CVD

發(fā)生危險(xiǎn)因素

2腎損害，GFR輕度↓60～89

估計(jì)腎病進(jìn)展的快慢

3腎損害，GFR中度↓30～59

評(píng)估和治療并發(fā)癥

4

GFR嚴(yán)重下降15～29

為腎臟替代治療作準(zhǔn)備

5腎功能衰竭<15或透析如果存在尿毒癥，則進(jìn)行腎臟替代治療當(dāng)前第39頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)39影像學(xué)在糖尿病腎病的應(yīng)用影像學(xué)是研究腎臟生理和病理生理的重要手段，越來越受到腎病學(xué)家的重視，包括：⊙形態(tài)影像學(xué)B超、X線檢查、CT和MRI、DSA⊙功能影像學(xué)斷層顯像、灌注成像、光學(xué)成像⊙分子影像學(xué)當(dāng)前第40頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)40糖尿病腎病的治療（1）糖尿病腎病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素遺傳背景糖尿病病程高血糖高血壓脂代謝紊亂蛋白尿吸煙當(dāng)前第41頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)41糖尿病腎病的治療（2）遺傳因素及糖尿病病程是人為無法干預(yù)的。因此，對(duì)糖尿病腎病的治療主要集中在對(duì)血糖、血壓、血脂及蛋白尿的控制當(dāng)然，生活方式的干預(yù)，包括低蛋白飲食及戒煙等也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前第42頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)42控制血糖（1）UKPDS、DCCT等證實(shí)，嚴(yán)格的血糖控制可以明顯減少糖尿病腎病的發(fā)生，但是否有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)展還缺乏足夠的證據(jù)。多數(shù)指南均將HbA1c目標(biāo)值定為6.5%以下，但2008年兩大循癥醫(yī)學(xué)ADVANCE、ACCORD結(jié)果提示，將HbA1c控制在6.5%以下，可以減少DN的發(fā)生，但卻不能減少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。當(dāng)前第43頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)43

DCCT結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強(qiáng)化組常規(guī)組7.29.1155230126164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險(xiǎn)度微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）↓60%↓54%結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。當(dāng)前第44頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)44控制血糖（2）因此，2008年美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指出，無論是否并發(fā)DKD，糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7.0%左右,不宜過低。另外，應(yīng)用HbA1c作為血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)，需要注意某些疾病狀態(tài)對(duì)檢測(cè)值的影響，例如貧血或其它紅細(xì)胞壽命縮短疾病可導(dǎo)致HbA1c檢測(cè)值偏低，而尿毒癥（由于酸中毒及氨甲?；挠绊懀┠苁箼z測(cè)值偏高。當(dāng)前第45頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)45控制血壓◎高血壓不僅是糖尿病腎病的重要臨床表現(xiàn)之一，而且又加重了腎臟的“高濾過、高灌注、高壓力”狀態(tài)，形成惡性循環(huán)?！蛞虼?，嚴(yán)格的血壓控制不僅可以有效預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生，而且可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。當(dāng)前第46頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)462型糖尿病患者高血壓的患病率蛋白尿正常(UAE30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血壓定義為： 血壓3140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血壓患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549當(dāng)前第47頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)47UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強(qiáng)化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖控制TightBPControl嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥當(dāng)前第48頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)48降壓藥物的選擇降壓藥的選擇：ACEI、ARB、非二氫吡啶類CCB、利尿劑、β受體阻斷劑80年代末期，ACEI類藥物的降壓效果逐漸被認(rèn)識(shí)1993年，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：卡托普利可以有效延緩1型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，這一結(jié)論被隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)前第49頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)49降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類對(duì)血脂影響對(duì)血糖影響對(duì)血尿酸影響

利尿藥

ACEI

ARB*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注

鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張藥及中樞降壓藥對(duì)上述代謝無影響?當(dāng)前第50頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)50血壓達(dá)標(biāo)《中國(guó)糖尿病防治指南》:無腎損害及尿蛋白<1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在130/80mmHg尿蛋白>1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在125/75mmHg理想目標(biāo)：SBP<125mmHg，DBP<75mmHgDBP不宜<70mmHg：低于70mmHg，心血管事件發(fā)生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%當(dāng)前第51頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)51血壓控制腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1493

9598101104107110113116119r=0.69;P<0.05JNCⅥ130/85(100)140/90(106.6)UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓

MAP(mmHg)JNCⅦ120/80(93)BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.

當(dāng)前第52頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)降壓藥的選擇ACEIARBCCB降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿非二氫吡啶類： 如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi) 壓降低，減少蛋白尿

當(dāng)前第53頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)降低尿蛋白蛋白尿不僅是糖尿病腎病的主要臨床特征之一，而且也是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素雖然我們強(qiáng)調(diào)控制血糖、血壓、血脂，但其控制目標(biāo)都有一個(gè)下限，并非越低越好，而是低些好些（thelower，thebetter）惟獨(dú)對(duì)于尿蛋白的控制則是越低越好（thelowest，thebest）。當(dāng)前第54頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)54常用的降低尿蛋白治療藥物ACEI/ARB是公認(rèn)的降蛋白藥物，但其降蛋白效果往往需要應(yīng)用較大劑量CCB改善微循環(huán)藥物：如胰激肽原酶等擴(kuò)血管藥物：如PGE1、幾酮可可堿等中藥：如腎炎康復(fù)片、金水寶等免疫抑制劑?當(dāng)前第55頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)55蛋白尿的治療問題近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:

降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效CCB宜在聯(lián)合ACE/ARB基礎(chǔ)上使用二氫吡啶類CCB在一項(xiàng)研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACEI/ARB對(duì)蛋白尿的改善有關(guān)

當(dāng)前第56頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)57DrugPatientcharacteristicsEndpoint(s)OutcomeLosartan(RENAAL)Type2DM,UrineAlb/Cr>300,Cr1.3–3mg/dlDoublingofCr,ESRD,MortalityLosartanreducedalbuminuriamore

effectivelythanplacebo,preservingrenalfunctionandreduced1sttimeCHFhospitalisation.Irbesartan(IDNT)Type2DM,urinaryproteinexcretionof900mg/24hoursCr1.0–3.0mg/dlinwomenand1.2–3.0mg/dlinmenDoublingofCr,ESRD,MortalityIrbesartanloweredrelativeriskofreachingprimaryendpointcomparedtoplaceboandamlodipine,respectively,resultedina24%

and21%slowerriseinCrthanplaceboandamlodipinerespectively.NoeffectonCVD.Valsartan(MARVAL)Type-2DM,Hypertension&normotensionAlbuminuria,BPValsartanloweredalbuminuriawhileitincreaseswithamlodipine.EqualeffectatBPcontrol.ACEANDARB’sanddiabeticrenaldisease當(dāng)前第57頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)RENAAL研究：糖尿病腎病

科素亞持續(xù)顯著降低蛋白尿

ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個(gè)月3.5年1年6個(gè)月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療當(dāng)前第58頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)RENAAL研究：糖尿病腎病

腎功能各階段科素亞均顯著降低蛋白尿血清肌酐mg/dlRumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亞+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿與基線的變化%蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算當(dāng)前第59頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究ESRD發(fā)生率%RENAAL研究：糖尿病腎病科素亞有效降低ESRD危險(xiǎn)當(dāng)前第60頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780RENAAL研究：糖尿病腎病

對(duì)于任何蛋白尿水平的患者

科素亞均更顯著降低ESRD危險(xiǎn)蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算36.7%P<0.00128.7%P=0.01143.1%P=0.005<2g/g所有患者2g/g校正基線蛋白尿差異當(dāng)前第61頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)血清肌酐mg/dl25%26%35%RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125RENAAL研究：糖尿病腎病

對(duì)于各種腎功能水平的患者

科素亞均更顯著降低ESRD危險(xiǎn)科素亞+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療當(dāng)前第62頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn) 相對(duì)危險(xiǎn)性下降終點(diǎn)事件

所有患者

亞裔人群

(N=1513)(N=252)主要復(fù)合終點(diǎn)↓16%↓35%血清肌酐加倍↓25%↓26%ESRD ↓28%↓38%蛋白尿↓35%↓47%氯沙坦100mg/天患者比例71.2%70.9%ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.使用足量科素亞更有效降低糖尿病腎病

患者蛋白尿和ESRD危險(xiǎn)當(dāng)前第63頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切KlahrSandMorrisseyJJ.KidneyInt2000;57[Suppl75]:S7-14.

當(dāng)前第64頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化

ARB延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證

當(dāng)前第65頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvsARBBalcellsE,etal.AmJPhysiol1997;273(4Pt2):H1769-H1774.PetrieMC,etal.JAmCollCardiol2001;37:1056-1061.

當(dāng)前第66頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)ACEI\ARB劑量問題?目前規(guī)定的劑量都是抗高血壓劑量循癥醫(yī)學(xué)證明加量可以在不下降血壓的前提下使蛋白尿進(jìn)一步下降機(jī)制：抑制局部RAS的劑量要求更高當(dāng)前第67頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)服用ACEI或ARB的注意事項(xiàng)服用ACEI或ARB期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)SCr及血鉀變化。用藥頭兩月，宜1—2周檢測(cè)一次；若無變化，以后酌情延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間SCr<265μmol/L(3mg/dl)的腎功能不全患者，可以應(yīng)用ACEI或ARB；但ACEI宜選用雙通道（腎及肝）排泄藥物，并據(jù)腎功能不全程度適當(dāng)減量SCr>265μmol/L(3mg/dl)時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能及血鉀，并及時(shí)處理雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI或ARB；單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI或ARB，但需從小劑量用起，并應(yīng)密切檢測(cè)血壓及SCr變化當(dāng)前第68頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)ACEI/ARB應(yīng)用血壓下降不滿意時(shí)應(yīng)考慮?

作用時(shí)間未到

ACEI1-3周,ARB2-6周限鹽加用利尿劑加量

ACEI+ARBACE基因多態(tài)性使用COX-2抑制劑當(dāng)前第69頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)1.用藥初2月內(nèi)Scr升高,但升高幅度<30%時(shí)為正常反應(yīng).2.用藥后Scr升高,但升高幅度>30%-50%時(shí)為異常反應(yīng),應(yīng)及時(shí)停藥.腎功能不全者用ACEI與ARB后出現(xiàn)Scr升高后怎么辦?常見原因:

腎缺血如脫水,腎綜時(shí)有效血容量不足,左心衰新搏量減少,腎動(dòng)脈狹窄當(dāng)前第70頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)腎功能不全患者安全使用ACEI的流程圖當(dāng)前第71頁\共有83頁\編于星期四\20點(diǎn)血脂異常對(duì)CKD患者腎臟病進(jìn)展的影響直接加速慢性腎臟病進(jìn)展的機(jī)制：☆促進(jìn)腎臟內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化☆對(duì)腎臟細(xì)胞的直接毒性：腎小管上皮細(xì)胞對(duì)濾過的蛋白（白蛋白和載脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和膽固醇的重吸收能促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)、泡沫細(xì)胞形成和組織損傷；脂蛋白在腎小球系膜區(qū)的積聚能促進(jìn)基質(zhì)生成和腎小球