ICH指導(dǎo)原則Q1培訓(xùn)資料-課件

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則Q1簡(jiǎn)介1ICH指導(dǎo)原則概述名稱ICH原為InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)），現(xiàn)已更名為T(mén)heInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse（人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)），簡(jiǎn)稱ICH（國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)）成立背景許多國(guó)家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊(cè)的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。隨著制藥工業(yè)趨向國(guó)際化并尋找新的全球市場(chǎng)，各國(guó)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國(guó)際市場(chǎng)銷售一個(gè)藥品，需要長(zhǎng)時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開(kāi)發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國(guó)政府紛紛將“新藥申報(bào)技術(shù)要求的合理化和一致化的問(wèn)題”提到議事日程上來(lái)了。ICH指導(dǎo)原則概述ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別:QualityGuidelineSafetyGuidelineEfficacyGuideline

MultidisciplinaryGuidelineICH指導(dǎo)原則查詢網(wǎng)址英文版：/home.html中文版：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心

http:///cfdi/index?module=A009&m1=10&m2=&nty=F01Q1指導(dǎo)原則2014/7/254

Q1F氣候帶III和IV注冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包

Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1B穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)

Q1C穩(wěn)定性試驗(yàn)：新劑型的要求

Q1D新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)

Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)Q1發(fā)布?xì)v史

編號(hào)階段發(fā)布?xì)v史Q1A(R2)Step51993-10-27發(fā)布Q1A1999-10發(fā)布Q1A（R）2003-2-6Q1BStep51996-11-6Q1CStep51996-11-6Q1DStep52002-2-7Q1EStep52003-2-6Q1F廢止廢止時(shí)間：2006-6-8Q1A（R2）

指導(dǎo)原則的目的提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立原料藥的再次試驗(yàn)期或制劑的貨架期以及推薦的貯存條件。指導(dǎo)原則的范圍1、適用產(chǎn)品主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料不包括簡(jiǎn)略申請(qǐng)、變更申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所要求的資料以及特殊劑型。生物技術(shù)與生物制品見(jiàn)Q1C和Q5C2、適用地區(qū)氣候帶I氣候帶IIQ1A（R2）

1、強(qiáng)制破壞試驗(yàn)Q1A（R2）備注：如果在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門(mén)檢查。

原料制劑ICH/指導(dǎo)原則批次：1批

條件：溫度、濕度、氧化、光照、pH值

目的：①確定可能的降解產(chǎn)物②了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性③反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性④論證分析方法的有效性包裝：未明確規(guī)定批次：至少1批

條件：光照ChP2015影響因素、專屬性強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)/影響因素實(shí)驗(yàn)

ICHChP2015指導(dǎo)原則條件高溫:≥40℃

高濕:≥RH75%pH范圍氧化高溫：60℃、40℃

高濕：①75%±5%

90%±5%，25℃

②75%±1%，15.5℃~60℃

92.5%,25℃高溫、高濕（綜合了ICH與ChP）酸堿氧化頻率結(jié)合貯藏、運(yùn)輸、使用過(guò)程0、5、10天0、5、10、30天Q1A（R2）備注：光照實(shí)驗(yàn)將在Q1B中詳細(xì)討論

2、加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)（1）批次的選擇以及包裝容器Q1A（R2）

原料制劑ICH/指導(dǎo)原則批次：至少3批規(guī)模：中試工藝：與上市批相同質(zhì)量:能代表上市批包裝：與上市批相同批次：至少3批規(guī)模：中試或2批中試，1批較?。ㄗC明合理）工藝：與上市批相似，處方相同質(zhì)量:能代表上市批包裝：與上市批相同ChP2015批次：至少3批

規(guī)模：一定規(guī)模

工藝：與上市批一致

質(zhì)量:能代表上市批

包裝：與上市批相同批次：至少3批

規(guī)模：至少1萬(wàn)粒

工藝：與上市批一致

質(zhì)量:能代表上市批

包裝：與上市批相同（2）試驗(yàn)頻率以及考察條件

A、一般情況Q1A（R2）加速

條件頻率申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋最少時(shí)間ICH40℃±2℃/75%RH±5%RH

30℃±2℃/65%RH±5%RH

正常：6個(gè)月（0月、6月以及1個(gè)點(diǎn)）

接近顯著變化限度：加設(shè)1點(diǎn)

顯著變化：中間試驗(yàn)，12個(gè)月（0、12月以及2個(gè)點(diǎn)），包括所有檢驗(yàn)項(xiàng)目6個(gè)月ChP201540℃±2℃/75%RH±5%RH

30℃±2℃/65%RH±5%RH正常：1、2、3、6月

不合格：中間試驗(yàn)，6個(gè)月/指導(dǎo)原則40℃±2℃/75%RH±5%RH

30℃±2℃/65%RH±5%RH正常：6個(gè)月（0月、6月以及1個(gè)點(diǎn)）

接近顯著變化限度：加設(shè)1點(diǎn)

顯著變化：中間試驗(yàn)，12個(gè)月（0、12月以及2個(gè)點(diǎn)），包括所有檢驗(yàn)項(xiàng)目6月備注：當(dāng)長(zhǎng)期為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無(wú)需進(jìn)行中間條件

Q1A（R2）長(zhǎng)期

條件頻率申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋最少時(shí)間ICH25℃±2℃/60%RH±5%RH

或30℃±2℃/65%RH±5%RH

第一年3個(gè)月1次，第二年6個(gè)月1次，之后一年1次12個(gè)月ChP201525℃±2℃/60%RH±10%RH

或30℃±2℃/65%RH±5%RH

0、3、6、9、12、18、24、36月/指導(dǎo)原則25℃±2℃/60%RH±5%RH

或30℃±2℃/65%RH±5%RH

第一年3個(gè)月1次，第二年6個(gè)月1次，之后一年1次新藥：12個(gè)月

仿制藥：6個(gè)月Q1A（R2）B、特殊情況擬冷藏

條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋最少時(shí)間ICH加速：25℃±2℃/60%RH±5%RH6個(gè)月長(zhǎng)期：5℃±3℃12個(gè)月ChP2015加速：25℃±2℃/60%RH±10%RH/長(zhǎng)期：6℃±2℃/指導(dǎo)原則加速：25℃±2℃/60%RH±5%RH6個(gè)月長(zhǎng)期：5℃±3℃12個(gè)月Q1A（R2）擬冷凍

條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋最少時(shí)間ICH5℃±3℃或25℃±2℃/長(zhǎng)期：-20℃±5℃12個(gè)月ChP2015////指導(dǎo)原則5℃±3℃或25℃±2℃/長(zhǎng)期：-20℃±5℃12個(gè)月-20℃以下貯藏的酌情考慮（3）檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)Q1A（R2）

原料制劑ICH方法：用充分驗(yàn)證的、能指示穩(wěn)定性

項(xiàng)目：物理、化學(xué)、生物、微生物方法：用充分驗(yàn)證的、能指示穩(wěn)定性

項(xiàng)目：物理、化學(xué)、生物、微生物、保護(hù)劑含量、功能性測(cè)試ChP2015/指導(dǎo)原則方法：經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的方法，重視降解雜質(zhì)的檢查

項(xiàng)目：針對(duì)不同劑型進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定（4）顯著變化的定義原料藥：即指不符合規(guī)定。制劑：①含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；②任何降解產(chǎn)物超過(guò)限度要求；③外觀，物理常數(shù)，功能試驗(yàn)（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。④

pH不符合規(guī)定⑤

12個(gè)計(jì)量單位的溶出度不符合規(guī)定。加速條件下不屬于明顯變化，不需要中間條件試驗(yàn)的如下：1、設(shè)計(jì)應(yīng)在37℃熔化的栓劑發(fā)生軟化，且其熔點(diǎn)得到了明確的驗(yàn)證；2、如果確屬于明膠交聯(lián)引起的，12粒明膠膠囊或凝膠包衣片的溶出度不符合規(guī)定。備注：Chp2015沒(méi)有規(guī)定，指導(dǎo)原則與上述一致Q1A（R2）

（5）數(shù)據(jù)評(píng)估（將在Q1E詳述）①統(tǒng)計(jì)分析的手段②有時(shí)數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以致于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請(qǐng)的再試驗(yàn)期是合理的，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只要提供省略的理由即可Q1A（R2）

（6）穩(wěn)定性承諾（制劑）A、當(dāng)申報(bào)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的貨架期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的貨架期。B、當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的貨架期,則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：1、如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至貨架期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。

2、如果遞交的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料包含的生產(chǎn)批次少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)，并補(bǔ)充試驗(yàn)的批次到至少三批，進(jìn)行直到所建議的貨架期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。

3、如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到所建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。Q1A（R2）

1、適用范圍主要闡述注冊(cè)申報(bào)新分子實(shí)體及其制劑所需報(bào)送的光穩(wěn)定性試驗(yàn)資料2、研究?jī)?nèi)容①原料藥試驗(yàn)；②除去內(nèi)包裝的制劑試驗(yàn)；③除去外包裝（帶內(nèi)包裝）的制劑試驗(yàn)（如需要，可以進(jìn)行）；④上市包裝的制劑試驗(yàn)（如需要，可以進(jìn)行）。備注：制劑的試驗(yàn)是依據(jù)“制劑光穩(wěn)定性決策流程圖”，通過(guò)對(duì)其光暴露試驗(yàn)是否產(chǎn)生了不可接受的變化的結(jié)果判斷進(jìn)行設(shè)計(jì)Q1B

3、光源選項(xiàng)1：采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國(guó)際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO10977(1993)]。ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)。若光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)濾光除去。選項(xiàng)2：①冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977(1993)所規(guī)定的類似輸出功率。②近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。Chp2015：供試品開(kāi)口放在有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx放置10天，于第5天、第10天取樣。Q1B4、方法：總照度：不低于1.2×106

Lux·hr（4500lx×11.1天）近紫外能量不低于200w·hr/m2

若用遮光對(duì)照樣品（如用鋁箔包裝）作為暗度控制（darkcontrols）考察由熱引起的變化對(duì)總變化的影響，應(yīng)將其與受試樣品并排放置。備注：盡可能的接受充分光照，并排除放樣時(shí)其他因素引起的質(zhì)量變化（氧化、熱、升華等），必要時(shí)可同步避光考察

Q1B

原料Q1B試驗(yàn)內(nèi)容強(qiáng)制降解試驗(yàn)評(píng)價(jià)原料藥的總體光敏感性、建立分析方法、闡明降解途徑確認(rèn)試驗(yàn)為原料的儲(chǔ)藏、包裝、標(biāo)簽提供信息批次明確光穩(wěn)定性的1批不明確的加做2批樣品放置固體分散，厚度不超過(guò)3mm液體化學(xué)惰性的透明容器樣品分析項(xiàng)目外觀、溶液顏色、澄清度、含量、雜質(zhì)取樣均質(zhì)化分析立即分析，如有對(duì)照，同步比較結(jié)果判斷強(qiáng)制降解無(wú)需設(shè)定降解變化定性或定量的限度確認(rèn)研究確認(rèn)處方、工藝、包裝中必要的預(yù)防措施

制劑Q1B試驗(yàn)內(nèi)容一般按決策樹(shù)設(shè)計(jì)內(nèi)包裝避光的只需直接暴露實(shí)驗(yàn)輸液、乳膏加做使用時(shí)光穩(wěn)定性批次明確光穩(wěn)定性的1批不明確加做2批樣品放置片劑、膠囊分散單層化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定保護(hù)的惰性容器中樣品分析項(xiàng)目外觀、溶液顏色、澄清度、溶出度、崩解、含量、雜質(zhì)取樣代表性，均質(zhì)化，固體（20片）分析立即分析，如有對(duì)照，同步比較結(jié)果判斷包裝、標(biāo)簽的說(shuō)明結(jié)合其他穩(wěn)定性綜合考慮Q1B

1、原則①任何一種簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)方案必須具備足夠的預(yù)測(cè)重檢期或有效期的能力。②需要考慮由于數(shù)據(jù)收集量的減少而得出與完整設(shè)計(jì)方案比較相對(duì)短的重檢期或有效期的潛在風(fēng)險(xiǎn)。2、適用性①可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的正式穩(wěn)定性研究。②原料藥而言，矩陣法的應(yīng)用有一定的限制，而括號(hào)法則通常不適用。③應(yīng)用矩陣法時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮由支持性數(shù)據(jù)所顯示的的數(shù)據(jù)波動(dòng)性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。④若在一個(gè)設(shè)計(jì)方案中同時(shí)使用括號(hào)法與矩陣法，需謹(jǐn)慎考慮并進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。Q1D

括號(hào)法定義：這是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法，它僅針對(duì)某些設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品進(jìn)行考察，如在所有的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行完整試驗(yàn)一樣進(jìn)行考察。這種設(shè)計(jì)假定中間條件下樣品的穩(wěn)定性可用這些極端條件下樣品的穩(wěn)定性來(lái)代表。在試驗(yàn)一個(gè)系列規(guī)格的某制劑時(shí)，如果其組成相同或非常相近

(如將相似的顆粒壓成不同片重的系列，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中所得到的不同填充量的膠囊系列)，即可用括號(hào)法。括號(hào)法也適用于盛裝在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制劑系列。Q1D適用范圍：1、確證被選擇受試的規(guī)格、容器尺寸和/或裝量確實(shí)是處在極端狀態(tài)2、可用于處方相同或相近的多個(gè)規(guī)格樣品穩(wěn)定性研究中，如：（1）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑（3）處方僅在某些微量輔料（如著色劑、矯味劑）上有差別的不同規(guī)格的口服溶液劑。3、如果各規(guī)格之間使用了不同的輔料，就不能應(yīng)用括號(hào)法。4、可將括號(hào)法應(yīng)用于容器大小或者裝量不同而其他保持不變的同種包裝容器系列的研究。5、如果在容器大小和裝量均發(fā)生變化的情況下考慮使用括號(hào)法，就不能假設(shè)最大和最小的容器代表了所有包裝形態(tài)的極端狀態(tài)。

Q1D風(fēng)險(xiǎn)：1、在研究工作開(kāi)始以后，如果其中一種極端狀態(tài)樣品不再打算用于上市銷售，那么該研究方案可以維持下去用以支持中間狀態(tài)樣品。還應(yīng)承諾獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對(duì)已上市的極端狀態(tài)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。2、如果極端狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性不同，就不能認(rèn)為中間樣品比最不穩(wěn)定的極端樣品更穩(wěn)定（即中間樣品的有效期不應(yīng)超過(guò)最不穩(wěn)定的極端樣品的有效期）。Q1D舉例：Q1D

矩陣法定義：這是穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的一種簡(jiǎn)略設(shè)計(jì)方法。據(jù)此方法，在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測(cè)定。在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測(cè)定所有因子組合的總體樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定在特定時(shí)間點(diǎn)被測(cè)定的每一組樣品的穩(wěn)定性具有代表性。同一種制劑中樣品的各種差異應(yīng)作為因子加以考，如不同的批號(hào)、規(guī)格、大小不同的相同包裝容器，在某些情況可能連包裝容器也不同。Q1D適用范圍：1、應(yīng)用到具有相同或相似處方的不同規(guī)格。（1）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑；（3）處方中僅在某些微量輔料（如著色劑或矯味劑）上有差別的口服溶液劑。2、使用相同的工藝和設(shè)備制成的、采用相同包裝的不同批次產(chǎn)品。3、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，可以把矩陣設(shè)計(jì)運(yùn)用到原輔料比例不同的、使用不同輔料的、或使用不同包裝的不同規(guī)格制劑。Q1D設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、矩陣方案的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能均衡，以使每個(gè)因子組合在整個(gè)擬定的研究期間和在申報(bào)前最后一個(gè)時(shí)間