抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理

專家建議2013當(dāng)前第1頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)定義臨床分型臨床表現(xiàn)相關(guān)危險(xiǎn)因素發(fā)生機(jī)制診斷處理發(fā)生率ⅠⅡⅣⅢⅥⅤⅦⅧ目錄當(dāng)前第2頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)在結(jié)核病抗結(jié)核治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）最為多見，危害性最大，也是我國DILI的常見類型之一部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療從而影響結(jié)核病的治療效果臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視這個(gè)問題輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述當(dāng)前第3頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。臨床表現(xiàn)可以表現(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎生化學(xué)指標(biāo)ALT>2倍正常值上限（ULN）或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)>2倍ULN一、抗結(jié)核藥所致DILI的定義當(dāng)前第4頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)各國報(bào)告的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率不同，這種差別可能與以下四個(gè)因素有關(guān)研究的標(biāo)準(zhǔn)地理位置社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況種族研究者對(duì)DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病毒性肝炎的流行預(yù)防性保肝治療和研究對(duì)象不同等因素有關(guān)二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第5頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)印度的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高（8%~10%）西方國家較低美國<1%，英國為4%巴塞羅那為3.3%土耳其為0.8%~18%二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第6頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)我國曾進(jìn)行一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究觀察4304例在現(xiàn)代結(jié)核病控制策略下治療的肺結(jié)核患者，其中106例發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI，累積發(fā)生率為2.55%，采用標(biāo)準(zhǔn)人群的年齡和性別矯正后，發(fā)生率分別為2.58%和2.42%。二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第7頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)DILI發(fā)生率異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福噴丁、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉等發(fā)生DILI的頻率較高二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第8頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)DILI發(fā)生率氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發(fā)生DILI的頻率較低二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第9頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)DILI發(fā)生率氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等鮮見DILI的報(bào)道二、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率當(dāng)前第10頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)明確危險(xiǎn)因素可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)DILI世界不同地區(qū)抗結(jié)核藥所致DILI的危險(xiǎn)因素不同老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第11頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良普遍認(rèn)為，高齡是抗結(jié)核藥所致DILI的重要危險(xiǎn)因素之一，可能與營養(yǎng)不良、藥物代謝功能減退有關(guān)大量飲酒無疑會(huì)導(dǎo)致或加重DILI，飲酒量越大，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)越高，其發(fā)生頻率可增高2~4倍三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第12頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)

乙型和丙型病毒性肝炎是我國最常見的慢性肝病，這類患者也是結(jié)核病易感人群。

中國人乙型肝炎病毒（HBV）感染率較高，HBV感染相關(guān)嚴(yán)重肝病的發(fā)病率也較高，這也可能是發(fā)生DILI最重要的危險(xiǎn)因素。

結(jié)核病合并丙型肝炎是導(dǎo)致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這類患者DILI發(fā)生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第13頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第14頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良或低蛋白血癥易導(dǎo)致DILIHIV感染者極易合并結(jié)核病，HIV感染病例抗結(jié)核治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為4%~27%，黃疸發(fā)生率為0%~7%三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第15頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)老年人相關(guān)危險(xiǎn)因素遺傳易感性因素HIV感染酗酒合并肝炎營養(yǎng)不良乙酰化狀態(tài)：慢乙酰化個(gè)體易發(fā)生DILI，發(fā)生率明顯高于快乙酰化型，且易發(fā)生嚴(yán)重DILI基因多態(tài)性：N-2酰轉(zhuǎn)移酶2、細(xì)胞色素P450和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性可能與抗結(jié)核藥所致DILI有關(guān)三、抗結(jié)核藥所致DILI的相關(guān)危險(xiǎn)因素當(dāng)前第16頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI的確切機(jī)制尚不清楚，總體來看，其機(jī)制與其他DILI無明顯差別。主要有2種機(jī)制直接毒性特異質(zhì)性藥物所產(chǎn)生的代謝物對(duì)肝臟的直接毒性作用，即可預(yù)見性DILI特異質(zhì)性肝損傷，即不可預(yù)見性DILI四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第17頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)特異質(zhì)性直接毒性01040302劑量依賴性，個(gè)體發(fā)生率高，以急性損傷為主DILI的主要機(jī)制，屬于超敏反應(yīng)，大多無劑量依賴性,個(gè)體發(fā)生率較低，可致肝細(xì)胞損傷和（或）膽汁淤積肝動(dòng)脈遠(yuǎn)端區(qū)域的代謝最豐富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有損傷作用的自由基首先侵犯肝動(dòng)脈遠(yuǎn)端區(qū)域，形成帶狀肝細(xì)胞壞死肝實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)胞壞死常均勻分布于各肝小葉，而非帶狀區(qū)域性分布四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第18頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)·OHROO·ROS·ONOO-NO蛋白質(zhì)由于是超敏反應(yīng)藥物或代謝產(chǎn)物可以是自由基，通過脂質(zhì)過氧化的過程直接損害肝臟與體內(nèi)蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成全抗原（藥物或代謝產(chǎn)物為半抗原）激發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)和T細(xì)胞超敏反應(yīng)特異質(zhì)性DILI主要機(jī)制屬于超敏反應(yīng)四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第19頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)先天性免疫捕捉消滅細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞獲得性免疫病菌入侵后，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)抗體自然殺手細(xì)胞巨噬細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞獲得性特異質(zhì)反

應(yīng)常與藥物生物

轉(zhuǎn)化通路有關(guān)，伴有肝毒性代謝產(chǎn)物的合成增加及解毒過程減緩特異質(zhì)反應(yīng)一般都有長(zhǎng)短不一的潛伏期，但再次用藥后潛伏期縮短至數(shù)日甚至更短產(chǎn)生代謝性特異質(zhì)反應(yīng)的原因可以為先天性，也可以為獲得性四、抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第20頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)DILI可分為急性和慢性，其中抗結(jié)核藥所致DILI中絕大多數(shù)為急性。根據(jù)用藥后血清酶升高的特點(diǎn)，可將急性DILI分為3種類型01肝細(xì)胞損傷型03混合型02膽汁淤積型五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型當(dāng)前第21頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)01肝細(xì)胞損傷型0302

該類型最多見，且發(fā)生肝衰竭的概率最高

患者主要表現(xiàn)為ALT顯著升高，通常先于總膽紅素和ALP升高

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清ALT≥2倍ULN且ALP正?；駻LT/ALP比值升高≥5

臨床表現(xiàn)不典型，可伴有過敏癥狀。如合并膽紅素升高，則預(yù)后不佳（病死率超過10%）或需要肝移植五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型當(dāng)前第22頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)010302膽汁淤積型該類型的預(yù)后相對(duì)較好，很少發(fā)生肝硬化

患者主要表現(xiàn)為血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度較ALT升高更明顯臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高≤2五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型當(dāng)前第23頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)010302患者主要表現(xiàn)為血清ALT和ALP水平同時(shí)升高且ALT≥2倍ULNALT/ALP升高倍數(shù)比值為2~503混合型五、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床分型當(dāng)前第24頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶增高，也可以有肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭多發(fā)生在用藥后1周至3個(gè)月內(nèi)，分別在1~2周和2個(gè)月左右出現(xiàn)高峰期，其表現(xiàn)形式有以下幾種加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第25頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o患者在接觸某些抗結(jié)核藥物后觸發(fā)了肝適應(yīng)性應(yīng)答反應(yīng)，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟生化指標(biāo)輕度異常ALT為2~3倍無臨床癥狀六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第26頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o可有膽紅素增高ALT增高2倍以上表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染尿色加深等可出現(xiàn)肝區(qū)壓痛肝臟增大等體征如有膽紅素增高患者的肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)急性肝炎的臨床表現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀，重者除消化道癥狀外還伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力等六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第27頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o血清ALT輕度增高結(jié)合膽紅素明顯增高輕者主要有腹脹、食欲不振和惡心等癥狀，重者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查與肝內(nèi)淤膽及肝外膽道阻塞的表現(xiàn)相似主要有發(fā)熱、黃疸、上腹部疼痛、皮膚瘙癢、尿色深黃，甚至出現(xiàn)脂肪瀉?？沙霈F(xiàn)右上腹壓痛及肝脾腫大等體征六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第28頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o嗜酸粒細(xì)胞增多可檢測(cè)到抗藥物抗體患者除有肝損傷的臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大關(guān)節(jié)炎和心肌炎等過敏癥狀，嚴(yán)重者合并有溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭等六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第29頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)ALT/ULN輕度23加重?zé)o癥狀急性亞急性肝功能衰竭超敏反應(yīng)性肝損傷急性肝炎或肝細(xì)胞損傷肝適應(yīng)性反應(yīng)急性膽汁淤積表現(xiàn)明顯增高有膽紅素?zé)o黃疸、腹水、出血肝性腦病、腎功能不全患者的病情進(jìn)展迅速，且與使用抗結(jié)核藥物的數(shù)量和劑量無關(guān)，尤其是用藥前已有肝損傷或過敏者，再次用藥時(shí)易出現(xiàn)肝功能衰竭，因多器官受累，病死率較高六、抗結(jié)核藥所致DILI的臨床表現(xiàn)當(dāng)前第30頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)診斷依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第31頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)234512345了解相關(guān)危險(xiǎn)因素了解所使用的抗結(jié)核藥物既往用藥肝損傷史藥物過敏史過敏性疾病史

及其他相關(guān)危險(xiǎn)因素七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第32頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)掌握肝臟血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征13452

通常DILI出現(xiàn)的高峰期為用藥2周至2個(gè)月，停藥后反映肝損傷的生化指標(biāo)較快恢復(fù)正常；再次服用該藥后上述生化指標(biāo)又明顯異常，這是評(píng)價(jià)DILI相關(guān)性的診斷依據(jù)，但應(yīng)注意的是，再用可疑肝毒性藥物是有害的，應(yīng)謹(jǐn)慎七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第33頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)13452

具有肝損傷的臨床癥狀與體征如:合并超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)則更支持DILI的診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第34頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)13452應(yīng)了解患者既往有無肝臟或膽道疾病史及嗜酒史(通過多種檢查手段，了解肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒和EB病毒感染、膽道疾病、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟疾病、職業(yè)或環(huán)境化學(xué)物質(zhì)暴露等)這些基礎(chǔ)疾病可能增加抗結(jié)核藥所致DILI的概率或加重肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第35頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)輔助檢查指標(biāo)13452肝臟生化指標(biāo)檢查影像學(xué)檢查病毒學(xué)檢查自身抗體其他實(shí)驗(yàn)室檢查七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第36頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)輔助檢查指標(biāo)13452肝臟生化指標(biāo)檢查

ALT升高較AST升高對(duì)診斷肝損傷更具特異性，因此是診斷DILI的主要指標(biāo)

ALP和TBIL是診斷膽汁淤積的指標(biāo)，也是肝功能損害的次要指標(biāo)

γ-GGT在急性DILI時(shí)輕度增高，如其長(zhǎng)期增高不降則有慢性化的可能

白蛋白持續(xù)下降和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，表明肝臟儲(chǔ)備功能減退，這是肝功能嚴(yán)重?fù)p傷的表現(xiàn)，說明預(yù)后欠佳七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第37頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)輔助檢查指標(biāo)13452影像學(xué)檢查包括超聲檢查和放射學(xué)檢查，以除外肝臟腫瘤、肝硬化、脂肪肝和膽道結(jié)石等疾病病毒學(xué)檢查包括各型病毒性肝炎血清標(biāo)志物，或病毒基因檢測(cè)等七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第38頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)輔助檢查指標(biāo)13452自身抗體包括各型病毒性肝炎血清標(biāo)志物，或病毒基因檢測(cè)等其他實(shí)驗(yàn)室檢查

嗜酸粒細(xì)胞增高是診斷超敏反應(yīng)性DILI的輔助指標(biāo)

淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)可以判定是否為藥物過敏反應(yīng)相關(guān)性肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第39頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)診斷依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第40頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)確診病例疑似病例七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第41頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)發(fā)生時(shí)間01020403

與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗

結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在

5d~2個(gè)月有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5d以內(nèi)七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第42頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)臨床過程01020403停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)

肝細(xì)胞損傷型血清ALT峰值8d內(nèi)

下降>50%為高度提示30d內(nèi)下降≥50%為重要提示

膽汁淤積型血清ALP或總TBIL值180d內(nèi)下降≥50%為重要提示七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第43頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)排除其他因素01020403須排除其他病因或疾病所致的肝損傷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第44頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)再次用藥01020403有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史肝酶活性水平升高≥2倍ULN符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中第1、2、3項(xiàng)或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)均可確診為抗結(jié)核藥所致DILI七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第45頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)確診病例疑似病例七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第46頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)

用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)0102七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第47頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)

用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)0102建議采用1993年修訂的國際共識(shí)意見的RUCAM進(jìn)行量化評(píng)估（1）藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間：①次治療5~90d，后續(xù)治療1~15d（+2分）②初次治療<5d或>90d，后續(xù)治療>15d（+1分）③停藥時(shí)間≤15d（+1分）（2）撤藥反應(yīng)：①藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+3分）②停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%（+2分）③停藥30d后ALT從峰值下降≥50%（0分）④停藥30d后ALT峰值下降<50%（－2分）（3）危險(xiǎn)因素：①飲酒或妊娠（+1分）②無飲酒或妊娠（0分）③年齡≥55歲（+1分）④年齡<55歲（0分）（4）伴隨用藥：①伴隨用藥的肝毒性不明確，但發(fā)病時(shí)間符合（－1分）②已知伴隨用藥的肝毒性，且與發(fā)病時(shí)間符合（－2分）③有伴隨用藥致肝損傷的證據(jù)，如再用藥反應(yīng)等（－3分）（5）除外其他非藥物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎，膽道阻塞，酒精性肝病，近期有血壓急劇下降史；其他因素：原發(fā)病的并發(fā)癥，巨細(xì)胞、EB或皰疹病毒感染。評(píng)分：①除外上述所有因素（+2分）②除外上述6個(gè)主要因素（+1分）③可除外4~5個(gè)主要因素（0分）④除外4個(gè)以下主要因素（－2分）⑤高度可能為非藥物因素（－3分）（7）藥物肝毒性已知情況：①在說明書中已注明（+2分）②曾有報(bào)道，但在說明書中未注明（+1分）③無相關(guān)報(bào)告（0分）（8）再用藥反應(yīng)：①陽性：再用藥后ALT升高>2倍ULN（+2分）②可疑陽性：再用藥后ALT升高>2倍ULN，同時(shí)合并使用其他藥物（+1分）③陰性：再用藥后ALT升高<2倍ULN（－1分）將所有得分相加，>8分為極有可能，6~8分為很可能有關(guān)，3~5分為可能有關(guān)，1~2分為可能無關(guān)，≤0分為無關(guān)七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第48頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)診斷依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第49頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI需與病毒性肝炎

巨細(xì)胞病毒感染、EB病毒感染自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲性肝病等進(jìn)行鑒別七、抗結(jié)核藥所致DILI的診斷當(dāng)前第50頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)01及時(shí)調(diào)整抗結(jié)核方案02保證患者抗結(jié)核治療的順利完成03有助于提高抗結(jié)核治療的完成率和治愈率04防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生正確的處理及時(shí)糾正肝功能異常逆轉(zhuǎn)肝功能損傷本共識(shí)僅介紹原則性問題的處理，提供5點(diǎn)參考八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第51頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)0102030405抗結(jié)核藥所致DILI處理原則預(yù)防治療肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第52頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)治療前應(yīng)綜合評(píng)估患者的

結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素及全身狀況等

僅ALT<3倍ULN，無明顯癥狀、無黃疸

可在密切觀察下保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2ULN應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、

乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN

應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療

嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第53頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)處理原則預(yù)防治療肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第54頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。3265141抗結(jié)核治療前應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史，有無酗酒史和肝病史等，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行較全面的檢查，包括肝臟生化指標(biāo)、肝炎病毒血清免疫標(biāo)志物檢查等，必要時(shí)進(jìn)行肝臟、膽囊影像學(xué)檢查等八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第55頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。326542有高危因素的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的抗結(jié)核藥物八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第56頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。36543在抗結(jié)核治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)的變化：（1）有高危因素：前2個(gè)月每1~2周監(jiān)測(cè)肝功能1次，此后若肝功能正?？擅吭卤O(jiān)測(cè)1~2次（2）無高危因素：每月監(jiān)測(cè)肝功能1次。出現(xiàn)肝損害可疑癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能。發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI后，根據(jù)肝功能損傷程度每周監(jiān)測(cè)肝功能1~2次八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第57頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。6544應(yīng)盡可能避免同時(shí)并用其他損害肝臟的藥物八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第58頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。655對(duì)合并慢性乙型肝炎的患者如:具有抗病毒治療指征，則應(yīng)盡快采用核苷類藥物抗病毒治療，同時(shí)或稍后進(jìn)行抗結(jié)核治療；對(duì)合并丙型肝炎的患者，可根據(jù)其肝功能狀況，決定抗病毒和抗結(jié)核治療時(shí)序，如肝功能狀況良好，建議先進(jìn)行抗結(jié)核治療，再進(jìn)行抗丙型肝炎病毒治療八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第59頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致DILI是影響抗結(jié)核治療成敗的重要因素之一，有效的預(yù)防可減少DILI的發(fā)生。66建議對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療；但對(duì)于無高危因素的患者是否常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療，目前的證據(jù)較少，且存在爭(zhēng)議八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第60頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)處理原則預(yù)防治療肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第61頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)0102030405060708保肝治療降酶治療一般處理降低膽紅素改善肝細(xì)胞能量代謝促肝細(xì)胞生長(zhǎng)和肝功能替代療法糖皮質(zhì)激素中草藥雙環(huán)醇：具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)雙環(huán)醇除抗炎保肝作用外，也具有明顯的降酶作用八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第62頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)處理原則預(yù)防治療肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用預(yù)后0102030405抗結(jié)核藥所致DILI八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第63頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后如何應(yīng)用抗結(jié)核藥物，國內(nèi)外均無統(tǒng)一的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于這個(gè)問題本專家組認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素和結(jié)核病嚴(yán)重程度等進(jìn)行綜合判斷，并參考《ATS》建議、《英國胸科學(xué)會(huì)指南》提出以下幾點(diǎn)建議八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第64頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理的專家建議12對(duì)于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者

待ALT降至<3倍ULN時(shí)，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復(fù)查肝功能，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復(fù)正常后，視其基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺3對(duì)于肝損傷合并過敏反應(yīng)（同時(shí)有發(fā)熱、皮疹等）的患者

待機(jī)體過敏反應(yīng)全部消退后再逐個(gè)試用抗結(jié)核藥物，試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥對(duì)于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者

待ALT降至<3倍ULN及總膽紅素<2倍ULN時(shí)，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用異煙肼，待肝功能恢復(fù)正常后，視其結(jié)核病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺當(dāng)前第65頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后的抗結(jié)核藥物應(yīng)用處理原則預(yù)防治療0102030405抗結(jié)核藥所致DILI預(yù)后八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第66頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)01030202大部分抗結(jié)核藥所致DILI患者經(jīng)過正確、及時(shí)的治療可以治愈，僅有少數(shù)患者發(fā)展成肝功能衰竭，嚴(yán)重者可致死亡，病死率報(bào)道不一對(duì)氨基水楊酸鈉過敏反應(yīng)者如不及時(shí)停藥可發(fā)生重癥肝炎，病死率可達(dá)21%。溶血進(jìn)行性加重者的病死率更高年齡、性別、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影響抗結(jié)核藥所致DILI的預(yù)后，而抗結(jié)核治療時(shí)間、肝性腦病和腹水、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化比值及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等均與DILI預(yù)后有關(guān)，伴有黃疸、肝性腦病和腹水的患者病死率較高八、抗結(jié)核藥所致DILI的處理當(dāng)前第67頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)[1]唐神結(jié)，高文.臨床結(jié)核病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：191-200.[2]肖東樓，馬玙，朱莉貞.抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊(cè).北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：14-62.[3]劉旭東，王炳元.我國藥物性肝損害2003~2008年文獻(xiàn)調(diào)查分析.臨床誤診誤治，2010，23：487-488.[4]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30：419-423.[5]謝莉，高微微，卜建玲，等．702例抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分析．中國防癆雜志，2008，30：275-278.[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案.中華消化雜志，2007，27：765-767.[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué).17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：504-517.[8]陳悅，龔作炯.肝臟疾病診療進(jìn)展.武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2008：234-235.[9]羅雁，陳營清，孫麗，等.抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷的臨床分析.中華傳染病雜志，2007，25：247-249.主要參考文獻(xiàn)——中文當(dāng)前第68頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)[4]SaukkonenJJ,CohnDL,JasmerRM,etal.AnofficialATSstatement:hepatotoxicityofantituberculosistherapy.AmJRespirCritCareMed,2006,174:935-952.[5]DevarbhaviH,DierkhisingR,KremersWK,etal.Single-centerexperiencewithdrug-inducedliverinjuryfromIndia:causes,outcome,prognosis,andpredictorsofmortality.AmJGastroenterol,2010,105:2396-2404.[6]BaghaeiP,TabarsiP,ChitsazE,etal.Incidence,clinicalandepidemiologicalriskfactors,andoutcomeofdrug-inducedhepatitisduetoantituberculousagentsinnewtuberculosiscases.AmJTher,2010,17:17-22.[8]XiaYY,HuDY,LiuFY,etal.Designoftheanti-tuberculosisdrugsinducedadversereactionsinChinaNationalTuberculosisPreventionandControlSchemeStudy(ADACS).BMCPublicHealth,2010,10:267.[9]ShangP,XiaY,LiuF,etal.Incidence,clinicalfeaturesandimpactonanti-tuberculosistreatmentofanti-tuberculosisdruginducedliverinjury(ATLI)inChina.PLoSOne,2011,6:e21836.[10]Babal?kA,ArdaH,Bak?rc?N,etal.Managementofandriskfactorsrelatedtohepatotoxicityduringtuberculosistreatment.TuberkToraks,2012,60:136-144.[11]ChangKC,LeungCC,YewWW,etal.Hepatotoxicityofpyrazinamide:cohortandcase-controlanalyses.AmJRespirCritCareMed,2008,177:1391-1396.[12]SinglaR,SharmaSK,MohanA,etal.Evaluationofriskfactorsforantituberculosistreatmentinducedhepatotoxicity.IndianJMedRes,2010,132:81-86.[14]MansukhaniS,ShahI.Hepaticdysfunctioninchildrenwithtuberculosisontreatmentwithantituberculoustherapy.AnnHepatol,2012,11:96-99.[15]deCastroL,doBrasilPE,MonteiroTP,etal.CanhepatitisBvirusinfectionpredicttuberculosistreatmentlivertoxicity?Developmentofapreliminarypredictionrule.IntJTubercLungDis,2010,14:332-340.[16]ChienJY,HuangRM,WangJY,etal.HepatitisCvirusinfectionincreaseshepatitisriskduringanti-tuberculosistreatment.IntJTubercLungDis,2010,14:616-621.[17]CocaNS,OliveiraMS,VoietaI,etal.Antituberculosisdrug-inducedhepatotoxicity:acomparisonbetweenpatientswithandwithouthumanimmunodeficiencyvirusseropositivity.RevSocBrasMedTrop,2010,43:624-628.[18]KeshavjeeS,GelmanovaIY,ShinSS,etal.Hepatotoxicityduringtreatmentformultidrug-resistanttuberculosis:occurrence,managementandoutcome.IntJTubercLungDis,2012,16:596-603.[19]SinganayagamA,SridharS,DhariwalJ,etal.Acomparisonbetweentwostrategiesformonitoringhepaticfunctionduringantituberculoustherapy.AmJRespirCritCareMed,2012,185:653-659.[20]LeeSW,ChungLS,HuangHH,etal.NAT2andCYP2E1polymorphismsandsusceptibilitytofirst-lineanti-tuberculosisdrug-inducedhepatitis.IntJTubercLungDis,2010,14:622-626.主要參考文獻(xiàn)——英文當(dāng)前第69頁\共有71頁\編于星期五\9點(diǎn)[21]ChangJC,LiuEH,LeeCN,etal.UGT1A1polymorphismsassociatedwithriskofinducedliverdisordersbyanti-tuberculosismedications.IntJTubercLungDis,2012,16:376-378.[22]WangPY,XieSY,HaoQ,etal.NAT2polymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2012,16:589-595.[23]TangN,DengR,WangY,etal.GSTM1andGSTT1nullpolymorphismsandsusceptibilitytoanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:ameta-analysis.IntJTubercLungDis,2013,17:17-25.[24]SotsukaT,SasakiY,HiraiS,etal.Associationofisoniazid-metabolizingenzymegenotypesandisoniazid-inducedhepatotoxicityintuberculosispatients.InVivo,2011,25:803-812.[25]DevarbhaviH.Adaptationandantituberculosisdrug-inducedliverinjury.AmJRespirCritCareMed,2012,186:387-388.[26]DevarbhaviH.Antituberculousdrug-inducedliverinjury:currentperspective.TropGastroenterol,2011,32:167-174.[28]DananG,Benichou